抗菌药物临床合理应用与管理

1抗菌药物临床合理应用与管理

南京市第一醫院感染科陶臻1精选课件抗菌藥物管理規定出台背景抗菌药物使用率高抗菌药物的销售额高抗菌药物不良反应发生率高抗菌药物耐药率高资源有限，研发费用昂贵精选课件抗菌藥物管理的相關規定國際《世界卫生组织遏制抗菌药物耐药性全球战略》（2001）预防抗菌药物耐药性运动（2003）我國：《抗菌药物临床应用指导原则》（2004）关于《进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》(2008.4.15)关于《加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知》(2008.7.2)关于《抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》(2009.3.23)《抗菌药物临床应用管理辦法》(2012.4.24）（84號文）

关于加强抗菌药物临床应用和细菌耐药监测工作的通知(2012.6.1）2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案《关于做好2014年抗菌药物临床应用管理工作的通知》(2014.4.14精选课件内容几个基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略精选课件几个基本概念抗感染药物（anti-infectiveagents）抗微生物药物（anti-microbialagents）抗生素（antibiotics）抗菌素抗菌药物（antibacterialagents）化疗药物（chemotherapeuticagents）精选课件抗感染药物

anti-infectiveagents指用来治疗各种病原体（病毒、细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的药物。精选课件抗生素

antibiotics狭义抗生素：一般是指在微生物生长过程中为了生存竞争的需要所分泌的，具有选择性地杀灭其它微生物的化学物质。广义抗生素：在此基础上经化学方法改造而获得的衍生物称为半合成抗生素，如氨苄青霉素、琥乙红霉素等。把这些微生物产物及其半合成的化学衍生物统称为抗生素。完全由人工化学合成的抗菌药物不能称为抗生素。精选课件小结精选课件内容基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略精选课件抗生素的作用机制1.抑制细胞壁的合成

如：ß内酰胺类、万古霉素、杆菌肽等2.改变细菌细胞膜通透性

如：多粘菌素、两性霉素B3.抑制细菌核糖体蛋白质合成

如：氨基糖甙类、大环内酯、克林霉素4.抑制核酸DNA/RNA合成

如：喹诺酮类、甲硝唑、利福平5.影响细菌叶酸代谢

如：磺胺类、乙胺丁醇精选课件抗菌作用机制精选课件内容基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略精选课件抗菌药物的发现与发展1929AlexanderFleming发现青霉素1940Florey&Chain分离提纯出青霉素G,并全身应用于临床1940-50从土壤中分离到多种抗生素产生菌,研制成功多种抗生素,包括链霉素1944、氯霉素1947、多粘菌素1947、金霉素1948、土霉素1950、红霉素1952、卡那霉素1957、利福霉素195750年代Newton&Abraham发现头孢菌素C,对青霉素酶稳定;

Beecham分离出青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)成功60年代半合成青霉素迅速发展,头孢菌素萌芽70年代头孢菌素迅速发展,半合成青霉素中推出酰脲基青霉素80年代第三代头孢菌素、新型ß内酰胺类出现,喹诺酮类崛起90年代对细菌耐药机制不断深入.针对耐药机制开发新品种.主攻方向为新ß内酰胺类和氟喹诺酮类.前者有头孢烯类、碳青酶烯类、ß内酰胺酶抑制剂、口服高效头孢菌素、头孢菌素发展到第四代；后者新品种开发,侧重扩大抗菌谱,改变药代动力学特点,降低不良反应精选课件抗感染药物分类按生物活性分类按抗菌作用机制分类按药物杀菌速度分类按抗菌药物药代和药动学特性分类按化学结构分类精选课件分类—药代和药动学特性分类浓度依赖型抗生素：

即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等时间依赖型抗生素：

即该类药物的杀菌活性和效率在血药浓度达到对细菌MIC值4－5倍时达饱和状态，继续增高药物浓度时其无明显改变，但增加血药浓度超过细菌MIC值时间可增加杀菌活性。如ß内酰胺类、大环内酯类的部分品种等评价：为设计给药方案提供理论依据，有助于临床合理用药精选课件分类—化学结构ß内酰胺类（ß-lactams）氨基糖甙类（Aminoglycoside）大环内酯类（Macrolides）喹诺酮类（Quinolones）其他抗生素和抗菌药物（Others）评价：可系统了解抗生素的结构与疗效关系，容易理解记忆，是目前国际通用分类模式。精选课件抗生素化学结构分类ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型ß内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物精选课件

β-内酰胺类

氨基甙类链霉素、庆大霉素、阿米卡星大环内酯类红霉素、阿奇霉素、克拉霉素多肽类万古霉素、替考拉宁、多粘菌素喹诺酮类氟哌酸、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星林可霉素和克林霉素类克林霉素硝基咪唑类：甲硝唑替硝唑奥硝唑四环素类：四环素、多西环素、替加环素噁脘唑类：利奈唑胺其它:磺胺、氯霉素、利福霉素Ⅰ代头孢唑林、拉丁Ⅱ代头孢克洛、呋辛Ⅲ代头孢曲松、他啶Ⅳ代头孢吡肟、匹罗青霉烯类

亚胺、美罗、比阿、法罗培南头霉素类

头孢西丁、头孢美唑氧头孢烯类拉氧头孢、氟氧头孢β内酰胺酶抑制剂

舒巴坦、他唑巴坦、

克拉维酸单环β-内酰胺类氨曲南、卡芦莫南天然、半合成、广谱青霉素类：头孢菌素类：非典型β-内酰胺类分类—化学结构精选课件β-内酰胺环结构图精选课件β-内酰胺环结构图精选课件青霉素类化学结构R侧链R的改变，形成各种抗菌谱、抗菌作用及各种临床药理学特性的青霉素精选课件氨基：氨苄西林Ampicillin

氨苄青霉素羟氨基：

阿莫西林Amoxicillin羟氨苄青霉素

阿莫仙、再林、益萨林R青霉素类化学结构精选课件羧基：羧苄西林Carbenicillin羧苄青霉素替卡西林Ticarcillin羧噻吩青霉素磺基：磺苄西林Sulbenicillin磺苄青霉素脲基：呋苄西林Furbucillin呋苄青霉素哌拉西林Piperacillin氧哌嗪青霉素

阿洛西林Azlocillin苯咪唑青霉素阿乐欣美洛西林Mezlocillin硫苯咪唑青霉素R青霉素类化学结构精选课件头孢霉素类化学结构R1R2二条侧链R的改变，形成了各种抗菌谱、抗菌作用及各种临床药理学特性的头孢菌素精选课件非典型ß内酰胺类碳青霉烯类头霉素氧头孢烯类单环类酶抑制剂类（青霉烷类）精选课件头孢菌素从I代至III代，抗G+菌活性递减，抗G-菌活性递增头孢噻肟和头孢曲松对PRSP仍有良好活性头孢他啶、头孢哌酮具有抗绿脓活性IV代头孢对G+球菌活性较III代增强，对肠杆菌科细菌，尤其是产AmpC酶的阴沟、沙雷、枸橼酸菌敏感；“V代头孢”对G+球菌活性进一步增强，具有抗MRSA作用ESBLs的大量出现使III代头孢耐药率增加。ESBLs：Extend-Spectrumß-Lactamases精选课件G+菌G-菌MRSAPRSPothersESBLsAmpCPAothersI++++++II+++++III+~+++~+++++~++++IV+++++++++++++++V?++++++++++++++++++头孢菌素类抗菌活性及酶稳定性比较27精选课件抗生素分类ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型ß内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物碳青霉烯类：如亚胺培南、美罗培南、比阿培南；头霉素类：如头孢西丁、头孢美唑；氧头孢烯类：如拉氧头孢单环ß内酰胺类：如氨曲南、卡芦莫南；ß内酰胺酶抑制剂：如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。精选课件ß内酰胺类+酶抑制剂复合制剂精选课件抗生素分类ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型ß内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物链霉素Streptomycin庆大霉素Gentamycin卡那霉素Kanamycin妥布霉素Tobramycin阿米卡星Amikacin奈替米星Netilmicin西索米星Sisomicin新霉素Neomycin阿贝卡星Arbekacin依替米星Etimicin精选课件氨基糖甙类链霉素庆大霉素阿米卡星奈替米星精选课件氨基糖甙类广谱杀菌型抗生素抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌均具良好抗菌活性，某些品种对结核分支杆菌属有良好作用；抗菌机制主要为抑制蛋白质的合成；水溶性好，性质稳定；在碱性环境中作用较强；蛋白结合率低，有明显的PAE，属浓度依赖性抗菌药物，可每日一次给药；具有不同程度的耳肾毒性和神经肌肉接头阻滞作用；胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾脏以原形排出，肾功能减退时需调整用药。精选课件浓度依赖性抗生素Cmax/MIC确切的PAE反复给药适应性耐药毒性不增加ONCE-DAILY1.提高疗效2.不增加不良反应3.药物经济与依从性高精选课件抗生素分类ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型ß内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物红霉素Erythromycin麦迪霉素Medemycin螺旋霉素Spiramycin交沙霉素Josamycin吉他霉素Kitasamycin罗红霉素Roxithromycin阿奇霉素Azithromycin克拉霉素Clarithromycin地红霉素Dirithromycin氟红霉素Flurithromycin美欧卡霉素Miodamycin精选课件大环内酯类抗生素

macrolides十四元环：红霉素

erythromycin，克拉霉素

Clarithromycin，地红霉素Dirithromycin，罗红霉素roxithromycin氟红霉素Flurithromycin十五元环：阿奇霉素

azithromycin十六元环：螺旋霉素spiramycin，麦迪霉素

medicamycin，交沙霉素

Josamycin，美欧卡霉素

miocamycin精选课件大环内酯类红霉素阿奇霉素米欧卡霉素罗红霉素精选课件新大环内酯类特性对胃酸更稳定，生物利用度高:罗红霉素，克拉霉素药代动力学特征明显改善：半衰期延长，阿奇霉素,地红霉素,罗红霉素组织浓度>血浓度，阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度10倍。对细胞渗透性很强，各种吞噬细胞内药物浓度高于血浓度—对细胞内病原菌疗效显著。PAE长，约4小时。其他效应：anti-biofilms不良反应少。精选课件新大环内酯类特点抗菌谱扩大，覆盖G+/G-球菌,嗜血杆菌，厌氧菌，部分G-杆菌，非细菌微生物对G+菌有良好抗菌活性。对厌氧球菌，支原体，衣原体，弯曲菌，军团菌，幽门罗旋杆菌，鸟结核杆菌具有抗菌作用对酶稳定性低阿奇霉素、克拉霉素对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性精选课件抗生素分类ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型ß内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物第一代：抗菌谱窄：

如萘啶酸第二代：对G-杆菌活性增强：

如吡哌酸第三代：含氟喹诺酮类：

如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星等第四代：抗G+球菌活性提高：

如莫西沙星、加替沙星精选课件氟喹诺酮类广谱杀菌型抗生素，临床应用广泛；对G+、G-菌均有效；I、II代用于尿路感染，III代抗菌谱可比III代头孢，IV代堪称“呼吸喹诺酮”；细胞内浓度高，对胞内菌如军团菌、支原体、分支杆菌、沙门菌属等作用好；口服吸收好，生物利用度高，半衰期较长，蛋白结合率低，服药次数减少，使用方便。少数肝肾毒性及中枢神经系统毒性。精选课件第一代:nalidixicacid第二代:pipemidicacid第三代:ofloxacin(第一组)norfloxacinciprofloxacin第三代:grepafloxacin(第二组)levofloxacinsparfloxacin第四代:moxifloxacingatifloxacinSitafloxacingemifloxacin厌氧菌阳性菌非典型菌铜绿假单胞菌肠杆菌喹诺酮类分类泌尿道感染全身感染精选课件抗生素分类ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型ß内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物四环素类多肽类噁脘唑类克林霉素类氯霉素类链阳霉素磷霉素利福霉素磺胺药硝咪唑类精选课件四环素类米诺环素Minocycline：美满霉素四环素Tetracycline多西环素

Doxyclyclin：强力霉素替加环素Tigecycline

精选课件四环素类抗菌特点：广谱快速抑菌剂作用于细菌核糖体30S亚单位，影响蛋白质合成耐药株显著增加，影响疗效口服吸收完全，组织内药物浓度高替加环素是新开发的广谱抗耐药菌（铜绿假单胞菌除外）感染的静脉制剂精选课件多肽类糖肽类万古霉素Vancomycin稳可信、来可信替考拉宁Teicoplanin他格适、加立信

达托霉素

多肽类多粘菌素Polymyxin窄谱快速杀菌剂作用机制：阻碍细菌细胞壁粘肽合成用于MRSA、MRSE、VRE等严重G+菌感染口服不完全，需静脉给药，耳肾毒性大

VRE：

Vancomycin-resistantenterococcus

精选课件磺胺药复方磺胺甲恶唑Sulfamethoxazole，SMZ-TMP复方磺胺嘧啶Sulfadiazine，SD-TMP甲氧苄啶Trimethoprim，TMPSulfonamides抑菌菌对肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌有抗菌活性主要用于对衣原体、卡氏肺孢子虫等原虫感染皮疹、肝肾毒性、骨髓抑制、剥脱性皮炎等副作用精选课件抗耐药革兰阳性菌新药新糖肽类：dalbevancin,oritavancin,telavancin恶唑烷酮类：linezolid链阳霉素：synercid酯肽类：datomycin酮内酯类：telithromycin,cethromycin梭链孢酸类：fusidin甘酰胺环素：抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)头孢菌素：抗MRSA(ceftobiprole)碳青霉烯类：抗MRSA(cs-023)喹诺酮类：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacin精选课件糖肽类药物Vancomycin万古霉素Teicoplanin替考拉宁Ramoplanin雷莫拉宁Dalbavacin达贝万星Oritavacin奥利万星Telavacin泰拉万星48精选课件万古霉素替考拉宁分子量：1486分子量：189149精选课件利奈唑烷OC3HHCNOONFONLinezolid(PNU-100766)50精选课件达托霉素环状多肽结构的新型脂肽类杀菌剂，由玫瑰孢链霉菌发酵产生精选课件替加环素

增加对核糖体结合位点亲和力,避免保护性耐药位障作用,避免成为主动外排机制的底物精选课件替加环素甘氨酰四环素类的药物代表，是美满霉素的衍生物，对核糖体30S亚基变异、主动外排耐药菌有抗菌作用；超广谱抑菌药物：对革兰阳性菌（MRSA、VRE）、阴性菌（ESBL）、非发酵菌、厌氧菌等均具有抗菌活性，但铜绿假单胞菌对其耐药；非浓度依赖性抗生素，有较长PAE，PK/PD参数为AUC/MIC(10以上)。53精选课件内容基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略精选课件

细菌为什么会对抗药药物产生耐药性

细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被诱导产生

灭活酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到抗生素选择压力抗生素与细菌不断在新基础上相互作用细菌自我保护自然界抗生现象抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变发展耐药性细菌发展为高耐药菌与多重耐药菌精选课件精选课件57新的耐药细菌突变XX敏感细菌耐药细菌耐药基因转移抗菌药物耐药性的出现57精选课件耐药是选择出来的敏感菌落中存在着自发的突变菌株药物治疗给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来在治疗过程中耐药成为临床表现耐药的突变株的播散精选课件多重耐药菌定义

Multidrug-ResistantOrganism，MDRO是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，而不是某一类抗菌药中的三种。精选课件多重耐药菌定义

Multidrug-ResistantOrganism，MDRO是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，而不是某一类抗菌药中的三种。精选课件需氧G+球菌：微球菌科（葡萄球菌属）链球菌科（链球菌属、肠球菌属等）需氧G-球菌：奈瑟球菌属需氧G+杆菌：放线菌属、芽胞杆菌等需氧G-杆菌：肠杆菌科：埃希菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形菌属等发酵菌：弧菌科非发酵菌：假单胞菌科：假单胞菌属、窄食单胞菌属、

洋葱伯克霍尔德菌属、不动杆菌属等非典型菌：军团菌属、嗜血杆菌属、立克次体属等厌氧G-杆菌：拟杆菌属等常见病原菌的分类精选课件耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA耐万古霉素肠球菌VRE耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌CRE

产I型新德里金属酶NDM-1

或产碳青霉烯酶KPC耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌CR-AB多重耐药/泛耐菌铜绿假单胞菌MDR/PDR-PA

多重耐药结核分枝杆菌MDR-TB全球关注的多重耐药菌精选课件MRSAPRSP精选课件

细菌耐药机制1细菌产生灭活酶灭活抗生素2细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体3细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合精选课件图1细菌4种耐药机制示意图精选课件抗菌药物耐药性问题越来越严峻，许多国家正在采取行动，但需要作出紧急和巩固的努力以避免倒退到发现抗菌药物之前的时代。在2011年的世界卫生日，世界卫生组织将推出六点政策一揽子计划，制止抗菌素耐药性的传播。世界卫生日—2011年4月7日精选课件内容基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略精选课件如何合理使用抗菌药物？Howtodo?精选课件抗菌药物合理使用的管理策略

1抗菌药物应明确规定为处方药物2加强细菌耐药性监测研究3加强各级医院临床微生物检验实验室的建设4加强医师定期的知识更新再教育5加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育6加强对药品市场营销的管理精选课件抗菌药物合理使用的管理策略感染病专家患者的最佳治疗感染控制专家医院流行病学家临床药师临床药理学家外科感染专家临床微生物学家精选课件抗菌药物合理应用基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订。

品种选择、给药剂量、途径、次数、疗程等精选课件抗菌药物联合用药适应症病因未明的严重感染单一抗菌药物难以控制的混合感染单一抗菌药物难以控制的严重感染联合用药减少长期用药可能出现的细菌耐药联合用药减少药物毒副作用精选课件抗菌药物选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格精选课件抗菌药物预防性应用基本原则清洁手术预防性用药指征：（1）手术范围大、时间长、污染机会增加；（2）手术涉及重要脏器，如感染发生将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；（3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。精选课件外科预防用抗菌药物的选择及给药方法给药方法：接受清洁手术者，在术前0.5～2小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大(>1500ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(<2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。精选课件抗菌药物PK/PD参数及优化给药方案

Pharmacodynamics/Pharmacokinetics精选课件分类—药代和药动学特性分类浓度依赖型抗生素：

即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等时间依赖型抗生素：

即该类药物的杀菌活性和效率在血药浓度达到对细菌MIC值4－5倍时达饱和状态，继续增高药物浓度时其无明显改变，但增加血药浓度超过细菌MIC值时间可增加杀菌活性。如ß内酰胺类、大环内酯类的部分品种等评价：为设计给药方案提供理论依据，有助于临床合理用药精选课件

药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110（mg/L）时间（h）精选课件

药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110（mg/L）时间（h）MIC精选课件

药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110（mg/L）时间（h）MIC

T＞MIC精选课件

药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110（mg/L）时间（h）Cmax精选课件

药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110（mg/L）时间（h）CmaxMICCmax/MICAUC/MIC＝AUIC

PAE精选课件

24-hrAUC/MICandPeak/MICRatios

AntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio83精选课件PAE（抗生素后效应）细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象精选课件分类—药代和药动学特性分类浓度依赖型抗生素：

抗生素杀菌作用与疗效与药物浓度相关时间依赖型抗生素：

抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加精选课件抗生素类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶非浓度依赖性（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B（T>MI