B受体阻滞剂临床应用的新视点

β受体阻滞剂临床应用的新视点.早在1945年，著名学者Levy在JAMA杂志发表的文章指出：心率增快与死亡危险的增加高度相关心率>100次/分者死亡率远远高于心率<100次/分者。随后的研究证实：静息心率的增快是全因死亡率升高的重要预测因素。引言.40年后，Framingham发表了更具说服力的证据这项前瞻性研究的对象为35~84岁的人群，共随访了26年。研究将心率分成5级结果表明：死亡率随心率级别的升高呈大幅度的陡然上升男性比女性更明显伴随心率增快，死亡率明显升高♂引言.定义慢性心率增快是指患者平均心率>80bpm，并经常或长期存在的临床情况。其与窦性心动过速（>100bpm）不同，后者常有明显症状及病因，易被发现，并得到相应治疗。慢性心率增快多是患者交感神经兴奋性长期处于高水平状态引言.慢性心率增快的危害.1.缩短寿命，增加死亡2.增加心血管病发病率3.增加心血管病死亡率Really?慢性心率增快的危害.一.缩短寿命，增加死亡人一生的心率总数相对恒定，用得越快，完结得越早慢性心率增快的危害人体：平均心率70bpm

——寿命80岁降到60bpm——寿命93岁.Figure6.Incidenceofsuddendeath(SD)duringa26-yearfollow-upperiodinindividualsenrolledintheFraminghamStudy,dividedintobaselineheartratequintiles(Q1=heartrate<64bpm;Q2=heartrate66-73bpm;Q3=heartrate74-79bpm;Q4=heartrate80-87bpm;Q5=heartrate>87bpm).Amongthemen,riskincreasedprogressivelywithincreasingheartrate,whilethetrendamongthewomenwasmuchlessclearandstatisticallyinsignificant.ModifiedfromKannelW.B.etal.(1985).AmHeartJ109,876.6420女性男性p=NSP<0.001心脏性猝死率/1.000cases1th<64bpm2th66-73bpm3th74-79bpm4th80-87bpm5th>87bpm一.缩短寿命，增加死亡慢性心率增快的危害.（1）健康中年男性4530例观察5~36年 A.HR＞84bpm时，死亡率与心率增快相关B.HR＞90bpm者

比＜60bpm者死亡率高3倍慢性心率增快的危害一.缩短寿命，增加死亡.

(2)老年人： 心率每增加5bpm慢性心率增快的危害心梗猝死危险性增加14%(3)任何年龄组：

都存在上述关系(4)男性高于女性一.缩短寿命，增加死亡.二、增加心血管病的发病率近年来，大量资料证实：慢性心率增快是心血管病的独立危险因素在心血管病多种危险因素中，仅次于吸烟而位于第二位

慢性心率增快的危害.PaoloPalatini:HeartRateP6心率(次/分)10000例以色列男性公务员随访5年80706050400<61<7171-90>90>100心梗发生例数(10000人/5年)慢性心率增快的危害二、增加心血管病发病率急性心梗.稳定性心绞痛证据：A.增加心绞痛发作次数Pratt：无症状性心肌缺血结论：>80bpm比<70bpm发作次数增加2倍B.恶化稳定性心绞痛患者预后Diag：2005年方法：20913例，随访14.7年结论：1.心率增快，全因、心血管死亡率2.>83bpm是死亡率强预测因素

慢性心率增快的危害.心率增快在冠心病的整个疾病链中都起到不良作用斑块破裂健康人冠心病危险因素粥样斑块慢性心肌缺血综合征急性心肌缺血综合征不稳定性心绞痛急性心梗猝死稳定性心绞痛无症状性心肌缺血心率增快慢性心率增快的危害.PalatiniPetal.Hypertension1997;30;1267StamlerJetal.EpidemiologyandcontrolofHypertension.Miami,Fla:SymposiumSpecialists;pp307-352.加快的心率正常心率p=0.0001p=0.04p=0.00021801601401201000Tecumseh79.5±1.6Belgian

82.5±1.3Harvest

94.9±0.6收缩压(mmHg)慢性心率增快的危害发生率增加高血压二、增加心血管病发病率.4个流行病学调查发现，在总数35000名25-64岁的人群中，窦性心率偏快为高血压最强的预测因素之一也有研究发现心率与血压之间存在线性关系（40-100bpm范围内）心率与心血管疾病.GillmanMWetal.AmHeartJ.1993Apr;125(4):1148-54.Framingham一项持续36年的前瞻性研究表明：心率增快可增加各种心血管死亡，是死亡和猝死的独立危险因素心率(bpm)<6565-7475-8485+冠心病心血管所有原因6050403020100发生例数(1000人/2年)心率增快增加各种心血管死亡三、增加心血管病的死亡率慢性心率增快的危害.生存率心率范围总死亡率-<62bpmreference63-70bpm1.06(0.97-1.17)71-76bpm1.09(0.98-1.21)77-82bpm1.16(1.04-1.28)->83bpm1.32(1.19-1.47)(p-value<0.0001)0.005.0010.0015.0020.00随访时间PrielDiaz：EuropeanHeartJournal(2005)26,967（n=24913）1.00.90.80.70.60.5冠心病患者总死亡率升高慢性心率增快的现代观点三、增加心血管病的死亡率.-<62bpmreference63-70bpm1.05(0.97-1.17)71-76bpm1.07(0.98-1.21)77-82bpm1.14(1.04-1.28)->83bpm1.31(1.19-1.47)(p-value<0.0001)随访时间（年）冠心病患者心血管病死亡率升高PrielDiaz：EuropeanHeartJournal(2005)26,967（n=24913）生存率1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00心率范围总死亡率慢性心率增快的现代观点三、增加心血管病的死亡率.平均心率5020104030

060

0

3.5

4.0

4.53.0

2.5

2.01.5

1.0

0.5不良事件(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险比风险比不良事件（%）>100>95>90>85>80>75>70>65>60>55>50>45平均心率（bpm）INVEST研究慢性心率增快的危害HR增加5bpm与心血管事件风险提高6%相关HR>75bpm与心血管事件增加相关Kollochetal.EurHeartJ.2008;29:1327-34.对4530例高血压患者随访观察显示，心率>85bpm者死亡率比<65bpm者高一倍，且与有无传统冠心病危险因素无关三、增加心血管病的死亡率.Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,1:64～69心率变化与心力衰竭死亡率的关系心率的变化(bpm)死亡率的变化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)慢性心率增快的危害.结论：1.应当像关注血压高低一样关注心率的快慢2.减慢心率的治疗已成为一般人群及心血管病一般预防和二级预防的重要目标3.心率增快：

一个独立的危险因素一个独立的预后因素一个独立的治疗指标慢性心率增快的害处.慢性心率增快的药物治疗.心率增快的药物治疗静息心率

＞80bpm考虑治疗

＞85bpm应该治疗运动后心率轻中度运动后

心率增加＞20bpm

需要干预治疗的心率.PalatiniP.HeartRate:AMajorcardiovascularriskfactorsP59β受体阻滞剂控制心率最有效药物类别

对心率的影响β受体阻滞剂

If离子流抑制剂血管扩张剂 ↑

非二氢砒啶类CCB ACE抑制剂 =AT1受体结抗剂 =心率增快的药物治疗３.降低心率的治疗药物Teo：Meta分析方法：β受体阻滞剂

5.3万例，钙拮抗剂

２万例，结论：两者均有益、有效证据.

受体阻滞剂的治疗学基础1.抑制交感：抑制异常、过度、持续的交感神经活性增高2.防止心肌毒性：儿茶酚胺的心脏毒性作用－是基本机制3.抑制交感激活与RAS的相互作用4.降压，延缓、逆转心肌重构（基于交感神经活性的降低）5.减慢心率（基于交感神经活性降低）A.即刻作用－减少耗氧，增加舒张期灌注，改善心肌缺血B.长期作用－改善预后，心率是独立的心血管危险因素C.抗心律失常作用

自律性、折返激动、触发激动6.升高室颤阈值、防止猝死(独有的作用)

.5.控制心率的目标

（１）绝对心率静息：50~60bpm提示受体已获充分阻滞 （２）相对心率中等量活动心率增快<20bpm

（３）降低心率的幅度>8bpm为宜>14bpm死亡率显著降低心率增快的药物治疗.β受体阻滞剂的选择.1.心脏保护性口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性内在的拟交感活性膜稳定性亲脂性美托洛尔135:1--++阿替洛尔135:1-++-比索洛尔175:1--+卡维地洛107:1-+++普萘洛尔11:1.8-+++++如何选择β受体阻滞剂.-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（一级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J如何选择β受体阻滞剂.-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（二级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarsonetal美托洛尔中有Julianetal索他洛尔低无NorwegianStudyGroup噻吗洛尔中有Olssonetal(五项试验汇总)美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J如何选择β受体阻滞剂.时间理想的

1阻滞血药浓度如何选择β受体阻滞剂理想的治疗窗1受体的有效阻滞2受体的效应不受干扰超过理想的治疗窗（选择性下降）ß1受体的过度阻滞（使重要不可缺少的作用被阻滞）ß

2受体的效应受到干扰（气道阻力、血糖代谢、外周血管阻