临床药物治疗学-自身免疫性疾病的药物治疗

临床药物治疗学—自身免疫性疾病的药物治疗自身免疫病不同系统疾病自身免疫病举例结缔组织疾病皮肌炎,硬皮病,类风湿关节炎,系统性红斑狼疮神经肌肉疾病重症肌无力，多发性硬化，脱髓鞘疾病内分泌性疾病慢性甲状腺炎，青少年型糖尿病，原发性肾上腺皮质萎缩消化系统疾病恶性贫血与萎缩性胃炎,慢性非特异性溃疡性结肠炎,慢性活动性肝炎泌尿系统疾病自身免疫性肾小球肾炎,肺肾出血性综合征血液系统疾病自身免疫性溶血性贫血,特发性血小板减少性紫癜,特发性白细胞减少症2020/11/32第一节类风湿关节炎

严重危害人类健康的“5D”典型代表残疾－Disability痛苦－Discomfort死亡－Death经济损失－Dollarlost药物中毒－Drugtoxicity2020/11/33类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是自身免疫介导的，以侵犯关节滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以25～50岁的青壮年多见，女性发病率高于男性2～3倍。类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。2020/11/34病因与发病机理（病因未明，认为与下列因素有关）：1.遗传易感性：与HLA－DR4相关。HLA－DR4分子β链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响RA的严重性和预后。2.感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。EB病毒的VCA抗原与免疫球蛋白Fc段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的GAG蛋白。3.内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。4.免疫学异常。2020/11/35类风湿关节炎疾病特点：1、潜在多关节变形

侵犯多个关节，常以手足小关节起病

呈对称性2、广泛的关节外表现2020/11/36类风湿关节炎临床表现全身表现疲乏、无力、低热、纳差、体重减轻、四肢麻木、手指发凉、贫血等症状关节表现1、疼痛及压痛：持续性和对称性2、肿胀3、晨僵4、关节畸形5、骨质疏松手纽扣花样畸形天鹅颈样畸形2020/11/37类风湿关节炎临床表现关节外病变：1、类风湿结节2、血管炎：重症RA患者3、心脏损害、胸膜和肺损害4、肾损害5、神经系统损害6、淋巴结病7、其他2020/11/38类风湿关节炎治疗目标由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点：①缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛；②控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏；③保持关节的正常活动功能；④维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。

其中第2点是治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。2020/11/39类风湿关节炎治疗原则早期诊断和早期治疗；药物治疗★；外科手术治疗；恢复期关节功能锻炼。2020/11/310类风湿关节炎药物治疗原则早期用药联合用药治疗方案个体化2020/11/311类风湿关节炎治疗药物的选用

一、常用药物的作用、分类和特点

1、非甾体抗炎药（NSAIDs)传统一线抗风湿药，改善关节炎症状的首选抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用。抗炎、止痛、消肿、退热，起效快，能在短时间内缓解症状，不能阻止疾病的发展常用药物COX-1抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1为主；非选择性COX抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对COX-1和COX-2的作用相近；选择性COX-2抑制剂：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对COX-2作用比较强；特异性COX-2抑制剂：西尔公司的Celecoxib（塞来昔布）

2020/11/312类风湿关节炎治疗药物的选用

一、常用药物的作用、分类和特点

2、改变病情抗风湿药传统二线治疗药物及早使用能减缓或阻止关节的侵蚀及破坏起效缓慢，用药1～6月后才出现明显的临床疗效对疼痛的缓解作用较差常有各种不同毒副作用，应密切观察，定期进行实验室检查常用药物柳氮磺吡啶抗虐药：氯喹、羟氯喹金制剂青霉胺细胞毒药物：甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、笨丁酸氮芥其他：米诺环素新型治疗药物：环孢素、霉酚酸酯、生物制剂2020/11/313类风湿关节炎治疗药物的选用

一、常用药物的作用、分类和特点

3、糖皮质激素传统三线治疗药物抗炎、免疫抑制作用治疗“双刃剑”用法得当可有效减轻炎症、缓解病情否则引起明显不良反应糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs三大原则早期使用:病程<2年小剂量使用:2.5-10mg/d掌握适应症2020/11/314类风湿关节炎治疗药物的选用1.非甾体抗炎药（NSAIDs)的选择基于以下因素选择：不良反应费用服药是否方便、作用持续时间根据不良反应选择药物：不同药物耐受性因人而异服用最大剂量1～2周后判断疗效效果不佳可换另一种NSAIDs药物避免口服两种以上的NSAIDs

根据服用方法、持续时间选择药物短效类：阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛中效类：酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、塞来昔布长效类：萘丁美酮、美洛昔康2020/11/315类风湿关节炎治疗药物的选用2.改变病情抗风湿药的选择柳氮磺吡啶,SSZ口服不易吸收的磺胺药在肠微生物作用下分解成代谢物，较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成减轻关节局部炎症和晨僵，使血沉和C反应蛋白下降，减缓滑膜的破坏小剂量开始治疗，逐渐递增至2～3g/d。第1周0.5～1g/d，分2次口服。用药后1～3月可起效。不良反应：通常耐受性良好

常见：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻；

中枢神经系统：头痛、抑郁少见：造血系统损害，治疗头3个月监测血常规/2W，以后每月复查。皮疹、肝损害2020/11/316类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择抗疟药：氯喹和羟氯喹（HCQ）抑制抗原加工和呈递，致炎症部位CD4+下调，抑制淋巴细胞功能等缓解关节疼痛、肿胀，减轻关节的组织结构损伤适用于RA早期或非活动期口服吸收迅速，服药3～4月达到稳态血药浓度，半衰期：羟氯喹40d，氯喹5～69d。主要从肾脏排除，尿液酸化时可增加排泄率（4-氨基喹啉类）。氯喹疗效稍优于羟氯喹，羟氯喹副作用小（1/3），起效较慢，治疗2～4月后见效。用法：小剂量开始，1～2周增至足量。不良反应：常见胃肠道反应（恶心、呕吐）；皮疹；

眼部损害（蓄积毒性）：角膜蓄积（50%），视网膜病变（高剂量、长期服用）。防治：服药期间至少每6个月做1次眼底检查，加用促排泄药（氯化铵、大量维生素C）等。2020/11/317类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择金制剂疗效肯定，机制不明：抑制免疫球蛋白的生成，抑制抗原诱导的炎症反应。对早期RA疗效较好，抑制或缓解RA病程，对活动期也有较好的疗效。水溶性注射剂：硫代苹果酸金钠，硫代葡萄糖金脂溶性口服制剂：金诺芬（瑞得）起效缓慢：注射金3～6个月出现疗效，口服金4～6个月出现疗效。不良反应：注射剂不良反应多（35%患者因ADR而停药）。最常见皮疹、口炎，严重的不良反应有肾毒性（肾小球肾炎），血液系统毒性，

肝损害，结肠炎，肺损害，神经毒性。防治：每2～4周检查血尿常规，每1～2月检查一次肝功能。口服制剂不良反应较注射剂少。最常见剂量相关的稀便、腹泻。其他有皮疹、口炎、造血系统毒性、肝肾损害。肝肾疾病和血液病患者慎用金制剂。

2020/11/318类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择青霉胺，DPA使类风湿因子所含的二硫键断裂而解聚，使类风湿因子滴度下降抑制淋巴细胞转化、抗体生成减少抑制单胺氧化酶活性缓解关节症状、对关节外表现也有较好疗效金属离子螯合剂，口服吸收迅速，吸收受食物影响起效晚，停药后药效维持时间长，游离青霉胺T1/20.6h，结合青霉胺T1/240h。不良反应较多，恶心、呕吐、皮疹、皮肤瘙痒、口腔溃疡、味觉丧失/感觉金属异味、肾损害、造血系统损害。防治：服药开始6月内，每月2次血尿常规；以后每月1次，每1～3月检查肝功能。老年患者慎用、肾功能不全者禁用。2020/11/319类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择甲氨蝶呤methotrexate，MTX二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和复制国内外治疗RA的首选药物之一改善临床指标，延缓受累关节的骨侵蚀进展口服吸收影响因素多（空腹服药），吸收后主要经肾脏排泄。血中MTX消失，在滑膜腔内、骨中仍有高浓度的MTX。起效相对较快，用药3～8周后起效，6个月后达最大疗效。不良反应：肝转氨酶增高，恶心、呕吐，口炎、腹泻。少见可逆性骨髓抑制、肺炎、脱发、畸胎。防治：定期监测血常规和肝肾功能。小剂量恰当使用甲氨蝶呤较安全。2020/11/320类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择来氟米特抗代谢性免疫抑制剂主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)和酪氨酸激酶活性，抑制嘧啶通路，干扰DNA合成口服吸收后转化为活性代谢物A771726,半衰期11-16天MTX的补充治疗,不能耐受MTX或者属于MTX禁忌时，来氟米特可作为MTX的替代。单用MTX无效的顽固性RA病例合用MTX和来氟米特主要不良反应为胃肠道反应（恶心、腹泻），体重减轻，过敏反应，短暂性肝转氨酶升高，可逆性脱发。少见血象改变。剂量增加，疗效和副作用均增加2020/11/321类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择硫唑嘌呤抑制嘌呤的代谢，抑制淋巴细胞增殖疗效与注射金制剂、环磷酰胺相似用法：1.0mg/kd.d，逐渐加量至2.0～2.5mg/kd.d用药2～3个月起效，最大疗效需用药6个月以上毒副作用大环磷酰胺CTX、苯丁酸氮芥烷化细胞毒制剂治疗严重的进展性RA患者有效严重的毒性作用：病情恶化、感染用于进展性且对保守性治疗无效的患者或者伴有威胁生命的并发症的患者，如：类风湿脉管炎RA患者2020/11/322类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择米诺环素抑制基质金属蛋白酶的合成和活性，金属蛋白酶参与RA的软骨降解轻度抑制滑膜T细胞增殖和细胞因子的生成治疗RA的辅助药物用法：100mg,Bid不良反应：胃肠道反应，眩晕、光敏感,较少肝毒性、狼疮样综合症。新型治疗药物免疫抑制剂：环孢素、霉酚酸酯生物制剂：TNF-α抑制剂、IL-1受体拮抗剂2020/11/323类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择环孢素改善RA症状、延缓关节软骨和骨质破坏的进程不作为RA常规治疗用于难治性RA或常规药物治疗无效的病例霉酚酸酯抗代谢药物降低RA患者的RF滴度、关节肿胀和疼痛程度临床试验研究证明可用于RA的治疗2020/11/324类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择生物制剂——全新的治疗RA途径抑制TNF-α和IL-1

主要药物：可溶性TNF受体：依那西普Etanercept

抗TNF-α抗体：英夫利昔单抗Infliximab

阿达木单抗Adalimumab

IL-1受体拮抗剂：IL-1Ra

Anakinra(Kineret)依那西普Etanercept:益塞普重组人TNF受体P75-IgG1Fc融合蛋白,有更好的耐受性和非免疫原性。可竞争性结合TNFα,可中和TNF的体内活性,也可与淋巴毒素α结合而抗炎。目前疗效最为肯定的生物制剂。英夫利昔单抗Infliximab:类克人/鼠嵌合单抗，仅保留小鼠免疫球蛋白的可变区，可变区部分及细胞膜上的TNFα结合,阻断炎症反应。联合甲氨蝶呤使用，降低产生人抗嵌和体抗体。Infliximab+MTX治疗对MTX耐药的RA患者有效，对晚期RA有效。2020/11/325缓解病情抗风湿药小结药物 起效(月)

剂量

给药途径

不良反应柳氮磺吡啶1-30.5-1.0gBid-Tid皮疹,胃肠不耐受,偶骨髓抑制口服来氟米特1-3

10-20mgQd腹泻,瘙痒,转氨酶升高,脱发,皮疹口服

羟氯喹2-40.2gBid头晕,头痛,皮疹,视网膜毒性,心肌损害口服甲氨蝶呤1-27.5-20mgQw胃肠道症状,口腔炎,皮疹,脱发,骨髓抑制,肝毒性,肺间质变口服肌注静注2020/11/326缓解病情抗风湿药小结金诺芬4-63mgQd-Bid腹泻常见口腔炎,皮疹,骨髓抑制,血小板减少,蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mgQd骨髓抑制,肝毒性,发热,胃肠道症状,肝功异常青霉胺3-6250-750mgQd皮疹,口腔炎,味觉障碍,蛋白尿,骨髓抑制口服口服口服药物起效(月)剂量给药途径

不良反应2020/11/327缓解病情抗风湿药小结Etanercept数天-12周25mg,2/周Infliximab+MTX数天-4周,3-10mg1/4-8周米诺环素1-3月100mg2/日环孢素A2-4月2.5-4mg/(kg.d)

药物

起效维持剂量2020/11/328类风湿关节炎治疗药物的选用

2.改变病情抗风湿药的选择轻至中度病情者（病程早期、病情低度多动，不伴有不良预后因素）首选：HCQ\SSZHCQ不需要实验室监测（眼底检查）SSZ定期血象检查1～6月内出现明显疗效，否则更换治疗方案MTX可作为首选DMARDs

特别是RF阳性和有侵蚀性病变或关节外表现等的患者重度病情者（病情活动且伴有不良预后因素）：初始治疗：MTX或来氟米特或联合治疗抗体治疗难治性、顽固性：

联合DMARDs/抗体制剂CsA2020/11/329类风湿关节炎治疗药物的选用

3.糖皮质激素传统三线治疗药物抗炎、免疫抑制作用治疗“双刃剑”：用法得当可有效减轻炎症、缓解病情，否则引起明显不良反应口服小剂量治疗、关节腔内注射、大剂量静脉冲击糖皮质激素在RA治疗中作用的再认识可靠、有效和迅速的药物:缓解疼痛和晨僵优于NSAIDs三大原则早期使用:病程<2年小剂量使用:2.5-10mg/d掌握适应症滥用？？不用？？2020/11/330RA常用治疗方案

“金字塔”模式其他实验性药物和其他细胞毒性制剂羟氯喹、金制剂教育、休息、锻炼；社会服务；水杨酸盐或其他NSAID青霉胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤代表病情恶化一线药物→二线药物→三线药物联合疗法策略2020/11/331目前治疗原则1、早期治疗早期应用，慢作用抗风湿药SAARD/缓解病情抗风湿药DMARDs2、联合治疗

重症患者联合应用两种以上药物3、治疗方案个体化

全面评价和综合分析患者全身情况和病情，选择个体化治疗药物、治疗方案和药物剂量4、功能锻炼

应用理疗、按摩、日常活动训练等，改善血液循环，使肌肉放松，关节肿、痛消退2020/11/332缓解病情抗风湿药应用时机晚期发病窗口期致残或死亡早期4-12个月出现MRI/X线证据2020/11/333联合治疗策略NSAID+DMARDNSAID提供迅速的抗炎和有效的镇痛DMARD抑制或延缓疾病病程RA诊断头3个月内开始使用DMARD治疗联合不同作用机制的DMARD常用的联合治疗方案：MTX+SSZMTX+HCQMTX+SSZ+HCQMTX+SSZ+金制剂MTX+HCQ+青霉胺MTX占有很重要的地位,用于所有联合方案，疗效肯定,服用方便,价格便宜,是首选药物。RA联合方案中必有MTX。2020/11/334类风湿关节炎的联合治疗北美最常用的两联用药:MTX+HCQ欧洲最常用的两联用药:MTX+SSP欧美最普遍的三联用药:MTX+HCQ+SSP我们最常用的两联用药:MTX+来氟米特,MTX+青霉胺2020/11/335

一线药:倾向性COX2

(NSAIDs)抑制剂RA患者的常规治疗路线

第一阶段第二阶段第三阶段第四阶段(缓解症状)(缓解病变)(巩固治疗)(维持治疗)维持量或停用

二线药:

前1-2周不用(DMARDs)

足量多种联合治疗

其他措施:

局部治疗功能锻炼功能锻炼随诊免疫吸附外用药小剂量激素小剂量激素植物药

(帕夫林,正清风痛宁)减量停用或偶尔用1或2种维持2020/11/336第二节系统性红斑狼疮

SLE：是一种表现有多个系统损害的、慢性、系统性、自身免疫病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。临床特点：病情缓解和急性发作交替出现，有内脏损害者预后较差。SLE好发于20～40岁的育龄女性，男:女=1:7-9我国的患病率为1/1000病因：确切病因未明，与多种因素有关遗传：人种（有色>白人）、近亲发病率5%-13%、易感基因（HLA-DQB1与dsDNA有关；HLA-DQW6与抗Sm抗体有关）环境因素：紫外线、药物、食物、感染雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:92020/11/337发病机制易感者紫外线病原体免疫耐受性减弱Th免疫异常T细胞和NK细胞功能失调，B细胞持续活化多种致病性自身抗体致病性免疫复合物血细胞和组织损伤2020/11/338系统性红斑狼疮—临床表现

临床症状多样，早期症状往往不典型。无一定模式，起病可缓、可急、可隐匿、可明显。诱因：日光、感染、妊娠、分娩、药物、手术等。全身症状：发烧，90%，可高热，亦可低热；淋巴结肿大，22%。疲倦、乏力，50%中度无力。体重减轻，70%。皮肤粘膜病变（80%以上）典型颊部呈蝶形分布的红斑：30-40%。皮疹：斑丘疹、色素沉着。盘状红斑。日光性皮炎。还可出现光敏感、脱发、对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。肾脏：狼疮性肾炎（LN)是SLE最常见和严重的临床表现。其他:心血管系统、神经系统、消化系统、血液系统周围血象表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约10％的患者有溶血性贫血，Coomb's试验阳性；病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高；狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。2020/11/339系统性红斑狼疮一般检查周围血象表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约10％的患者有溶血性贫血，Coomb's试验阳性；病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高；狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。2020/11/3402020/11/341系统性红斑狼疮SLE指端坏疽血管炎性皮肤病变2020/11/342系统性红斑狼疮蝶形红斑掌部红斑网状青斑雷诺现象2020/11/343系统性红斑狼疮—诊断标准应用广泛的是ACR1997年SLE分类标准。具体如下：1、颊部红斑；2、盘状红斑；

3、光过敏；

4、口腔溃疡；5、关节炎；6、浆膜炎；

7、肾脏病变尿蛋白>0.5g/d或（+++）；或管型8、神经精神异常：癫痫发作或精神病9、血液学异常：溶血性贫血，白细胞↓，血小板↓10、免疫学异常：ds-DNA抗体阳性、或Sm抗体阳性；或抗磷脂抗体阳性。11、抗核抗体（ANA）阳性以上11条，具备4条以上者排除感染、肿瘤和其他结缔组织病可诊为SLE。11条分类标准中，免疫学异常及抗核抗体（ANA）高滴度阳性更具有诊断意义。2020/11/344系统性红斑狼疮

治疗原则1、早期诊断，及时治疗，缓解病情，避免或延缓脏器的损害，维持脏器功能；2、急性活动期应卧床休息，避免阳光暴晒，控制炎症反应，免疫调节，对症治疗；3、重视心理治疗，去除各种诱因。2020/11/345系统性红斑狼疮

药物治疗原则1、治疗方案个体化；2、分期治疗；3、权衡风险/效果比。2020/11/346系统性红斑狼疮

治疗药物的选用1、药物的分类、作用及特点糖皮质激素抗疟药免疫抑制剂2020/11/347系统性红斑狼疮

治疗药物的选用2、治疗药物的选择不典型SLE：

NSAIDS类药物治疗或加用羟氯喹：无重要脏器损伤的SLE：

小量强的松30mg/d无效者可加用环磷酰胺CTX2mg/d/kg隔日或2次/W轻型SLE皮损或关节痛为主：羟氯喹（HCQ）+NSAIDs;如治疗无效：加激素泼尼松0.5mg/kg2020/11/348系统性红斑狼疮

治疗药物的选用2、治疗药物的选择重型SLE分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解：目的：迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解。（包括血清学、症状和受损器官的功能恢复）1、肾上腺糖皮质激素

具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗SLE的基础药。

副作用：向心性肥胖、血糖增高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等。

2020/11/349临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半衰期*抗炎能力水钠潴留等效剂量考的松8-12h0.81.025mg氢可的考8-12h1.01.020mg泼尼松12-36h3.50.85mg泼尼松龙12-36h40.85mg甲泼尼龙12-36h5±4mg阿塞松12-36h5－4mg地塞米松36-54h30±0.75mg*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化2020/11/350系统性红斑狼疮

治疗药物的选用2、免疫抑制剂环磷酰胺（Cyclophosphamide,CYC）其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久，是治疗重症SLE的有效的药物之一。

不良反应：脱发、胃肠道反应、感染，出血性膀胱炎，卵巢功能障碍提倡如有肾损害宜尽早加用免疫抑制剂原因：（1）防止肾损害进一步加剧；