心血管疾病与糖尿病

糖尿病与心血管疾病EventrateMonths69153182112RR=2.88(2.37-3.49)24RR=1.99(1.52-2.60)RR=1.71(1.44-2.04)RR=1.00Diabetes/CVD(n=1,148)NoDiabetes/CVD(n=3,503)Diabetes/NoCVD(n=569)NoDiabetes/NoCVD(n=2,796)MalmbergK,etal.Circulation.2000;102:1014-1019OASIS=OrganizationtoAssessStrategiesforIschemicSyndromesOASISStudy:糖尿病和冠心病的死亡率糖尿病与冠心病情况Unit1糖尿病概论定义、分型、流行病学、症状和诊断什么是糖尿病?糖尿病是一组以糖代谢紊乱为主的内分泌代谢性疾病。可影响全身各个脏器，包括眼、肾脏、神经系统、心血管系统、皮肤、肌肉等。糖尿病难以根治，一旦发生，将逐渐发展，伴随一生。AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2003;26(suppl1):S5-S20.糖尿病的重新定义Re-definitionofdiabetes

糖尿病是一种与慢性高血糖,与失明,肾衰相关的早发心血管死亡的疾病状态

DiabetesisastateofprematurecardiovasculardeathwhichisassociatedwithchronichyperglycaemiaandmayalsobeassociatedwithbindnessandrenalfailureMilesFisher,Dublin1996糖尿病的分类DiabetesCare1997;20:1183–971型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病或青年糖尿病)2

型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或成人开始的糖尿病)妊娠型糖尿病(GDM)其他特殊类型的糖尿病遗传β细胞功能障碍(MODY)胰岛素结构基因异常引起的糖尿病胰腺外分泌障碍(e.g.胰腺炎,癌症)内分泌疾病引起的糖尿病(如肢段肥大，库兴综合症)药物诱导的疾病(如塞嗪类利尿剂，糖皮质激素)感染如先天性风疹、巨细胞病毒引起的糖尿病

少见遗传性疾病~90%以上的糖尿病是2型糖尿病*以前叫做成人开始的糖尿病†非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)†通常开始于中年以后治疗方法饮食和运动口服降糖药物和/或胰岛素

*KennySJetal.In:DiabetesinAmerica.2nded.Bethesda,Md:NIDDK,NIH.Availableat/health/diabetes/dia/chpt4.pdf.AccessedOctober24,2002.†TheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare.1997;20:1183-1203.什么是2型糖尿病?2型糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。发病的机制是对胰岛素作用的抵抗和胰岛素代偿性分泌的不足。AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2003;26(suppl1):S5-S20.2型糖尿病的发病率%中国成人糖尿病的发病率迅速增高20世纪80年代初普查结果约为1.0%1994年普查为2.5% 另有2.5%糖耐量减低(IGT)患者，IGT是糖尿病的前期状态1996年调查为3.2% 15年内增加了三倍以上目前我国糖尿病患者在3000万以上 还有近等数量的IGT患者这一增长趋势如不能得到控制 我国糖尿病发生率于2010年估计将达到14%糖尿病导致死亡率的增加USNationalCenterforHealthStatistics14013012011010090807060 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996中风糖尿病癌症心血管疾病Year年龄校正死亡率（相对于1980）糖尿病的病征糖尿病的病征“三多一少”症状疲乏、倦怠、尿量增多、口渴、饮水量增加、饭量增多、体重下降1型糖尿病症状明显，2型糖尿病80%无明显症状很多病人因并发症而就诊视网膜病变贫血、浮肿外阴瘙痒糖尿病的诊断标准

血糖值高空腹血糖:126mg/dl(7.0mmol/l) 和/或

OGTT或餐后2小时血糖:200mg/dl(11.1mmol/l)

有三多一少症状，随机血糖200mg/dl

重复测定2次结果都符合上述标准口服葡萄糖耐量试验（OGTT）餐后血糖的检测方法试验前至少3天非限制膳食试验开始前至少10小时不进食，但可进水试验从清晨开始，先取空腹血，后饮葡萄糖溶液75克无水葡萄糖溶于250-300毫升水中，5分钟饮毕取30、60、120分钟血标本正常范围：空腹<6.0mmol/l30分钟<11.160分钟<11.1120分钟<7.8WHO糖尿病的诊断标准

“OGTT”(口服葡萄糖耐量试验)正常血糖水平:空腹血糖 <6.1mmol/l (110mg/dl)2小时 <7.8mmol/l (140mg/dl)糖尿病的血糖水平:空腹

>7.0mmol/l (126mg/dl)2小时 >11.1mmol/l (200mg/dl)边界-“IGT”(糖耐量减低)“IFG”（空腹血糖减损）IGT+IFG=IGR（糖调节受损）IFGNGT糖尿病75gOGTT2小时血糖值(mg/dl)(mg/dl)126110空腹血糖140200IGT1997年ADA/1999WHO诊断标准WHO血糖指标图示糖尿病

Unit2:发病机制糖代谢细胞内的葡萄糖的转化脂肪储存6磷酸葡萄糖丙酮酸糖原储存血糖乳酸能量三羧酸循环CO2和水吸收转化、脂肪合成糖酵解途径糖酵解葡萄糖的来源和去路血糖肠道的糖吸收肝脏产生葡萄糖

糖原糖元合成脑:葡萄糖摄取肝脏:葡萄糖摄取脂肪组织:葡萄糖摄取肌肉:葡萄糖摄取摄入=排出 正常血糖RBCs甘油游离脂肪酸氨基酸乳酸胰腺主要消化腺之一人类的胰岛细胞分为五类α细胞：占20-25%分泌胰高血糖素β细胞数量最多，占60-70%，分泌胰岛素其余δδ1和pp细胞数量很少胰岛素胰岛素为一蛋白质，含51个氨基酸胰岛素的生理作用调节糖代谢：促进肝糖原和肌糖原合成；促进组织对葡萄糖的摄取、氧化和利用；其结果是血糖浓度降低调节脂肪代谢：促进脂肪合成并抑制脂肪分解调节蛋白质代谢：促进蛋白质的合成，抑制组织蛋白分解胰岛素分泌的调节血糖升高使β细胞分泌胰岛素增多氨基酸和脂肪酸也可促进胰岛素的分泌胰高血糖素通过升高血糖的间接作用刺激胰岛素分泌血糖升高促进胰岛素的分泌，胰岛素分泌增加是血糖降低。血糖降低又使胰岛素分泌减少葡萄糖的代谢过程正常人24小时血糖和胰岛素的水平变化10080604020086420

早餐

午餐晚餐 0800 1200 1800 2000血浆胰岛素(mU/l)血糖(mmol/l)时间

(小时)血糖(mmol/l)血浆胰岛素(mU/l)

环境因素

环境因素摄食过多缺乏活动吸烟药物肥胖遗传因素遗传因素

未知未知妊娠内分泌疾病宫内营养不良药物胰岛素抵抗(肌肉和肝脏)-细胞功能缺陷葡萄糖毒性

餐后高血糖糖耐量减退2-DM-细胞功能减退2型糖尿病发病机理2型糖尿病的两大发病机制胰岛素抵抗由始至终贯穿于糖尿病全过程胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏生物效应灵敏性降低胰岛β细胞功能受损初期：有效代偿，糖耐量正常IGT：代偿能力轻度减退糖尿病： 早期，仍有一定代偿能力，但对 高血糖而言已明显不足 以后，逐年减退，β细胞逐渐减少 为糖尿病加重，血糖难以控制，出现 并发症的主要原因β

细胞脂毒性↑游离脂肪酸（FFA）甘油三酯↑胰岛素抵抗代偿性高胰岛素血症↑具有遗传易感性的β细胞凋亡↑餐后高血糖胰岛的炎症反应?胰岛内淀粉样沉积 Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰岛素抵抗:对β细胞功能的影响胰岛素抵抗内皮功能障碍↑粘附分子↑细胞增殖↓血管扩张血脂异常↑FFA↓脂联素↓HDL↑甘油三酯↑小而密LDL炎症反应↑CRP↑IL-6促凝状态↑PAI-1 ↑纤维蛋白原Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰岛素抵抗:与心血管危险因子相关2型糖尿病致病机理之二

胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分钟时间糖尿病并发症的发病机制和预防高血糖

急性毒性慢性毒性糖尿病并发症改善胰岛素抵抗血糖高峰持续高血糖组织病变

高胰岛素血症

AdaptedfromCerielloA.DiabeticMedicine1998;15:188–193改善胰岛素分泌缺陷保护胰岛B细胞功能2型糖尿病的自然病程年-10-505101520253035030025020015010050胰岛素水平胰岛素抵抗Beta-细胞功能衰竭250200150100500相对beta-细胞功能(%)空腹血糖餐后血糖葡萄糖(mg/dl)诊断临床特点大血管病变肥胖IGT 糖尿病 未控制高血糖微血管病变AdaptedfromType2DiabetesBASICS.Minneapolis,MN:InternationalDiabetesCenter;2000.糖尿病的进展过程HDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;ESRD=end-stagerenaldisease.AdaptedfromBrownWV.DiabetesObesMetab.2000;2(suppl2):S11-S18.遗传易感性环境因素

营养

肥胖缺乏活动

胰岛素抵抗HDL-C甘油三脂

动脉硬化

高血压死亡IGT

高血脂PPG失明ESRD/透析/移植CHD中风截肢持续高血糖诊断并发症出现功能不全视网膜病变肾病神经病变2型糖尿病的危险因素

Unit3

2型糖尿病的并发症大血管和微血管糖尿病的后果失明的主要原因(20–74agegroup)肾衰和透析移植的主要原因截肢的主要原因发生心脏病的危险性是非糖尿病2–4倍动脉硬化的发生和恶化更早在停经前妇女中血管的保护作用丧失心梗后的死亡率更高发生中风的危险性是非糖尿病的2–4倍缩短15年寿命糖尿病的并发症急性代谢性并发症糖尿病酮症酸中毒（1型糖尿病）高渗非酮症昏迷（2型糖尿病）低血糖乳酸酸中毒慢性并发症微血管疾病眼部疾病–失明肾脏疾病–肾衰神经系统疾病–疼痛，感觉丧失和感觉减退大血管疾病心血管–心肌梗塞脑血管–中风外周血管–坏疽，截肢糖尿病的慢性并发症微血管病变

肾病（蛋白尿）视网膜病（失明）大血管病变缺血性心脏病（心肌梗死）脑动脉硬化（中风）神经病变（手脚麻木）末梢血管病变（足坏疽）糖尿病足并发症出现平均年数05710患糖尿病年数(年)高血糖大血管病变视网膜病变神经病变肾病葡萄糖自身氧化氧化应激O2/NO多元醇途径抗活性氧防御蛋白质糖化活性氧NO-依赖的血管舒张细胞内钙Ca2+VSMC增殖LDL氧化硫酸肝素激活凝血途径，血液流变学异常缺氧神经传导速度下降神经血流下降糖尿病为什么会出现并发症？

VSMC=vascularsmoothmusclecell.

AdaptedfromCerielloA.DiabetesCare.1996;19:257.大血管并发症有哪些？80%的2型糖尿病患者的死亡原因为CVD*冠心病如心绞痛，心梗和心衰危险性增高2-4倍†

脑血管疾病如中风，短暂脑缺血发作危险性增高2-4倍‡外周血管疾病如间歇性跛行，坏疽和截肢*WebsterMWI,ScottRS.Lancet.1997;350(suppl1):SI23-SI28.†KuusistoJ,LaaksoM.EurJClinInvest.1999;29(suppl2):7-11.‡AmericanDiabetesAssociation.NationalDiabetesFactSheet.Availableat/main/info/facts/facts_natl.jsp.AccessedNovember8,2002.大血管并发症加速动脉硬化的进程心绞痛，心梗(AMI),中风,PVD充血性心力衰竭的危险性增加6倍(CHF)糖尿病的心血管的危险性比非糖尿病患者增加2–4倍PVD间歇性跛行，溃疡和坏疽非创伤性截肢的主要原因大血管并发症的危险因素高血糖血脂紊乱高血压糖尿病的病程胰岛素抵抗和高胰岛素血症高凝状态腹型肥胖持续性蛋白尿大血管并发症其他影响因素

血流的改变，血小板功能的异常，血管生长因子，活性氧状态和炎症

蛋白质的糖化(糖基化终末产物[AGEs])代谢综合症增加了心血管的危险性

胰岛素抵抗高胰岛素血症

腹型肥胖

甘油三脂增高，低HDL-C,高LDL5-年心梗后死亡率AdaptedfromHerlitzJetal.ActaMedScand.1988;224:31-38.死亡率(%)6050403020100 0 1 2 3 4 5随访的时间(y)糖尿病P<.001非糖尿病糖尿病视网膜病变

Diabeticretinopathy临床进展性疾病基础眼底病变(非增殖性)–出血，渗出增殖性眼底病变–新生血管和纤维组织在视网膜和视神经视乳头水肿失明大多数糖尿病会出现眼底病变~97%在1型糖尿病15年以后60–80%在2型糖尿病15年以后

2型糖尿病20%在诊断时就有眼底病变视网膜病变的发生情况100806040200 0 5 10 15 20 25 30糖尿病的病程(years)发生率In.DiabetesMellitus,S.Foreman,ed1992,p1–53Type1Type21型 0 27 80 95 97 100 100

2型 21 35 55 65 72 77 77 糖尿病肾病Diabeticnephropathy超过40%的糖尿病患者出现尿中的白蛋白排出增多临床进展阶段微量白蛋白尿(>30–300mg/24小时)持续性蛋白尿(³300mg/24hours)肾脏衰竭

(ESRD)如果不进行肾脏替代治疗将会死亡糖尿病肾病的预后持续性蛋白尿导致肾脏功能的下降10%的2型糖尿病患者在诊断后5年出现持续性蛋白尿,20年后25%常伴发血脂紊乱，高血压,CVD,PVD和视网膜病变糖尿病肾病是导致ESRD的首位原因

(USA1996)Unknown/missingcauses 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45未知原因其他原因多囊肾肾小球肾炎高血压糖尿病RenalDataSystem,1998ReportPercentdistribution42.325.810.82.5211.25.4糖尿病神经病变

Diabeticneuropathy>60%的糖尿病出现神经病变，涉及外周神经，自主神经和颅神经外周神经病变和外周血管病变PVD协同导致下肢的溃疡，坏疽和截肢微血管并发症的治疗原则预防措施：早期干预，控制血糖出现之后控制血糖控制高血压ACE抑制剂–50–70%在肾脏疾病ARB激光治疗增殖性视网膜病变肾脏透析和移植每天自我足部检查维持理想体重预防并发症定期复诊控制血糖健康饮食适量的运动保持血压正常避免吸烟Unit4

2型糖尿病的治疗目标和策略2型糖尿病的治疗目标最终目标是预防糖尿病及其微血管和大血管并发症基因因素环境因素:营养过度，肥胖，生活方式消除和减少高血糖的症状消除和减少急性代谢症状延缓和减少并发症的发生的危险性治疗的方法运动饮食药物如何延缓2型糖尿病的发生和发展？早期发现

糖尿病的易患因素和危险因素慢性并发症的易感因素发现IFG或IGT的个体2型糖尿病的治疗策略使血糖水平尽可能恢复到正常范围空腹和餐时血糖糖化血红蛋白(HbA1c)控制高血糖的症状的同时避免低血糖发作预防和延缓长期并发症的发生和发展控制血糖DCCTandUKPDS–任何程度的血糖的改善都是有益的控制相关危险因素如血脂，高血压和肥胖糖化血红蛋白---HbA1c血红蛋白是存在于红细胞内的一种蛋白质，功能是从肝脏运输氧到所有组织细胞当血红蛋白与糖结合时就生成糖化血红蛋白能稳定地反映2-3个月血糖平均水平HbA1c=FPG+PPG2型糖尿病的治疗方案的制定方法合理饮食减少体重

加强运动

病人教育和自我管理药物应用个体化：因人而异，因时而异积极的病人参与，提高顺应性一线治疗<10–20%成功控制目标

良好一般不良血浆葡萄糖 mmol/L 空腹：4.4-6.17.0 >7.0

非空腹：4.4-8.010.0 >10.0糖化血红蛋白 ％ <6.26.2-8.0 >8.0 血压mmHg <130/80>130/80->160/95 <160/95 体重指数

Kg/m2 M<25M<27 M27 F<24F<26F26总胆固醇

mmol/L <4.5 4.5 6.0 HDL-cmmol/L >1.1 1.1-0.9<0.9 甘油三酯

mmol/L <1.5 <2.2 2.2 LDL-C

计算 <2.5 2.5-4.4>4.5 这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内新诊断的2型糖尿病的治疗思路AdaptedfromADAConsensusStatement.DiabetesCare1995;18:1510–8诊断确立非药物治疗饮食，运减体重症状明显，严重的高血糖，酮症或妊娠单剂治疗磺脲，双胍，糖苷酶抑制剂，格列酮类，那格列奈联合治疗磺脲+双胍磺脲+糖苷酶抑制剂磺脲+格列酮双胍+格列酮双胍+那格列奈所有口服药物+胰岛素磺脲+双胍+胰岛素胰岛素/胰岛素泵降糖目标没有达到降糖目标没有达到降糖目标没有达到饮食治疗糖尿病饮食治疗原则

按标准体重计算热量: -使胖人体重下降至正常

-使瘦人恢复体重至正常标准体重：身高（厘米）－105

＝公斤数（±10％标准体重）体重指数：体重（公斤）/身高（米2）糖尿病患者的营养原则

适度控制体重总热量分配：碳水化合物55-65%

脂肪和油20%-25%每天应平均分配进食量蛋白质15%

限制饮酒可用非热卡性而不是营养性甜味剂（山梨醇和果糖）食盐<10克/天，尤其是高血压患者糖尿病患者的饮食计划最多摄入，将这些食物作为每餐的基础,如：豆荚、小扁豆、蚕豆、小麦、大米、新鲜水果（不含糖)、蔬菜中等量摄入，少量供应含蛋白食物如：鱼、海产品、蛋、瘦肉、无皮鸡肉、坚果、低脂奶酪、酸乳酪、牛奶

最少摄入，最少量摄入脂肪、糖和酒，如：脂肪、黄油、油类糖尿病人的运动治疗

降低血糖增强胰岛素敏感性降低血脂减轻体重运动益处运动方法

剧烈运动 轻、中度运动达到运动治疗目的运动量： 心率＝（220－年龄）×60－70％达到血糖下降的轻度运动：餐后1小时散步、家务、体操等，以45分钟左右为宜一周2－3次葡萄糖水平的自我监测

意义：对改善治疗的安全性和质量是必需的。自我监测的方法和频率取决于治疗的目标和方式。应记录血液和/或尿液检查以及其他测定项目的结果。自我监测包括：血糖的自我监测尿液的自我监测尿液的自我监测当不能测定血糖时，尿糖监测可以替代血糖监测。目标一般是保持尿糖阴性肾糖阈正常人尿中有微量葡萄糖，肾脏排糖的阈值是180毫克/分升。超过这个数值尿中就出现尿糖，这个数值称为肾糖阈尿葡萄糖测定不具备诊断意义不能警示即将发生的低血糖不能用于肾糖阈升高(如：在老年人)或怀孕时的妇女肾糖阈降低等某些异常状态。在生病时还应测定尿酮体

Unit5:口服降糖药口服降糖药物的种类和代表磺脲类：优降糖，美吡哒，瑞易宁，达美康，糖适平双胍类：降糖片，降糖灵，二甲双胍，格华止糖苷酶抑制剂：拜唐苹，倍欣噻唑烷二酮：文迪雅苯丙氨酸衍生物/苯甲酸衍生物：唐力，孚来迪，诺和龙磺脲类第二代-格列苯脲（优降糖）-格列吡嗪（瑞易宁，美吡哒，克利糖，康贝克，优达灵）-格列齐特（达美康）-格列奎酮（糖适平）-格列美脲（亚莫利）第一代-甲磺丁脲（D860)-氯磺丙脲（Diabenase)磺脲类作用机制：通过与β-细胞膜结合开始一系列生化反应，最后导致胰岛素释放。使患者已经减少的β-细胞增加胰岛素的合成量。效果依赖于残存的β-细胞活性胰岛素K-ATP-通道Ca2+-钙通道去极化ATP/ADP[Ca2+]i磺脲类药物和胰岛B细胞上磺脲受体特异性结合磺酰脲类降糖药存在的问题

体重增加剂量过大会使胰岛素分泌过量→低血糖高胰岛素血症原发性失效和继发性失效使用多了以后，可能会造成胰岛β细胞疲劳，长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素磺脲类药物原发性失效与继发性失效原发性失效：在严格饮食控制及体育疗法情况下，服用最大剂量的磺脲类药物，治疗1个月仍未能控制病情者。多见于非肥胖的2型糖尿病患者，在这种情况下，应考虑停用此药。继发性失效：在稳定的摄食、体重活动量和口服足量磺脲类降糖药的条件下，开始治疗时效果较满意，之后疗效逐渐减弱，后失效，空腹血糖>11.1mmol/L持续3个月以上者。目前发生率为20～30％，据1999年UKPDS研究报告，3年发生率为50％，6年为66％，9年高达为76％。磺脲类药物的禁忌症对已明确诊断的1型糖尿病患者，绝对不可采用口服降糖药取代胰岛素治疗，否则可迅速导致酮症酸中毒、昏迷、甚至死亡。单纯饮食治疗可以使病情得到满意控制者。服用磺脲类药物可使体重增加，因此肥胖患者应尽量不用或少用此药。磺脲类药物的禁忌症有糖尿病酮症、酸中毒或高渗昏迷的患者禁止使用。有感染、高热、分娩以及各种严重心、肾、肝、脑部等慢性并发症者均不宜使用，大手术后的一段时间内也应禁用。有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者禁用。有肝功能衰竭者禁用。磺脲类药物的禁忌症对磺脲类药物有严重过敏或副反应者禁用。若对于某一种药物有过敏反应时，可谨慎改用其他种降糖药。妊娠时一般不用磺脲类药，因可透过胎盘可能引起胎儿畸形，主张用胰岛素治疗。达美康(Diamicron)1986年上市生产厂家：施维雅Servier,华津Huajin[中国医药（集团）天津公司]成分：格列齐特化学名为1-[3-氮杂双环（3,3,0）辛基]-3-对甲苯磺脲酰脲药效学：除能降低餐后血糖外还有微血管方面的作用能抑制血栓的形成减缓血栓对血管腔的完全性阻塞，显著缩短血栓在血管内的存留期加速血栓溶解用量和用法：大多数患者80mg，每日2次，根据血糖情况调整范围在80～320mg/日，分2次服用3.3元/日糖适平(Glurenorm)1986年上市生产厂家：勃林格殷格翰万辉制药推广成分：格列喹酮药效学：唯一不以肾排泄为主的磺脲类药物肾功能不全者的应用无试验证据用量和用法：大多数患者30mg，每日2次。6元/日瑞易宁（原名瑞怡宁）GlipizideXL

生产厂家：辉瑞Pfizer成分：格列吡嗪剂型特点：片剂核心分二层含有药物的“活性”层，含有药理学惰性（但具有渗透活性）成分的“挤压”层片剂包膜对水有渗透性，但对药物或渗透赋形剂不具有渗透性5-10mg一天一次14#3-6元/日美比达Meibida生产厂家：金晓制药（赞邦集团附属公司）WillinePharm（ASudsidiaryCompanyofZambonGroup）成分：格列吡嗪药效学：本品为第二代磺酰脲类口服降糖药。促进胰岛β细胞分泌胰岛素增强胰岛素对靶组织的作用用法和用量：一般推荐剂量为2.5-30mg/日，餐前30分钟服用双胍类二甲双胍metformin-格华止Glucophage500/850mgtid-甲福明-迪化糖锭-美迪康苯乙双胍

-降糖灵服用方法：餐后服用双胍类药物

主要为抑制肝脏葡萄糖的产生和输出，促进周围组织利用糖低血糖作用少见，降低体重效果明显双胍类药物存在的问题

胃肠道副作用：恶心，口干，腹胀，腹泻乳酸性酸中毒禁忌症：缺氧的呼吸系统患者、肺心病、心力衰竭、严重肝、肾疾病

高糖血症胰腺肝脏肌肉胰岛素分泌受损–+二甲双胍葡萄糖生成增加葡萄糖摄取减少二甲双胍:双重作用位点格华止Glucophage1生产厂家：施贵宝/默克－里昂SASS/Merck－Lipha成分：盐酸二甲双胍药理作用：可通过多种机制调节血糖，包括：延迟胃肠道对葡萄糖的吸收，通过增加胰岛素的敏性来增加外周对血糖的利用，同时抑制肝糖异生用法用量：有效剂量应根据病情、血糖和尿糖的化验结果来决定。一般情况下常用剂量为500mg/次，每日3次或850mg/次，每日2次。饭中或饭后吞服格华止Glucophage2禁忌：肾功能衰竭（血肌酐>15mg/L）可引起肾功能损害的疾病（脱水、感染和/或严重缺氧）糖尿病严重失控如酮症酸中毒肝功能衰竭心力衰竭价格36.8500mg*20t45.6850mg*20t5.8-6.9元/日α-糖苷酶抑制剂作用机制：阿卡波糖通过抑制肠道糖吸收降低餐后血糖。α-糖苷酶消化碳水化合物成为能够吸收的单糖。主要降低餐后血糖，对空腹血糖效果差，降糖化血红蛋白约1%服用方法：餐时服用局部作用，1-2%吸收入血。几乎无全身副作用低血糖反应较少，降低体重不良反应：胃肠胀气，腹胀和腹泻禁忌症：肠梗阻和肝功能不全α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖Acarbose

-拜唐苹Glucobay拜耳公司1995年上市

86.850mg*30#50-100mgtid8.68/日-卡博平华东制药集团2002年上市伏格列波糖voglibose-武田公司倍欣BASEN,Tekeda竞争性抑制－糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低α-糖苷酶抑制剂3210消化/吸收十二指肠空肠回肠加用拜唐苹后未用拜唐苹噻唑烷二酮类药物：TZD噻唑烷二酮类药物的代表药物：曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（risoglitazone）、吡格列酮（piogliatazone）曲格列酮是一类新抗糖尿病药物，噻唑烷二酮类中的第一个噻唑烷二酮类

治疗2型糖尿病的作用机理作用靶点是核过氧化物酶增殖体活化受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ，PPAR-γ）,此受体属核受体，有α、β、γ三种亚型TZD与PPARr结合后，调控很多参与糖、脂肪代谢的基因转录。结果：促进TG水解增多增加脂肪组织TG合成刺激脂肪细胞的分化，使前脂肪细胞分化增加，胰岛素敏感性增强PPAR主要作用于脂肪组织脂肪组织脂肪分解FFA动员TNF↓脂联素PPAR激动剂干细胞对外周脂肪组织的作用是增加脂肪含量少的小细胞的数量对内脏脂肪组织的作用是增加其凋亡噻唑烷二酮类：TZD-胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物的生理作用：此类药物可明显增加胰岛素受体数量和对胰岛素的受体后反应增强外周组织对葡萄糖的摄取，使血浆胰岛素水平下降噻唑烷二酮类：TZD-胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物特点：能够改善胰岛素抵抗纠正糖及脂代谢异常能改善糖毒性，且治疗时不会出现低血糖对胰岛素分泌无影响适用于胰岛素抵抗为主并有分泌不足的2型糖尿病对体内缺乏胰岛素者效果不佳噻唑烷二酮类药物的不良反应安全性与耐受性体重增加－噻唑烷二酮类增加脂肪细胞的数目，会导致体重增加。肝脏的酶－尽管未发现吡格列酮肝损害的证据，曲格列酮使用的经验表明噻唑烷二酮类药物是有肝毒性的。因此使用时应该监测肝功能。费用噻唑烷二酮类比磺脲类和双胍类价格昂贵药物使用每天一到两次餐时血糖调节剂那格列奈nateglinide

唐力Starlix瑞格列奈Repaglinide

诺和龙Novonorm0.5mg孚来迪500ugac餐时血糖调节剂瑞格列奈是第一个药物，由诺和诺德公司开发2000年上市作用机制与磺脲类药物相似，胰岛素促分泌剂与B细胞受体结合作用短暂，快进快出恢复第一时相胰岛素分泌降低餐时血糖为主服用方法：餐前15分钟服药不良反应：低血糖口服降糖药物的作用机制

TZD

Metformin

SU/Meglit

-GIWeight

orLDL-cholesterol+/-orHDL-cholesterol+/-orTriglycerides

orFreefattyacids

InsulinresistanceHypertensionorPAI-1CRP

Parulkaretal.AnnInternMed2001;134:61–71.不同口服药物降糖之外的作用比较

D

FPG(mg/dL)60-7059-7820-3038-48D

HbA1C(%)1.5-2.01.5-2.00.5-1.00.8-1.0D

PPG(mg/dL)90-1058340-50NAChiasson

J-Letal.AnnInternMed1994;121:928-935LeeAJ.Pharmacotherapy1996;16:327-351.Garber

AJetal.AmJMed1997;103:491-497Dataonfile:Bayer;Bristol-MyersSquibb;HoechstMarionRoussel;NovoNordisk;Pfizer;Parke-Davis不同口服药物的降糖疗效比较磺脲类/瑞格列奈格华止阿卡波糖格列酮类(药物剂量不同而不同)2000mg/天300mg/天胰岛素的适应症用口服降糖药后，仍有高血糖的2型糖尿病病人可使用。分型困难，不胖的糖尿病患者2型糖尿病伴各种急性并发症2型糖尿病拌某些慢性并发症，如肾病，严重神经病变等妊娠糖尿病胰岛素治疗的缺点低血糖体重增加皮下免疫反应胰岛素过敏和抵抗(少见)胰岛素的种类超短效胰岛素：在用餐前注射如优泌乐、诺和锐短效胰岛素：餐前30分钟注射如诺和灵R，优泌林R中效胰岛素：餐前30分钟如诺和灵N，优泌林N长效胰岛素：餐前30分钟精蛋白锌胰岛素注射液（PZI）预混胰岛素诺和灵30R优泌林70/30诺和灵50R优泌林50/50优泌林70/30(笔芯)

Humulin70/30(Cartridge)生产厂家：美国礼来EliLilly成分：人工基因合成技术研制的高纯度人胰岛素70％中效优泌林和30％常规优泌林的混合液用法：与笔式注射器——优伴合用2型糖尿病联合药物治疗联合疗法提出的基础单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：磺酰脲类(SU)

每年约10%二甲双胍类(MET)

每年约10%英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy5,102例新诊断的2型糖尿病患者，随机4,209例3,867例随访时间平均10年(6–20)，平均年龄53岁(25–65)入组时HbA1c–平均9.1%入组时FPG–平均11.5mmol/l(6.1–15)UKPDS–研究设计UKPDS.Lancet1998;352:837–53主要随机病人82%(n=4,209)n=3,867常规治疗Rx(饮食)29%(n=1,138)强化治疗Rx(71%)磺脲类(n=1,573)或胰岛素(n=1,156)二次随机入磺脲类，二甲双胍或胰岛素或联合治疗Rx(n=702)加二甲双胍加胰岛素明显高血糖明显高血糖超重(>120%IBW)患者分配进入二甲双胍(n=342)强化治疗组–FPG<6mmol/l(108mg/dl)常规治疗组–FPG<15mmol/l(270mg/dl)UKPDS–强化治疗组危险性降低

(HbA1c7.0%vs7.9%)UKPDSStudyGroupLancet1998;352:837随机入组后的时间（年）常规治疗组强化治疗组01512963690870151296311100897空腹血糖中位数(mmol/l)HbA1c中位数(%)DMT2是一种进展性疾病

——UKPDS研究发现100806040200距确诊时间β细胞功能(%)β细胞随病程进展而逐渐衰竭

——UKPDS研究-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 46确诊UKPDS:严格的血糖控制和严格血压控制

对心血管事件的效果*

Reductionsrelatetotheglucoseinterventionarm.†P<.05comparedwithtightglucosecontrol.

UKProspectiveDiabetesStudyGroup(UKPDS38).BMJ.1998;317:703-713.任何糖尿病的终点-50-40-30-20-100中风DM

死亡微血管并发症强化血糖控制(FPG<6mmol/L)†††

†%减少强化血压控制

(BP<150/85mmHg)UKPDS的主要结果82%的患者需要药物治疗；没有一种单一治疗可以达到强化治疗的目标，需要联合治疗；在诊断时50%的2型糖尿病患者存在并发症；磺脲类，双胍类和胰岛素在强化血糖控制组的减少HbA1c

和并发症危险性上的效果相似。降压药可以减少所有糖尿病的终点。在微血管疾病和高血糖之间存在连续的线性的相关性。在任何水平上减少HbA1c

水平都是有益的（>6.05%):e每减少1%的HbA1c

使微血管疾病的危险性减少35%。在10年中，2组患者的血糖持续进展，说明2型糖尿病患者的β细胞进行性衰竭。UKPDS:2型糖尿病治疗的经验UKPDS——单一药物长程治疗的效果磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素UKPDS:单一药物长期疗效

(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst1366

3年6年9年UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例

3年半数

6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要2型糖尿病治疗的目标改善糖代谢改善β细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率、病死率2型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用－效果因素二种药物联合应用的可能选择

磺酰脲类瑞格列奈二甲双胍噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂 胰岛素Unit6:IGT干预策略糖耐量低减（IGT）

空腹血糖

<126mg/dl

餐后血糖

在140mg/dl与200mg/dl之间IGT占IGR人群的大多数数据来源：上海市糖尿病研究所；待发表患病率(%)20-2930-3940-4950-5960-6970-IFG+IGTIGTIFG3.56.97.913.814.021.1PanCY,NatlMedJChina,1995,7:409XiangHD,ChineseJournalofDiabetes,1998,3:131JiaWP,Diabetes,6:A184中国IGT患病率调查患病率2型糖尿病发展阶段糖代谢正常

（细胞代偿—高胰岛素血症）餐后高血糖（IGT）

（空腹血糖正常—细胞代偿能力足够）

（进餐后血糖—需要胰岛素量大，代偿）糖尿病阶段

（空腹血糖≥126mg/dl,和/或餐后2小时血糖≥200mg/dl）（细胞代偿不足）IGT是葡萄糖耐量低减,表现为餐后血糖升高IGT是2型糖尿病重要的前期阶段大多数2型糖尿病患者经过IGT阶段IGT是心血管危险因素“群聚”的阶段IGT有可能逆转为正常糖耐量IGT阶段的特点每年IGT转变为糖尿病患者的比例糖尿病发病率(%/年)Edelsteinetal.Diabetes1997;46:701-710大庆研究非糖尿病人群进展为糖尿病:0.13%IGT人群每年进展为糖尿病:15.7%100倍IGT人群进展为糖尿病可能性高IGT是心血管并发症的独立高危因素LiG,HuY,PanX.ChinMedJ(Engl)1996。Aug;109(8):599-602IGT需要及时有效干预能够降低糖尿病发病率能够减少糖尿病并发症能够降低总医疗开支IGT人群预防的意义关注高危人群尽早诊断IGT有糖尿病家族史者肥胖或超重者45岁以上者高血压者血脂代谢紊乱者有巨大儿分娩史者诊断空腹血糖调节受损(110～126mg/dl)者以上人群均应定期接受OGTT检测，以排除IGT的可能2型糖尿病预防/IGT治疗策略筛查和确认IGT人群生活方式干预（饮食控制+运动锻炼）接受安全、有效的药物治疗延缓糖尿病发病预防大血管病变发生生活方式干预不能达到血糖稳定用于IGT干预治疗的药物应符合以下条件

有效地减轻餐后高血糖；减轻餐后高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗；不增加体重；不引起低血糖安全、无严重副作用；经过预试验确实有效最好能改善血脂/血压异常；大型糖尿病预防研究NAVIGATORDREAM大庆芬兰DPS美国DPPSTOPNIDDM进行中/开始已完成DPP:DiabetesPreventionProgramClinics糖尿病干预研究DatafromDPPResearchGroup.NEnglJMed.2002;346:393-403.010203040Placebo二甲双胍生活方式改变3年后糖尿病的发生(%)P<.001P<.001STOP-NIDDM研究STOP-NIDDM试验：一项对一种-糖苷酶抑制剂在糖耐量减退人群中预防2型糖尿病疗效的国际研究

。

J.-L.Chiasson,R.Gomis,M.Hanefeld,

R.G.Josse,A.Karasik,M.Laakso,

andTheSTOP-NIDDMTrialResearchGroupDiabetesCare1998;21:1720-25ITT*cox比例风险模型:至单次OGTT>11.1或<7.8mmol/L的时间:阿卡波糖对照安慰剂

2型糖尿病的发病率下降*(p=0.0015)29.5%24.8%葡萄糖内环境恢复稳定的正常者比例增加*(p<0.0001)

阿卡波糖:对疾病进展/好转的影响DREAMDiabetesREductionAssessmentwithramiprilandrosiglitazoneMedication对雷米普利和罗格列酮减少糖尿病的评定安慰剂+安慰剂罗格列酮+安慰剂安慰剂雷米普利

+安慰剂雷米普利+罗格列酮雷米普利安慰剂罗格列酮DREAM:研究因素设计

开始时间: 05/2001 随访: 3至5年最终结果: 2005/2006领航者研究NateglinideandValsartaninImpairedGlucoseToleranceOutcomesResearchAllsubjectswillreceivealifestyleadviceprogram

剂量

那格列奈60mgtidPOac

缬沙坦160mg/dPO缬沙坦/那格列奈

安慰剂/那格列奈(n=2288) (n=2288)缬沙坦/安慰剂

安慰剂/安慰剂(n=2288) (n=2288)那格列奈比较缬沙坦的比较Unit7:ACEI对糖尿病人

大血管和微血管的保护

HOPE研究

HeartOutcomesPreventionEvaluation研究目的：左室功能良好心血管高危患者在现行治疗基础上使用雷米普利和/或维生素E对心血管发病率和死亡率的影响入选病人：9541例患者，年龄³55岁CAD（80%）,中风（11%）,PVD（43%）病史糖尿病合并一种或以上心血管危险因素（38%）:高血压总胆固醇>5.2mmol/LHDL胆固醇£0.9mmol/L微量白蛋白尿抽烟者排除标准：EF值低于40%或有心力衰竭的患者已经服用ACEI或维生素E的患者

HOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.HOPE研究

HeartOutcomesPreventionEvaluation背景：前瞻性，随机，双盲，多中心（19个国家267个中心），安慰剂对照剂量：雷米普利2.5mg/天开始逐步调整到10mg/天，维生素E400IU/天随访：患者每6个月随访一次，共随访4.5年终点主要终点:心肌梗塞，中风或心血管死亡的发生率次要终点:因不稳定心绞痛住院血管重建术(PTCA/CABG)颈动脉内膜切除术外周血管重建术发展到充血性心力衰竭HOPE研究：主要终点发生率终点事件雷米普利组(N=4645)安慰剂组(N=4652)相对危险性

(95%CI)P值*No.(%)联合终点(心肌梗死，中风心血管死亡)651(14.0)826(17.8)0.78(0.70-0.86)<0.001心血管死亡

282(6.1)377(8.1)0.74(0.64-0.87)<0.001

心肌梗塞

459(9.9)570(12.3)0.80(0.70-0.90)<0.001

中风156(3.4)226(4.9)0.68(0.56-0.84)<0.001200(4.3)192(4.1)1.03(0.85-1.26)0.74任何原因死亡482(10.4)569(12.2)0.84(0.75-0.95)0.005非心血管死亡雷米普利使主要不良事件--联合终点（MI,中风,心血管死亡）显著下降22％HOPE研究：血压变化情况

SBP/DBP(mmHg)基线 1月 2年 结束瑞泰组

139/79 133/76 135/76 136/76安慰剂

139/79 137/78 138/78 139/77瑞泰组血压下降(3/3mmHg)对照组血压下降(0/2mmHg)瑞泰®可以显著降低高危患者发展为糖尿病YusufS,etalJAMA,October17,2001—Vol286,No.15020040060080010001200140016000.100.080.060.040.02CumulativeRisk随访时间

HOPE研究34%p<0.001安慰剂155/2883(3.6%)瑞泰102/2837(5.4%)RR=0.66瑞泰®可以降低新发糖尿病的进程

YusufS

AHA72ndSession,Atlanta,USA,November1999.患者发生糖尿病(%)随访(年)雷米普利安慰剂12340123456ACE抑制剂减少新发糖尿病的机制对胰岛细胞的影响保护细胞的敏感性糖尿病细胞RAS激活与氧自由基的增加有关,ACEI保护人胰岛是抑制氧化应激而免受高糖毒性影响血管紧张素II介导的胰腺血管收缩受到抑制,改善胰岛血流和细胞灌注对胰岛素作用的影响减少骨骼肌中的胰岛素抵抗在肝脏