替加环素在儿科应用

结构：9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素的半合成衍生物替加环素是被美国食品和药品管理局（FDA）批准的新型抗生素甘氨酰四环素类的首个药物作用机制:通过与细菌核糖体30S亚基结合,阻碍氨酰-tRNA进入核糖体A位点,抑制细菌蛋白质的合成以及细菌的生长孙桂凤，陈頔，孙钊，新一代抗菌药物替加环素的研究进展，药品与评价，2014（12）1：21-27第一页，共22页。广谱的抗菌作用孙桂凤，陈頔，孙钊，新一代抗菌药物替加环素的研究进展，药品与评价，2014（12）1：21-27第二页，共22页。2005年美国FDA批准其用于治疗成人复杂皮肤及其软组织感染(cSSSIs)和成人复杂的腹腔内感染(cIAIs)，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。由于2010年美国FDA即提出警示：在治疗皮肤及软组织感染、社区获得性肺炎腹腔内感染替加环素与其它治疗相比虽显非劣效，但却增加了全因死亡率。由于这一原因，替加环素在儿童体内的有效性及安全性试验未能开展。缺乏替加环素儿童用药的全面的安全性及有效性的数据限制了其在儿科的使用PrasadP,SunJ,DannerRL,NatansonC.Excessdeathsassociatedwithtigecyclineafterapprovalbasedonnoninferioritytrials.Clin.Infect.Dis.2012;54(12):1699–1709.第三页，共22页。WyethPharmaceuticals.Tygacil(tigecyclineinjection)[packageinsert].WyethPharmaceuticalsInc.;Philadelphia,PA:2013.儿童使用替加环素警示：牙齿发育在牙齿发育期间（妊娠后半期、婴儿期以及8岁以下儿童期）使用替加环素可导致牙齿永久性变色（黄色-灰色-棕色）。因此，在牙齿发育期间，除非其它药物无效或禁忌使用，否则不应使用替加环素；18岁以下患者的疗效及安全性尚不明确。因此，不推荐用于18岁以下患者。除非其它药物无效或禁忌使用，否则不应使用替加环素第四页，共22页。开始于2010年FDA安全警示前，是目前全球唯一一项对替加环素在儿童使用安全性评价临床试验第五页，共22页。试验简介：试验目的：替加环素在8-11岁儿童体内的药代动力学研究及安全性评价试验类别：二期，多中心，开放，剂量递增研究时间：2008年01月—2009年09月地点：来自美国，乌克兰，南非以及台湾的21个中心纳入标准：诊断为严重感染：复杂的腹内感染（cIAI）、复杂的皮肤和皮肤

结构感染（cSSSI），或社区获得性肺炎（CAP），住院患儿排除标准：复杂的皮肤和皮肤结构感染合并褥疮，坏死性筋膜炎，气性坏

疽，或骨骼感染

社区获得性肺炎合并阻塞性肺炎，肺脓肿，脓胸，或已知或怀

疑肺感染卡氏肺孢子虫预期生存天数＜30天感染性心内膜炎、人造瓣膜植入或植入感染但不可拆卸内置物对替加环素过敏或存在使用禁忌第六页，共22页。PurdyJ,JouveS,YanJL,etal.Pharmacokineticsandsafetyprofileoftigecyclineinchildrenaged8to11yearswithselectedseriousnfections:amulticenter,open-label,ascending-dosestudy.Clin.Ther.2012;34(2):496–507.e491.参加替加环素的儿童患者的基线人口统计学和临床特征试验分组：0.75mg/kg1mg/kg1.25mg/kg给药方案：Q12h输注＞30min3-14天连续用药第七页，共22页。各给药组药代动力学参数替加环素在儿童体内的代谢过程与体重，疾病状况无关（总体趋势，例数较少）第八页，共22页。试验治疗结果显示：0.75mg组的治愈率是94%1mg组的治愈率是76%1.25mg组治愈率是75%但例数较少，无法统计，不能明确0.75mg组的治疗效果优于1mg及1.25mg组疗效分析第九页，共22页。AUC/MIC是评价抗菌药药效学与药代动力学关系的重要指标儿童的给药浓度至少为1.2mg/kg，才能达到在成人体内的药效学指标第十页，共22页。安全性评价：47例（79%）患儿出现不良反应，各剂量组间无差异29例（50%）患儿出现恶心，呕吐，高剂量组更为显著3例患儿出现严重不良事件：1例复杂的腹内感染（cIAI）患儿出现术后伤口感染1例复杂的皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）患儿出现显著腹痛1例患儿出现显著腹痛2例患儿退出试验：1例脂肪酶升高，1例淀粉酶升高第十一页，共22页。替加环素在8-11患儿体内的PK/PD模型接近于成人，在体内的代谢与体重，疾病状况无关在8-11岁儿童1.2mgq12h是患儿达到治疗效果的最低浓度，但这一值是通过与成人药动学参数比较，经统计计算分析得出，未进行大规模临床试验替加环素在儿童应用，其不良反应的发生类型近似于成人，未见特殊不良反应发生结论：第十二页，共22页。替加环素用于儿童感染治疗及不良反应的个例报道：XiaoxingDu,YingFuandYunsongYu，TigecyclinetreatmentofinfectioncausedbyKPC-producingEscherichiacoliinapediatricpatient，AnnalsofClinicalMicrobiologyandAntimicrobials2013,12:19LinY-S,etal.,TigecyclinesalvagetherapyfornecrotizingfasciitiscausedbyVibriovulnificus:Casereportinachild,JournalofMicrobiology,ImmunologyandInfection，2013，aheadofprintDinleyiciEC,YargicZA,BorO,KiremitciA,DurmazG:Tigecyclinetreatmentofmulti-drug-resistantCorynebacteriumjeikeiuminfectioninachildwithrelapsingandrefractoryacutelymphoblasticleukemia.PediatrBloodCancer2010,55(2):349–35JaspanHB,BrothersAW,CampbellAJ,McGuireJK,BrowdSR,ManleyTJ,PakD,WeissmanSJ:Multidrug-resistantEnterococcusfaeciummeningitisinatoddler:characterizationoftheorganismandsuccessfultreatmentwithintraventriculardaptomycinandintravenoustigecycline.PediatrInfectDisJ2010,29(4):379–381.HurtadoIC,TrujilloM,RestrepoA,GarcesC,TamayoC,MesaJG.ExperiencewithtigecyclinecompassionateuseinpediatricpatientsinfectedwithcarbapenemresistantKlebsiellapneumoniae,RevChilenaInfectol.2012Jun;29(3):317-21Prot-LabartheS,YoudarenR,BenkerrouM,BasmaciR,LorrotM:Pediatricacutepancreatitisrelatedtotigecycline.PediatrInfectDisJ2010,29(9):890–891.MaximovaN,ZanonD,VerzegnassiF,GranzottoM:Neutrophilsengraftmentdelayduringtigecyclinetreatmentin2bonemarrow-transplantedpatients.JPediatrHematolOncol2013,35(1):e33–e37.第十三页，共22页。替加环素治疗儿童产KPCs碳青霉烯酶的肠杆菌致腹腔脓肿病史：，14岁患儿，右下腹疼痛，WBC：11.5×109/LN63.7%Hb13.2g/dlPlt229×109/L，B超：急性阑尾炎，诊断：急性阑尾炎，手术：阑尾切除术，氨曲南1.0gq12h+硫酸依替米星0.2gqd×2天无效，亚胺培南西司他丁钠0.5gq8h×14天，切口化脓，裂开，CT平扫提示：右结肠旁沟，髂窝及肝周脓肿，开腹手术，术后腹腔引流液培养两种格兰阴性杆菌，对多少抗菌药均耐药，仅对多粘菌素、替加环素及磷霉素敏感治疗：替加环素首剂100mg，50mgq12h（1mg/kg），联合静脉滴注磷霉素4gq12h，磷霉素第二天停药（严重呕吐不良反应），治疗四天培养出耐替加环素的阴沟肠杆菌，但对大多数β-内酰胺类抗菌药敏感，更换头孢吡肟继续抗感治疗，结局：住院13天后，患者治愈出院不良反应：呕吐（停磷霉素后呕吐持续存在，考虑与替加环素有关）致病菌：

KPCs碳青霉烯酶的肠杆菌，基因检测提示，两种细菌均为碳青霉烯类抵抗，携带blaKPC-2和blaCTX-M-24基因XiaoxingDu,YingFuandYunsongYu，TigecyclinetreatmentofinfectioncausedbyKPC-producingEscherichiacoliinapediatricpatient，AnnalsofClinicalMicrobiologyandAntimicrobials2013,12:19第十四页，共22页。替加环素治疗嗜盐弧菌（Vibriovulnificus）引发的坏死性筋膜炎坏死性筋膜炎传统治疗三代头孢联合米诺环素治疗方案：头孢吡罗2.0gq12h联合替加环素40mgq12h结局：患儿治愈出院，无显著不良事件发生在该病例中，替加环素不仅发挥了抗菌作用，亦发挥了免疫调节作用。替加环素单独或联合使用可推荐为嗜盐弧菌（Vibriovulnificus）引发的坏死性筋膜炎的标准治疗方案LinY-S,etal.,TigecyclinesalvagetherapyfornecrotizingfasciitiscausedbyVibriovulnificus:Casereportinachild,JournalofMicrobiology,ImmunologyandInfectionaheadofprint第十五页，共22页。替加环素治疗复发难治性粒细胞白血病患儿多重耐药的杰氏棒状杆菌（Corynebacteriumjeikeium）感染6岁女性患儿，粒细胞白血病复发，无法口服进食，行中心静脉置管予静脉营养,头孢吡肟联合阿米卡星治疗失败更换万古霉素联合美罗培南48小时后增加卡泊芬净及甲硝唑，症状无改善，血培养提示多重耐药的杰氏棒状杆菌感染（Corynebacteriumjeikeium）并对大多数抗菌药均耐药，但对替加环素敏感替加环素1mg/kg，q12h，结局：患者症状显著好转，体温正常，血培养阴性，并且在治疗期间未拔除中心静脉导管，且未发生显著不良反应DinleyiciEC,YargicZA,BorO,KiremitciA,DurmazG:Tigecyclinetreatmentofmulti-drug-resistantCorynebacteriumjeikeiuminfectioninachildwithrelapsingandrefractoryacutelymphoblasticleukemia.PediatrBloodCancer2010,55(2):349–351.第十六页，共22页。替加环素治疗婴幼儿多重耐药的屎肠球菌（Enterococcusfaecium）脑脊膜炎JaspanHB,BrothersAW,CampbellAJ,McGuireJK,BrowdSR,ManleyTJ,PakD,WeissmanSJ:Multidrug-resistantEnterococcusfaeciummeningitisinatoddler:characterizationoftheorganismandsuccessfultreatmentwithintraventriculardaptomycinandintravenoustigecycline.PediatrInfectDisJ2010,29(4):379–381.21月龄，患儿，女，接受外周血造血干细胞移植，脑脊液提示万古霉素耐药的屎肠球菌，利奈唑胺联合达托霉素治疗无效，脑脊液细菌培养，对替加环素敏感治疗：予达托霉素脑室内注射，替加环素1mg/kg静脉滴注，结局：治疗后患儿症状好转，无显著不良反应发生。但患儿3月后死予曲霉菌感染。第十七页，共22页。哥伦比亚Pontificia天主教大学2008年01月—2010年03月，回顾性研究9例患儿接受了替加环素治疗碳青霉烯类抗菌药耐药的细菌感染，包括腹膜炎，菌血症，败血症及肺炎剂量：1mg/kgQ12h结局：无不良事件发生，其中6例患儿治愈出院HurtadoIC,TrujilloM,RestrepoA,GarcesC,TamayoC,MesaJG.xperiencewithtigecyclinecompassionateuseinpediatricpatientsinfectedwithcarbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，RevChilenaInfectol.2012Jun;29(3):317-21，碳青霉烯类抗菌药耐药的细菌感染第十八页，共22页。替加环素不良反应报道胰腺炎9岁患儿，男，镰刀状贫血，败血症，致病菌：产β-内酰胺酶阴沟肠杆菌亚胺培南西司他汀联合环丙沙星联合阿米卡星治疗失败治疗方案：替加环素100mg首剂，50mgq12h维持剂量+黏菌素1.25MUITID+阿米卡星60mg/kg/d+利福平25mg/kg/d不良反应及处理：用药两周后出现胃肠症状，包括腹痛，反复呕吐及等胰腺反应，血清淀粉酶脂肪酶增加，予禁食肠外营养，症状消失，血清淀粉酶正常，用药8周后持续性消化道症状再次出现，停替加环素10天，无改善，继续替加环素治疗13天后患者出现突发呕吐，上腹部疼痛，镇痛剂使用无缓解，脂肪酶到达134U/L，淀粉酶正常，CT提示急性胰腺炎停替加环素并降低黏菌素的剂量，血清淀粉酶和脂肪酶5天内迅速恢复正常，3天后所有胰腺炎体征均消失Prot-LabartheS,YoudarenR,BenkerrouM,BasmaciR,LorrotM:Pediatricacutepancreatitisrelatedtotigecycline.PediatrInfectDisJ2010,29(9):890–891.第十九页，共22页。MaximovaN,ZanonD,VerzegnassiF,GranzottoM:Neutrophils