干扰素在血液病中的应用

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一、干扰素的问世

●干扰素（IFN）是具有广泛生物学活性的调节蛋白质●1957年Isaacs和Lindeman发现●1977年以前主要来源于人白细胞，称为天然IFN●1977年美国学者用DNA重组技术于大肠杆菌生产IFN获得成功，可生产大量高纯度的重组IFN，此类称为基因重组IFN（rIFN)。1981年纯化IFN-α开始应用于临床。

第2页/共28页二、IFN主要作用

●抗病毒作用●免疫调控作用●抗恶性肿瘤作用第3页/共28页三、通过Ⅱ期临床试验，确定对IFN敏感的恶性肿瘤类型

●有效的：HCL、CML、NHL、MM、皮肤T细胞淋巴瘤、卡波氏肉瘤、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、膀胱癌、卵巢癌。第4页/共28页

●无效的：乳癌、结肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、AML、多数成人实体瘤。

●需进一步研究的：CLL、ALL、骨肉瘤、星形细胞瘤。

第5页/共28页四、IFN在血液病中的应用

●毛细胞性白血病（HCL）

△1984年OueSada首先将IFN试用于HCL获成功（3/7CR,4/7PR），大量临床实践证明，IFN无论对初治或化疗耐药和切脾后恶化的HCL均有良好疗效。第6页/共28页△IFN-α的用量：一般300万μ—600万Iμ/d

△疗程至少半年，治疗时间愈长，获缓解的可能性愈大，复发的机会愈小，缓解即停药者，1—4月后全部复发，若持续给药，则无1例复发，说明维持治疗的必要的

△停药后复发重用IFN仍有效，因此，周期性应用对某些病人可能是有益的。

第7页/共28页●慢性粒细胞白血病（CML）

△Ph克隆的存在是疾病复发/发展的根源，CML治疗的目标是尽可能地削减Ph克隆，稳定/延长慢性期，提高生活质量。不能满足于完全血液学缓解（CHR）或临床缓解，终目标应是达到遗传学缓解和基因缓解。第8页/共28页

△IFN-α是第一个可使CML达到遗传学缓解的药物

△单用IFN-α作诱导缓解治疗起效较慢，但其总的中位生存期明显长于羟基脲（Hu）或马列兰（Bu），分别是9.5年、6.5年和

6年。

△IFN-α用量：300-900万μ/d，每疗程6—12月

第9页/共28页国外用量远大于国内常用剂量，增加IFN剂量似可提高有效率，但不能防止CML进入加速期或急性变。△单用IFN-α治疗，Kantarjian与Talpaz报道治疗274例，CHR率80%，遗传学缓解率58%，其中完全遗传学缓解26%，中位生存期89月，获主要遗传学第10页/共28页缓解（Ph+染色体<35%）者7—10年生存率>80%，约半数长期完全遗传学缓解者同时RT-PCRbcR/ablmRNA亦阴性。△IFN加化疗疗效优于单用IFN是目前较普通采用的治疗方案，

第11页/共28页法国Guihot等比较了单用IFN500万μ/M2/d与IFN-α加每月用10天小剂量Ara–C200mg/M2/d的疗效，加用Ara–C组疗效明显优于单用组。△Kantarjian与Talpaz等降低Ara–C用量为每天10mg，每月用7—10天疗效较法国组更好，其总遗传学缓解可高达50%。

第12页/共28页●淋巴瘤（ML）△低度恶淋巴瘤对IFN-α的反应达40%—55%。可将IFN与标准化疗物联合应用，作为第一种治疗方案。对中度及高度恶性NHL疗效甚差。△IFN-α对NHL对总缓解率23-55%不等，其疗效在很大程度上受病理类型影响。第13页/共28页△皮肤型T—细胞淋巴瘤，IFN-α的反应率达50%，对传统化疗、放疗及其它治疗在晚期患者总有效率仅25%，且维持时间较短。第14页/共28页●多发性骨髓瘤（MM）

△IFN对所有亚型的骨髓瘤(IgG、IgA、IgM、Kappa、Iamda)都有作用。△单用IFN-α治疗MM的临床效果与单用马法兰相当，约20—40%的临床效果，缓解率高低与剂量有关。第15页/共28页△IFN与马法兰、强地松等有协同或相加作用，三药并用可提高MM的缓解率，对初治MM联合治疗的总缓解率高达75%。△IFN与马法兰、VCR、CTX等化疗物无交叉耐药性。△目前IFN治疗MM用于下列情况·与常规化疗联合应用第16页/共28页

·某些特殊类型MM如IgD-MM，单用疗效较

·诱导化疗后维持治疗·难治性MM，多与化疗合用第17页/共28页●慢性淋巴细胞白血病（CLL）

IFN用于CLL的治疗已有多年，最初的观察认为对晚期CLL无效，但以后用于早期、低瘤负荷患者，部份有效，故目前仍将其作为试验用药。第18页/共28页△O’comnell等报告4例治8w(IFN1200万μ/M2/tiw)后，仅1例PR△Foon治疗19例进展期CLL，2例PR，5例无效，11例恶化△有限资料表明，IFN在CLL不宜作为常规用药。第19页/共28页●慢性难治性TIP

△慢性难治性诊断ITP标准：1、糖皮质激素和脾切除无效2、年龄>10岁3、病程<3月4、无其它导致血小板减少的疾病5、血小板计数<50×109/L第20页/共28页α-IFN近年有不少报道表明α-IFN治疗难治性ITP有效。△Proctor等以重组α-IFN治疗13例难治性ITP，剂量3×106μ/次tiw，共12次，3例CR，8例PR，其作用机理尚不清楚，可能与调节B淋巴细胞活性有关。△少数患者在治疗过程中血小板降低，出血趋势加重，与IFN的抗增殖作用有关。第21页/共28页●骨髓纤维化疗（MF）

△IFN的疗效尚未确定，少数学者发现IFN可使其临床改善，脾脏缩小。△有学者报道，骨纤并髓外化生患者，其体内血小板生长因子及血小板转化生长因子持续增高，且可能与临床病情发展有关，以IFN-γ常规剂量治疗6个月一疗程，发现可使上述二个指标下降至恢复正常，临床亦随之有所改善。

第22页/共28页●急性白血病（AL）

△IFN单用对成人AL效果甚差，用于化疗后作维持治疗没有改善预后的价值。△对儿童AL有效大部分患儿应用IFN治疗后1—2W症状减轻，贫血、出血好转，淋巴结及肝脾缩小，WBC↓，骨髓白血病细胞减少，此时再给常规化疗，则极易缓解。第23页/共28页●其它血液病

近期有报道IFN治疗慢性ITP，嗜酸性粒细胞增多症等，获得较好疗效。第24页/共28页五、不良反应

●感冒样症状，

●消化道症状

●神经系统●血液系统：极少数病例有暂时性与剂量有关之骨髓抑制及外周血WBC，PLT