生物制剂治疗幼年特发性关节炎2014年-广东省风湿病学会

1：儿童时期一种常见的慢性结缔组织病2：表现为16周岁以前发病，持续时间超过6周，原因不明的关节疼痛、僵硬、肿胀等关节炎病变。3：以前曾用幼年类风湿关节炎(juvenilerheumatoidarthritis)和幼年慢性关节炎(juvenilechronicarthritis)诊断幼年特发性关节炎(Juvenileidiopathicarthritis，JIA)第一页，共58页。国际风湿病联盟(InternationalLeagueofAssociationsforRheumatology，ILAR)的分类,JIA共分7型第二页，共58页。①全身型；②少关节炎型，又分为持续性和进展性；③多关节炎型(类风湿因子阴性)；④多关节炎型(类风湿因子阳性)；⑤银屑病型；⑥附着点炎相关型；⑦未分类型幼年特发性关节炎(Juvenileidiopathicarthritis，JIA)分型第三页，共58页。≤4个关节炎组≥5个关节炎组活动性骶髂关节炎组全身型关节炎具有全身症状组(无关节炎症状)全身型关节炎具有关节炎症状组2011年美国风湿病学会关于幼年特发性关节炎分型第四页，共58页。预后不良特征(必须符合1条)1.髋关节炎或颈椎关节炎2.踝关节炎或腕关节炎和炎症标志物异常水平持续时间延长或升高3.放射学检测有损伤的表现(骨质侵蚀或关节间隙缩小≤4个关节炎组第五页，共58页。低活动度(必须符合全部条件)中度疾病活动(不符合低或高度疾病活动标准)高度疾病活动(必须满足至少3个条件)活动性关节炎≤1≥2ESRorCRPN正常上限的2倍医师整体评估疾病活动<3/10≥7/10患者家长的整体评估疾病状况<2/10≥4/10≤4个关节炎组第六页，共58页。预后不良特征(必须符合1条)1.髋关节炎或颈椎关节炎2.RF阳性或抗环瓜氨酸肽抗体阳性3.放射学检测有损伤的表现(骨质侵蚀或关节间隙缩小)≥5个关节炎组第七页，共58页。低活动度(必须符合全部条件)中度疾病活动(不符合低或高度疾病活动标准)高度疾病活动(必须满足至少3个条件)活动性关节炎≤4≥8ESRorCRPN正常上限的2倍医师整体评估疾病活动<4/10≥7/10患者家长的整体评估疾病状况<2/10≥4/10≥5个关节炎组第八页，共58页。预后不良特征：任一关节的放射学检测有损伤的表现(糜烂或关节间隙狭窄)活动性骶髂关节炎组第九页，共58页。低活动度(必须符合全部条件)中度疾病活动(不符合低或高度疾病活动标准)高度疾病活动(必须满足至少3个条件)活动度正常背屈？ESRorCRPN正常上限的2倍医师整体评估疾病活动<4/10≥7/10患者家长的整体评估疾病状况<2/10≥4/10活动性骶髂关节炎组第十页，共58页。预后不良特征1.6个月内出现显著活动的表现:发热，炎症指标升高2.需要进行全身性糖皮质激素治疗全身型关节炎具有全身症状组

(无关节炎症状)第十一页，共58页。低活动度高度疾病活动活动度活动性发热活动性发热，明显浆膜炎ESRorCRP医师整体评估疾病活动<7/10≥7/10患者家长的整体评估疾病状况全身型关节炎具有全身症状组

(无关节炎症状)第十二页，共58页。预后不良特征(必须符合1条)1.髋关节炎2.放射学检测有损伤的表现(糜烂或关节间隙狭窄全身型关节炎具有关节炎症状组第十三页，共58页。低活动度(必须符合全部条件)中度疾病活动(不符合低或高度疾病活动标准)高度疾病活动(必须满足至少3个条件)活动性关节炎≤4≥8ESRorCRPN正常上限的2倍医师整体评估疾病活动<4/10≥7/10患者家长的整体评估疾病状况<2/10≥5/10全身型关节炎具有关节炎症状组第十四页，共58页。ACR根据循证医学的原则，提出了建议的更新要点关节腔内注射糖皮质激素(IAS)和MTX为活动性节炎的普遍适用局部疗法IAS适用于不同类型的活动性关节炎，所用的药物必须是己酸丙炎松（己曲安奈德），该种药物已被证明疗效优异疗效应至少持续4个月，4个月后可按需反复多次，如无效或疗效小于4个月往往提示需要增强全身系统性治疗药物对于病史中MTX有疗效的患者，即使采TNF-a抑制剂治疗，仍应继续使用;MTX而对于MTX完全无效患者，建议仍然倾向于继续使用，主要理由是MTX可以减少抗TNF-a抑制剂抗体的产生JIA治疗建议第十五页，共58页。1.单一NSAIDs治疗2个月2.IAS治疗：适用于所有活动性关节炎，强调使用：己酸丙炎松（己曲安奈德）3.MTX4.柳氮磺胺吡啶（SASP)：5.

TNF-a抑制剂:6.单独使用羟氯喹(HCQ)治疗活动性关节炎目前认为不恰当;是否需要来氟米特(LEF)治疗仍未确定;是否需要联合2种免疫抑制剂治疗也仍未确定≤4个关节炎组第十六页，共58页。1.单一NASAIDs2.MTX：中低度活动3.LEF：中高度活动（更倾向MTX）4.TNF-a抑制剂：转换的条件：治疗4个月以上，疾病仍处于中高度活动，不论其有无预后不良因素;或前1种抑制剂治疗3个月以上，疾病仍处于高度活动，有预后不良因素；阿贝西普治疗6个月以上疾病仍然处于中高度活动，不论其有无预后不良因素。5.阿贝西普6.利妥昔单抗7.阿那白滞素:未有资料评估该药8.HCQ和SASP：建议认为不恰当9.联合2中TNF-a抑制剂：疗效不确定≥5个关节炎组第十七页，共58页。需要强调，临床和影像学出现骶髂关节表现才可以诊断该组别治疗推荐唯一用药为TNF-a抑制剂活动性骶髂关节炎组第十八页，共58页。1.单一NSAIDs治疗：1个月以上也是不恰当的2.系统性糖皮质激素使用:适用于整体评分≥7的患者或使用NSAIDs2周后，仍然有发热患者3.阿那白滞素:适用于有发热和预后不良因素患者，可同时伴随其他治疗方案（C）4.IVIG:疗效尚未确定5.MTX:不适用于全身症状明显而关节症状缺乏的患儿6.沙立度胺:疗效尚未确定7.TNF-a抑制剂：（B）全身型关节炎具有全身症状组

(无关节炎症状)第十九页，共58页。1.单一NSAIDs治疗:推荐用于活动度低且无影响预后因素;超过1个月以上的，疗效不确定2.MTX:用于有活动性关节炎患儿，接受了1个月或更短的NSAIDs单一治疗后可选择3.阿那白滞素:用于MTX治疗3个月或以上疾病仍然处于中高度活动性患者;也可用于TNF-a或阿贝西普治疗后，疾病仍然处于中高度活动性4.TNF-a抑制剂:用于MTX治疗3个月或更长时间疾病仍然处于中高度活动性和使用阿那白滞素治疗后疾病仍然处于中高度活动性的。5.阿贝西普:适用于经和抑制剂治疗后疾病仍然处于高度活动性患者，不论其有无不良预后因素或病情仍处于中度活动性患者并伴预后6.系统性糖皮质激素治疗关节症状:全身型关节炎具有关节炎症状组第二十页，共58页。1TNF-α拮抗剂2IL-1拮抗剂(InhibitionofIL-1)3IL-6拮抗剂(InhibitionofIL-6)4T细胞协同刺激因子阻滞剂（InhibitionofT-cellCostimulation）5B细胞清除剂（B-cellDepletion）治疗JIA生物制剂种类第二十一页，共58页。1依那西普(Etanercept)，II型TNF受体(TNFR-P75)的细胞外部分和人类IgGl的Fc段形成的融合蛋白，可与循环中可溶性TNF结合，可减少与组织细胞表面TNF受体结合的TNF2阿达木单抗（Adalimumab）：是一种人源化单克隆抗TNF抗体3英夫利昔单抗（Infliximab）：是人鼠嵌合的抗TNF-αIgGlK同型链单克隆抗体，其可与细胞膜表面的TNF-α高亲和结合，从而使TNF-α丧失生物活性4戈利木单抗(Golimumab)：完全人源化单克隆抗TNF抗体5塞妥珠单抗(Certolizumab)：是一种聚乙二醇人源化的抗TNF抗体Fab片段，不具备FC片段TNF-α拮抗剂第二十二页，共58页。依那西普(Etanercept)第二十三页，共58页。1：Lovell，2000年一个随机单盲对照研究，纳入69例活动性、难治性、对MTX治疗不能耐受或对MTX治疗反应差的JIA患者2：Lovell该项研究持续超过8年，共有63％的患者接受依那西普治疗达到临床缓解，而82％的患者能够停用糖皮质激素治疗或低于强的松5mg/d当量3：同时也发现：全身型JIA患者对依那西普治疗反应差依那西普(Etanercept)第二十四页，共58页。德国依那西普长期随访记录数据库有超过1350例患者的数据资料1：92％治疗1年、78％治疗2年、66％治疗4年2：只有少数病人出现不良反应和严重感染依那西普(Etanercept)的不良反应第二十五页，共58页。1：局部皮肤反应2：传染病的发生3：其他自身免疫性疾病的发生（如脱髓鞘疾病，葡萄膜炎）4：掩盖其他自身免疫性疾病（如克罗恩病）5：掩盖新发的恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤到目前为止还没有恶性肿瘤的发生与依那西普治疗之间有明确关联的报道。而未使用生物制剂的JIA患者与正常儿童相比，恶性肿瘤的发病率较高，尤其是淋巴瘤依那西普(Etanercept)的不良反应第二十六页，共58页。88例失败，12例失访1：53例治疗无效2：14例缺乏依从性3：21例出现不良反应与治疗无效的相关因素包括：全身型JIA、葡萄膜炎、MTX无效不良反应主要表现为感染、非感染性中枢性疾病、湿疹、月经过多、白细胞减少、腹泻、巨噬细胞活化综合征回顾性研究分析了483例JIA患儿中100例放弃依那西普治疗的原因第二十七页，共58页。达到目标的条件包括1：患者早期积极的治疗2：最初表现出的受累关节数少3：儿童健康评估问卷得分表明较少的功能障碍而全身型JIA和类风湿因子阳性的多关节炎型JIA达到缓解的较少大约一半的患者治疗2年后达到病情缓解第二十八页，共58页。本院依那西普(Etanercept)

临床对照实验及2年随访重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（易赛普）治疗幼年特发性关节炎的随机对照研究(200例）

曾萍，谢颖，唐盈，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗幼年特发性关节炎的随机对照研究.国际儿科学杂志，2012,39:533-536（通讯作者：曾华松）曾萍，谢颖，唐盈，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗幼年特发性关节炎2年临床随访观察研究[J].中华风湿科杂志，2014,18(2):95-99（通讯作者：曾华松）重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（易赛普）治疗幼年特发性关节炎的随机对照研究(120例）2014APLAROralPresentation.APLAR-0137-AnalysisofclinicaltreatmentprogramsforchildrenwithSO-JIAZeng,H.S.（曾华松），China第二十九页，共58页。阿达木单抗（Adalimumab）第三十页，共58页。对171例JIA患者使用阿达木单抗（24mg/m2隔周一次，皮下注射），84例阿达木+MTX治疗。缓解率在单独使用阿达木单抗组分别为88，80，59％和阿达木单抗+MTX联合使用组为95，92，82％阿达木单抗（Adalimumab）第三十一页，共58页。

1：Biester给18例葡萄膜炎患者使用阿达木单抗，其中的16例对激素、环孢素、MTX、来氟米特、依那西普或英夫利昔单抗无效​​，而使用阿达木单抗有良好的效果2：20例慢性葡萄膜炎患者的回顾性研究，其中19例以前使用英夫利昔单抗或依那西普治疗，葡萄膜炎仍不断恶化，改用阿达木后​​12例的葡萄膜炎活动性有控制阿达木单抗（Adalimumab）第三十二页，共58页。本院阿达木单抗（Adalimumab）

临床对照实验（70例）阿达木单克隆抗体治疗幼年特发性关节炎中的随机对照实验[结论]阿达木单克隆抗体对关节病变为主的JIA患儿（多关节炎型）具有良好的安全性与治疗效果，随访2年，完全缓解率达到82.7%。RF+与RF-组无差异。对So-JIA作用有限。第三十三页，共58页。阿达木单抗的价值：1.治疗多关节炎型JIA2.治疗慢性复发性葡萄膜炎结论第三十四页，共58页。英夫利昔单抗（Infliximab）英夫利昔单抗靶向治疗幼年特发性关节炎和幼年强直性脊柱炎的疗效和安全性的随机对照研究（本院44例）2007年欧美随机对照研究（122例）第三十五页，共58页。2007欧美随机对照研究（PaediatricRheumatologyInternationalTrialsOrganisation;PediatricRheumatologyCollaborativeStudyGroup）1：122例患者随机分成MTX+安慰剂组和MTX+英夫利昔组2：英夫利昔3mg/kg，在第0、2、6、14周（此后8周一次）静脉注射，第14周英夫利昔组与安慰剂组在PedACR30标准缓解率63.8%49.2%3：安慰剂组改为英夫利昔6mg/kg,第52周达到PedACR30，50，70缓解的是73.2%，69.6%和

51.84：输液反应等严重的副作用，在英夫利昔

3mg/kg组明显高于先接受安慰剂，然后再改英夫利昔6mg/kg组英夫利昔单抗（Infliximab）第三十六页，共58页。1：（52～204周）的研究分析英夫利昔的长期疗效和安全性2：78/122名病人（64%）完成全部204周疗程，英夫利昔开始的剂量是3mg/kg，可以每隔8周增加<1.5mg/kg3：42名病人（32%）提前终止了英夫利昔的治疗，原因包括病人拒绝继续治疗，治疗无效等，共有32％的病人发生输液反应4：在204周，达到PedACR30、50、70、90缓解的患者比例分别为44，40，33，24和13％英夫利昔单抗（Infliximab）第三十七页，共58页。结论1：英夫利昔单抗的依从性低，但还是安全和有效的2：疗效与依那西普无明显差别。但耐受性较差3：与依那西普治疗相比感染的风险较高，包括结核病复发4：只适合有葡萄膜炎或不适合皮下注射的特殊JIA患者第三十八页，共58页。本院英夫利昔单抗靶向治疗幼年特发性关节炎和幼年强直性脊柱炎的疗效和安全性的随机对照研究（60例）

结论：本研究显示MTX联合英夫利昔单抗治疗幼年特发性关节炎和幼年强直性脊柱炎较之于单用MTX治疗相比，能迅速缓解关节肿痛,降低炎性指标特别在幼年强直性脊柱炎显著性差异更加明显同时研究亦提供了使用英夫利昔单抗在儿童中安全性良好的数据，过敏发生率甚至低于同类型的成人相关报导部分对照研究未出现显著统计学差异考虑需要较大样本量支持，其长期疗效及安全性需要大样本研究及长期随访研究2014EULAR14-SCIE-5363，Title:ZengHS（曾华松）,etal.EFFICACYANDSAFETYOFINFLIXIMABINJUVENILEIDIOPATHICARTHRITISANDJUVENILEANKYLOSINGSPONDYLITIS第三十九页，共58页。塞妥珠单抗，是一种聚乙二醇人源化的抗TNF抗体Fab片段，在治疗克罗恩病和类风湿关节炎进入第三期临床试验。因为塞妥珠单抗不具备FC片段，所以，不会诱导细胞介导的细胞毒作用。可能降低感染率，不能穿过胎盘能在怀孕期间应用戈利木单抗是完全人源化单克隆抗TNF抗体。可封闭游离的和已与细胞膜膜结合的TNF-α。FDA已经批准用于治疗成人中、重度活动性风湿性关节炎，银屑病关节炎和成人强直性脊柱炎，而JIA的多中心临床对照试验仍在进行中戈利木单抗(Golimumab)和塞妥珠单抗(Certolizumab)第四十页，共58页。1阿那白滞素Anakinra(IL-1受体拮抗剂)是一种重组的非糖基化的人IL-1受体的拮抗剂，能竞争结合IL-1受体，而阻滞IL-1的生物活性2列洛西普（Rilonacept）是一种IL-1R/IL1RacP/Fc融合蛋白。能封闭可溶性IL-1β，阻止IL-1β与其细胞受体结合而发挥作用3人抗白介素-1β单克隆抗体（Canakinumab）是一种完全人源化单克隆抗体制剂，其靶向阻断IL-βIL-1拮抗剂(InhibitionofIL-1)第四十一页，共58页。35例患者（20例JIA，15例成人Still）使用阿那白滞素45％JIA和87％的成人患者发热，有活动性关节炎症状，都使用糖皮质激素，甲氨蝶呤，肿瘤坏死因子抑制剂及沙利度胺治疗20例全身型JIA病人中，15例（75％）症状改善，其中14例的全身症状（发热，皮疹）完全控制。50％激素剂量减少11例（73％）成人患者17.5（11-27）个月后，出现疾病活动性至少50%的减少。其中2例因为严重的皮肤反应停止治疗，2例因为感染停止治疗阿那白滞素Anakinra，抗IL-1单克隆抗体第四十二页，共58页。

1：一项多中心的对照试验，分析全身型JIA患者使用阿那白滞素后在对疾病的全身表现（如发热，皮疹）以及关节炎症的影响和作用2：阿那白滞素治疗后1个月后治疗组12例中有8例达到PedACR缓解，而安慰剂组12例中只有1例达到3：在第二个月，安慰剂组中10例改用阿那白滞素治疗，其中有9个病人达到PedACR标准缓解。而耐受性阿那白滞素治疗组和安慰剂组相似4：5例患者在治疗后的第一年因为不耐受或治疗失败退出研究

阿那白滞素Anakinra第四十三页，共58页。1：国际多中心的46例报告中，阿那白滞素被用作全身型JIA的第一线治疗用药2：单用阿那白滞素治疗10例3：>95％的患者发热、皮疹和C-反应蛋白（CRP）迅速控制，>80％的患者活动性病情和铁蛋白在1个月内正常。但活动性关节炎常常不能控制4：59％的患者完全缓解，而另39％部分缓解5：10例阿那白滞素单药治疗的患者中有8例达到完全缓解。1例因治疗无效而中止治疗阿那白滞素Anakinra第四十四页，共58页。几个系列研究描述了大约50％的病例有持续改善具有良好疗效的患者最初有较少的受累关节（P=0.02）和较高的中性粒细胞计数（P=0.02）注射部位局部有严重的反应，有必要增加用量以维持治疗的疗效，会增加感染的风险，出现巨噬细胞活化综合征（MAS）

美国的指南将阿那白滞素作为类固醇的第一备选方案。指南建议，如果全身的症状突出选用阿那白滞素，但如果关节炎突出选用依那西普阿那白滞素Anakinra第四十五页，共58页。1：9例5-18岁的so-JIA，应用列洛西普后2周后55％、4周后78％达到PedACR50缓解标准2：

随访23例5-20岁的so-JIA。6个月后87/78/61％和24个月后70/70/75%达到了PedACR30/50/70缓解3：在3例患者共录得的六个严重不良事件，包括MAS（2），肺间质纤维化（1），贫血（1）和复发（2）。没有发生死亡，恶性肿瘤或严重感染列洛西普（Rilonacept，IL-1受体融合蛋白）第四十六页，共58页。1：22例患者中13例（59%），在第15天达到

PedACR50缓解。4例（18%）达到完全缓解。23例患者中有17人曾使用阿那白滞素治疗。11例使用阿那白滞素无效的患者中有6例使用一次canakinumab后15天，达到PedACR50缓解2：预测是否有效的指标是活动关节的数量。无效的中位数为33.5，有效的93：剂量<3mg/kg，3mg/kg和>3mg/kg，1个月内复发的机率分别是19％，17％和7％4：不良反应主要包括感染和胃肠功能紊乱

canakinumab每月皮下注射可能是治疗全身型JIA的有效的方法人抗白介素-1β单克隆抗体（Canakinumab）第四十七页，共58页。

托珠单抗（Tocilizumab）是人源化IL-6受体单抗，可以阻止IL-6和IL-6受体的复合物形成2008年在日本被批准用于治疗so-JIA和多关节炎型JIAIL-6拮抗剂(InhibitionofIL-6)第四十八页，共58页。1：日本一项随机双盲对照实验，纳入56例so-JIA患者(2~19岁）2：前12周，使用托珠单抗8mg/kg，隔周一次，共6次。91％的患者表现出PedACR30标准的缓解3：PedARP30缓解和低CRP小于5mg/L的患者随机分成安慰剂组或继续用托珠单抗组再治疗12周。在对照阶段，安慰剂组有83％，托珠单抗组有20％的患者复发4：在双盲阶段结束，安慰剂组只有4例（17％），而托珠单抗组有16例（80％）达到PedACR30标准+低CRPIL-6拮抗剂(InhibitionofIL-6)第四十九页，共58页。全球的双盲对照实验TENDER1：共纳入120例活动性的so-JIA患者（2-17岁），曾经使用NSAIDs和皮质类固醇无效的。按2:1的比例，随机到托珠单抗组或安慰剂组2：第12周托珠单抗组达到PedACR30缓解较对照组（85％Vs24％）3：缓解率和受累关节数目、是否发热，

MTX联合使用，阿那白滞素的预处理没有关系，而没有使用TNF抑制剂治疗的患者比那些已经使用TNF拮抗剂的反应稍好4：严重不良事件是罕见：血管神经性水肿，荨麻疹，水痘感染和细菌性关节炎IL-6拮抗剂(InhibitionofIL-6)第五十页，共58页。Yokota对128例患者进行追踪。所有患者都静脉注射了托珠单抗8mg/kg，2周/次，平均治疗时间为78周

14例治疗提早终止，其中8例因为不相容，5例产生抗托珠单抗的IgE抗体，1例治疗无效不良事件共发生120例，严重不良事件和严重感染的发生率在37和14.5每100病人/年，最常见的不良事件有腹泻和肺炎；MAS、过敏反应（N=2）；心脏淀粉样变性、十二指肠壁或胃肠道出血，均导致停药；两名患者死亡，MAS和心脏淀粉样变各1例机会性感染，肺结核，或自身免疫性疾病的新发病未发现托珠单抗的耐受性和安全性第五十一页，共58页。

阿巴西普（Abatacept）是选择性T细胞共刺激调节剂，通过与抗原递呈细胞上的CD8O和CD86结合，抑制T细胞的激活T细胞协同刺激因子阻滞剂（InhibitionofT-cellCostimulation）第五十二页，共58页。1：在一项随机双盲对照研究中，190例多关节炎型JIA患者最初使用阿巴西普（10mg/月）治疗4个月2：4个月后，余下的170例患者中123例达到PedACR30标准缓解。3：以前没有使用TNF抑制剂治疗的患者达到PedACR30/50/70标准的缓解率为76/60/36％，13%完全缓解4：先前已使用TNF抑制剂的患者，在PedACR30/50/70标准的缓解率分别为39/25/11％5：在双盲对照阶段，安慰剂组的复发率（

33％）明显较阿巴西普治疗组（