华山继续教育

华山继续教育第1页，共59页，2023年，2月20日，星期四肝功能衰竭

肝功能衰竭

肝细胞大量坏死一组临床综合征黄疸凝血障碍腹水肝性脑病其他并发症有效肝细胞数量减少第2页，共59页，2023年，2月20日，星期四肝功能衰竭的现代处理二种情况:既往无肝病病史，由于肝细胞大量坏死最终导致肝功能衰竭（ALF，

SALF）慢性肝病基础上受到各种诱因导致肝功能衰竭，最终引发多器官衰竭关键肝衰竭的早期诊治预防、识别和早处理并发症避免多器官衰竭提高生存率肝功能衰竭肝硬化基础上肝衰竭（CLF）慢性肝病基础上肝衰竭（AOCLF)第3页，共59页，2023年，2月20日，星期四肝衰竭处理面临的现状

诊断标准与国际上有差距诊断缺乏统一标准国内大多单位诊断命名仍以“重型肝炎”为主引起肝衰竭的病因、疾病分型各国不一有些治疗措施缺乏足够的循证医学证据除了凝血酶原时间(活动度)缺乏特异的重症化预警指标难以把握肝移植的时机第4页，共59页，2023年，2月20日，星期四我国肝功能衰竭病因学特点

乙型肝炎最多见、慢性肝病基础上合并肝炎病毒感染、多种病毒叠加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV）药物因素应引起高度重视：抗痨药、解热镇痛药、中药（治疗皮肤病药、骨关节药、增生疾病药、减肥药、抗风湿药等）感染：严重细菌和真菌感染导致败血症和脓毒血症肿瘤化疗或接受免疫抑制药物后乙肝病毒再激活随着认知和诊断技术的提高，自身免疫性肝炎检出率逐渐提高年轻人：肝豆状核变性等代谢性疾病各种手术后并发症淋巴瘤接受化疗尤其是美罗华胆道感染,腹腔感染!!!病情加重！！！任何引起肝功能异常的因素都可成为肝衰竭的病因！！第5页，共59页，2023年，2月20日，星期四2006-2008年瑞金医院收治的252例肝功能衰竭患者分析乙肝病毒（包括重叠感染）是肝功能衰竭的主要病因（88.9%）33%年龄分布平均46岁86%药物引起的肝衰竭不应忽视！86%第6页，共59页，2023年，2月20日，星期四

慢加急性肝衰竭（ACLF）的定义APASL首次公布ACLF的共识和建议定义：先前有或未被诊断出的慢性肝病急性肝损伤表现为黄疸、凝血异常（INR〉1.5）4周内并发腹水和/或肝性脑病临床上，HBV导致的ACLF多见CHB的急性加重HBeAg+：40-50%，免疫清除期HBeAg-：15-30%，再激活期部分患者伴随HBeAg血清转换

第7页，共59页，2023年，2月20日，星期四

导致慢性乙肝慢加急性肝衰竭的因素病毒因素基因型B和C前C区和核心启动子突变宿主因素ALT升高男性急性消化道出血感染重叠急性甲肝、急性戊肝全身感染外来因素酒精性肝病使用激素或激素撤退细胞毒性治疗（利妥昔明）肝毒性药物中草药第8页，共59页，2023年，2月20日，星期四

引起药物性肝损伤的可疑药物分类

（n=135例，RUCAM≥6分）慢性乙肝慢加急性肝衰竭的各种临床结局慢性乙肝免疫介导的炎症反应慢加急性肝衰竭（ACLF）循环失调脑水肿肾衰竭死亡肝移植存活核苷类抗病毒治疗存活?诱导因素宿主因素病毒因素感染外来因素第9页，共59页，2023年，2月20日，星期四肝衰竭的处理引起肝衰竭的病因多种，一旦发生，后续反应众多，互为因果，形成恶性循坏，尤其出现并发症者救治难度高，因此，对肝衰竭的治疗应强调阵地前移，预防肝衰竭的发生以及并发症的发生。由于肝衰竭是一组临床综合征，应强调综合治疗为基础的多元化处理。肝衰竭治疗第10页，共59页，2023年，2月20日，星期四在肝功能衰竭处理中需要注意的若干问题第11页，共59页，2023年，2月20日，星期四药物性肝衰竭

来势非常凶猛，可以在短时间内发生暴发性肝衰竭，出现肝性脑病、肝肾综合征等并发症。即使做肝移植,预后也不非常乐观,往往伴有肾衰竭有无特效解毒药？N-乙酰半胱氨酸（NAC,阿斯欣泰）

NAC:国外作为一线治疗推荐血液净化治疗是否有效？哪些病人可考虑激素治疗？何时用？一、有关病因治疗的问题第12页，共59页，2023年，2月20日，星期四2011年AASLD急性肝衰竭指南尽管过去进行了数十年的研究，除了NAC外，还没有发现哪一种单独疗法能够改善所有ALF患者的预后。NAC治疗对乙酰氨基酚(APAP)引起的肝衰竭有效并安全，建议疑似或可能是对APAP过量的每个ALF患者都应该给予NAC治疗。NAC治疗非APAP引起的ALF能改善预后。NAC可提高药物或乙型肝炎引起的急性肝衰竭昏迷早期（I和Ⅱ级）患者的自然生存率。NAC对药物性肝损伤引起的急性肝衰竭有益。（Ⅰ级）确诊或疑似毒蕈中毒的ALF患者，考虑应用青霉素G和NAC。（Ⅲ级）

第13页，共59页，2023年，2月20日，星期四乙肝病毒相关的肝衰竭

特殊人群、受人关注、热点和难点问题抗病毒治疗仍存在不同观点甚至争论：

抗病毒治疗是否能提高其生存率？即使病毒检测不出，但仍死于各种并发症

急性/亚急性肝衰竭的治疗数据非常有限现有资料大多涉及慢乙肝后肝硬化失代偿/慢加急性肝衰竭对这一人群抗病毒治疗的管理大多套用“慢乙肝”治疗人群治疗时机治疗方案治疗疗程？？？？治疗人群治疗时机治疗方案治疗疗程第14页，共59页，2023年，2月20日，星期四应在常规综合治疗的基础上尽早使用抗病毒治疗，如病情发展迅速或继续加重，应及时行人工肝治疗，仍不能控制，应及时作肝移植。指征：检出病毒，立即治疗；药物：核苷（酸）类，有效安全；目标：挽救治疗，防止恶化；疗程：长期治疗，甚至终生；策略：强效、联合，预防耐药；结局：减少移植，延长生命；HBV相关肝衰竭抗病毒治疗的共识和原则第15页，共59页，2023年，2月20日，星期四

HBV相关肝衰竭治疗适应征的病毒载量要求中国指南：HBeAg（+）：HBVDNA≥105拷贝/mlHBeAg（-）：HBVDNA≥104拷贝/ml中国肝衰竭治疗指南：HBVDNA（+）Keefe：HBVDNA可测出（300拷贝/ml）AASLD急性肝衰竭指南：HBsAg（+）EASL指南2009：代偿性肝硬化或失代偿性肝硬化伴可测DNA注意：目前国内检测HBV

DNA多采用PCR方法，最低检测限度是

<1000cps/ml,部分病人HBV

DNA水平比较低，尤其是E抗原阴性的患者有时PCR

HBV

DNA（-），应采用更敏感方法。只要检测出病毒就应尽早采取抗病毒治疗

第16页，共59页，2023年，2月20日，星期四关于急性/亚急性HBV肝衰竭的抗病毒治疗对于此类病人是否需要抗病毒治疗存在不同意见。有人认为此类病人存在对HBV免疫亢进，可自然清除病毒，加用抗病毒治疗并不增强疗效。但多数人认为HBV是发病的始动因素，过度免疫反应可引起强烈的免疫损伤。早期应用可抑制病毒复制，减轻免疫反应和损伤，改善肝细胞凋亡和坏死。抗病毒药物的选择:LAM,ETV，LDT,疗程:直至HBsAg清除，行肝移植患者则不定LokASF,McMahonBJ.ChronichepatitisB.Hepatology,2007,45(2):507-539.

第17页，共59页，2023年，2月20日，星期四治疗LAM组（N=17）历史对照组（N=20）P值肝性脑病发生率（%）3/17（17.6%）11/16（68.6%）P=0.005肝移植或死亡率（%）3/17（17.6%）16/20（80%）P=0.001早期应用抗病毒治疗的综合治疗可明显减少肝性脑病、肝移植及降低病死率Tillmann等其他核苷类药物治疗HBV相关肝功能衰竭的临床研究正在进行中。临床实践中发现，除了LAM以外，ETV和LDT同样有效，为了争取时间，选择药物时应考虑药物的作用强度和起效时间！！！第18页，共59页，2023年，2月20日，星期四早期应用抗病毒治疗的综合治疗可明显降低病死率、延长生存期其他核苷类药物治疗HBV相关肝功能衰竭的临床研究正在进行中。临床实践中发现，除了LAM以外，ETV和LDT同样有效，为了争取时间，选择药物时应考虑药物的作用强度和起效时间！！！第19页，共59页，2023年，2月20日，星期四乙型肝炎肝硬化失代偿患者抗病毒治疗长期疗效及预后危险因素研究国家科技部“十一五”重大专项资助项目第20页，共59页，2023年，2月20日，星期四研究设计及基线资料第21页，共59页，2023年，2月20日，星期四抗病毒治疗能显著改善肝硬化失代偿患者的预后

抗病毒治疗能显著改善乙型肝炎肝硬化失代偿患者的预后。口服拉米夫定抗病毒治疗的患者，在定期随访及时发现耐药加用阿德福韦酯进行挽救治疗，不影响其长期疗效。恩替卡韦抗病毒治疗耐药发生率低，对患者短期生存率的改善与拉米夫定无显著性差异，长期疗效优于拉米夫定治疗组。第22页，共59页，2023年，2月20日，星期四早期抗病毒治疗(MELD<18)患者生存率明显提高

对病情较重（MELD评分>18分）、并发症较多患者，抗病毒治疗与空白对照组生存曲线无显著性差异。此研究结果提示对于MELD评分>18分的患者，提高其生存率，临床关键任务是各种并发症的处理。在此基础上继续抗病毒治疗，可改善患者的生活质量及长期生存率。第23页，共59页，2023年，2月20日，星期四预后影响因素分析

CTP评分、MELD评分、肝肾综合征、自发性腹膜炎是乙型肝炎肝硬化失代偿患者最严重的死亡危险因素，抗病毒治疗是乙型肝炎肝硬化失代偿患者最主要的保护因素。患者的年龄、性别、ALT、AST、血小板计数、尿素氮、肌酐、AFP、e抗原状态、HBVDNA载量对乙型肝炎肝硬化失代偿患者死亡的影响并不显著。第24页，共59页，2023年，2月20日，星期四第25页，共59页，2023年，2月20日，星期四CHB相关ACLF的预后预测因素以下因素与不良结果相关：先前存在的肝硬化凝血酶原时间（PT）延长胆红素水平升高低白蛋白血症低血小板计数肝性脑病或腹水ALT不是ACLF死亡的预测因素W-KSetoetal.JournalofGastroenterologyandHepatology27(2012)662–669第26页，共59页，2023年，2月20日，星期四预测模型成分MELD评分凝血酶原时间胆红素肌酐MELD-钠

评分凝血酶原时间胆红素肌酐钠Sunetal.2009有肝硬化有肝肾综合征HBeAg状态凝血酶原时间白蛋白水平Zhengetal.2011有肝硬化有肝性脑病有肝肾综合征HBeAg状态凝血酶原时间CHB相关ACLF的

各种预后预测模型W-KSetoetal.JofGastroenterologyandHepatology27(2012)662–669第27页，共59页，2023年，2月20日，星期四CHB相关ACLF的治疗抗生素治疗多重感染肝性脑病的治疗特利加压素和白蛋白治疗肝肾综合征粒细胞集落刺激因子延长生存时间？生物人工肝支持系统糖皮质激素核苷类似物抗病毒治疗肝移植W-KSetoetal.JournalofGastroenterologyandHepatology27(2012)662–669第28页，共59页，2023年，2月20日，星期四CHB相关ACLF的抗病毒治疗APASL共识推荐：因乙型肝炎导致ACLF的患者需要一开始就使用抗病毒治疗。SarinSK,etal.HepatolInt.2009;3(1):269-82第29页，共59页，2023年，2月20日，星期四核苷（酸）类似物治疗CHB相关ACLF的疗效研究研究Tsubotaetal.2005Sunetal.2010Cuietal.2010Wongetal.2011地点日本中国中国中国香港设计回顾性回顾性回顾性前瞻性患者队列LAM(n=6)对照组(n=7)LAM(n=130)对照组(n=130)LAM(n=34)ETV(n=33)对照组(n=37)LAM(n=117)ETV(n=36)INR中位数:4.42–4.92均值:2.1–3.6均值:2.27–2.61均值:1.58–1.59HBVDNA

(IU/mL)中位数:8×107

56例<20000204例≥20000均值:

1.1–1.7×105

均值:

3.9–7.3×106死亡率3个月：LAM50%对照组71.4%3个月：MELD20-30:LAM50.7%对照组75.7%MELD>30LAM98%对照组100％3个月：LAM50%ETV51.5%对照组59.5%30天：LAM2%ETV11%48周：LAM4%ETV19%W-KSetoetal.JGastroenterolandHepatol27(2012)662–669第30页，共59页，2023年，2月20日，星期四拉米夫定治疗自发性慢乙肝急性加重TsubotaA,etal.J.Gastroenterol.Hepatol.2005;20:426–32.第31页，共59页，2023年，2月20日，星期四基线肝硬化、胆红素水平、血小板计数和凝血酶原时间与进展为肝衰竭相关TsubotaA,etal.J.Gastroenterol.Hepatol.2005;20:426–32.第32页，共59页，2023年，2月20日，星期四拉米夫定治疗CHB慢加急的短期预后TsubotaA,etal.J.Gastroenterol.Hepatol.2005;20:426–32.治疗时间3个月第33页，共59页，2023年，2月20日，星期四拉米夫定治疗CHB慢加急的长期预后第34页，共59页，2023年，2月20日，星期四研究结论该研究提示，由于肝衰竭的快速进展，与传统的支持治疗相比，拉米夫定治疗慢加急肝衰竭患者虽然没有显著提高短期生存率，但是生存患者获得长期获益，如HBVDNA水平显著降低、生化学指标以及凝血功能恢复正常。TsubotaA,etal.J.Gastroenterol.Hepatol.2005;20:426–32.第35页，共59页，2023年，2月20日，星期四拉米夫定治疗CHB相关慢加急性肝衰竭预后的影响因素研究方法：260例CHB相关的ACLF患者，分为LAM治疗组（n=130）和无抗病毒治疗对照组（n=130），观察治疗3个月的死亡率。基线SunLJ,etal.J.Gastroenterol.Hepatol.2010;25:583–90第36页，共59页，2023年，2月20日，星期四MELD评分与抗病毒治疗的疗效相关MELD评分在20-30分患者LAM抗病毒治疗死亡率显著低于对照组(50.7%vs75.7%,p=0.002)，而MELD评分>30分的患者两组死亡率无差异。SunLJ,etal.J.Gastroenterol.Hepatol.2010;25:583–90第37页，共59页，2023年，2月20日，星期四根据MELD评分分层分析

LAM组与对照组累计生存率比较SunLJ,etal.J.Gastroenterol.Hepatol.2010;25:583–90LAM组n=124对照组n=127对照组n=74LAM组n=75LAM组n=49对照组n=53此外，MELD评分20-30分的患者，治疗前病毒载量较低者或治疗期间HBVDNA迅速下降者，预后较好。

LAM组累计生存率(CSR)显著高于对照组(p=0.0021)LAM组的CSR显著高于对照组(p=0.0029)组间无差异(p=0.69)累计生存率累计生存率累计生存率第38页，共59页，2023年，2月20日，星期四研究结论拉米夫定治疗可以显著降低MELD评分20－30的患者的死亡率，治疗前低病毒载量以及治疗后HBVDNA快速下降是治疗预后佳的预测指标。第39页，共59页，2023年，2月20日，星期四应用强效抗病毒药物治疗ACLF短期内未观察到生存率提高ETV0.5mgLAM100mg空白对照生存率治疗时间（月）中国四川省华西医院的回顾性研究：

HBV相关的ACLF患者分别分为ETV、LAM和空白对照三个治疗组，结果显示治疗3个月三组的生存率没有显著性差异（p=0.72）。CuiY-L,etal.DigDisSci(2010)55:2373–2380第40页，共59页，2023年，2月20日，星期四强效抗病毒治疗ACLF与短期死亡率升高相关Wongetal.JournalofHepatology2011vol54236–242研究设计ACLF患者：ALT>10×ULN，胆红素>3×ULN。治疗分组：恩替卡韦0.5mg/d，n=37拉米夫定100mg/d，n=117首要终点：48周死亡率。结果：与拉米夫定相比，恩替卡韦治疗与短期死亡率升高相关。肝脏相关死亡率整体生存率香港威尔士亲王医院的研究第41页，共59页，2023年，2月20日，星期四这些发现提示：快速的抑制病毒治疗会导致慢乙肝重度急性加重患者过激的免疫反应和加重肝损伤的恶化。Wongetal.JournalofHepatology2011vol.54j236–242讨论恩替卡韦不适合作为慢乙肝急性加重患者的初始治疗方案。第42页，共59页，2023年，2月20日，星期四研究结论尽管恩替卡韦在长期治疗可以获得较高的病毒学和生化学应答，但是对于重度急性加重的慢乙肝患者，恩替卡韦与患者短期死亡率增高相关。Wongetal.JournalofHepatology2011vol.54j236–242第43页，共59页，2023年，2月20日，星期四二、激素使用的问题肾上腺糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在争议，弊大于利对于急性肝衰竭早期、慢加急性肝衰竭、病情发展迅速的患者，为了抑制强烈的免疫炎性反应，阻止进展，可以慎选，但应掌握好用药时机！注意激素撤退导致的病情加重！中晚期病例（特别是慢性型），当属禁忌

激素是一把双刃剑:合理恰当使用激素非常重要，避免滥用！

实际上，临床医生很难去把握好使用激素的时机，相反激素带来的不良反应影响了其预后。感染是激素使用后最常见的并发症，一旦发生感染可加重病情，更易发生多器官衰竭，导致死亡。应权衡利弊！！！

第44页，共59页，2023年，2月20日，星期四三、并发症的预防和治疗这是提高肝功能衰竭存活率的有效保证继发感染中枢神经系统：肝性脑病、脑水肿凝血功能障碍肝肾综合征代谢紊乱。。。。。

并发症第45页，共59页，2023年，2月20日，星期四

多器官全身衰竭（MOSF）：死亡的主要原因。感染是引起MOSF的最主要的触发因素。

SIRS（全身炎症反应综合症）表现为T>38ºC，或<36ºC，WBC>12x109/L或<4x109/L以及HR〉90bpmSIRS可以由感染引起，也可以无感染的情况下发生，由坏死的肝脏释放大量的炎性细胞因子引起。

SIRS是引起MOSF最主要的因素。第46页，共59页，2023年，2月20日，星期四出血颅内高压感染多器官全身衰竭肝衰竭死亡原因：由于出血引起死亡的发生率从25%下降到<5%颅内高压引起死亡的发生率已下降到20.25%最常见的死亡原因是MOSF（常常由败血症激发），可以加重出血，增加颅内高压发生机会。第47页，共59页，2023年，2月20日，星期四在肝硬化患者中感染发生率远高于普通患者失代偿性肝硬化患者并发感染高于代偿性肝硬化患者原因和机制：1.抗原提呈能力受损

2.补体C3、C4缺乏

3.巨噬细胞通过Fc-r受体介导抗体包裹的细菌清除能力障碍临床表现不典型，部分仅有发热及白细胞升高，肝坏死亦常出现此种现象，增加诊断困难性感染是导致病情重症化的重要原因

继发感染的特点第48页，共59页，2023年，2月20日，星期四5期：失代偿期，腹水，食管静脉出血，脓毒症，一个月死亡率30%，一年死亡率63%肝硬化分期的新观点Arvaniti,V.,G.D'Amico,etal.2010第49页，共59页，2023年，2月20日，星期四5期：失代偿期，腹水，食管静脉出血，脓毒症，一个月死亡率

30%，一年死亡率63%C反应蛋白(CRP)是诊断SIRS的替代指标,用于评估肝硬化患者短期死亡率第50页，共59页，2023年，2月20日，星期四感染部位自发性细菌性腹膜炎:最常见胆道系统感染肠道感染呼吸道感染败血症各种医疗操作所致菌血症只有50%-70%细菌培养阳性微生物类型社区获得感染的病原菌:60%：G-杆菌:大肠埃希菌常见

30-35%:G+球菌

5-10%：混合感染医疗操作及滥用抗生素获得的感染

60%:G+球菌

30-35%：G-杆菌常见致病菌：大肠埃希菌、金葡菌、粪场球菌、肺炎链球菌。15%：真菌感染：假丝酵母菌第51页，共59页，2023年，2月20日，星期四继发感染的治疗和预防原则治疗原则：选敏感药物杀菌剂、足剂量避免肝损抗菌药不放松对ALF及并发症治疗支持治疗预防原则：无菌操作定期血、尿、痰细菌和真菌培养床旁胸片预防性抗细菌和抗真菌治疗第52页，共59页，2023年，2月20日，星期四有肝硬化基础的患者，极易并发低钠血症1预后不良的预测因子，尤其是反复不能纠正的低钠血症2增加肝性脑病、肝肾综合症和SBP发生的风险34治疗方法和药物仍