ab受体阻滞剂CKD高血压共识解读

《α/β受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的应用共识》解读×××医院×××XX年XX月内容

慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在CKD中的作用α/β受体阻滞剂共识解读阿尔马尔—第3代β受体阻滞剂CKD临床概念-涵盖范围广

——1期-5期；——原发、继发；——免疫异常；——代谢疾病；——血管疾病；——药物损害；——等等面临的问题多持续蛋白尿、血尿；高血压；电解质紊乱及酸碱失衡；贫血；骨病；多系统代谢异常；CVD；肾损害的不断进展；终末期肾脏病（ESRD）RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25事件/1000病人年P<0.001P=0.32P=0.13P<0.001051015202530血肌肝≤1.5mg/dl血肌肝>1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡HOT研究肾功能损伤导致心血管疾病危险升高FromtheAtherosclerosisRiskinCommunities(ARIC)prospectivelongitudinalcohortstudyof15,792subjects45-64yrold.ASCVD=atheroscleroticcardiovasculardisease.GFR=glomerularfiltrationrate.ManjunathGetal.JACC.2003;41:47-55.15≤GFR≤59(mL/min/1.73m2)n=44460≤GFR≤89(mL/min/1.73m2)n=766590≤GFR≤150(mL/min/1.73m2)n=7241p-value<0.001自基线起的时间(天)未发生动脉粥样硬化性心血管疾病的比例0500100015002000250030001.000.800.840.880.920.96慢性肾病患者:心血管事件高危人群肾功能减退,心血管事件发生率显著升高高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症50％～75％的慢性肾病患者同时伴有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素AmericanJournalofKidneyDiseases.2004;43(5suppl1):S1-290慢性肾脏病时GFR下降程度与血压、特别是收缩压密切相关JASN2001,12:2832高血压：

是影响肾脏疾病预后的独立高危因素随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升CKD3-5期患者50%-75%有高血压K/DOQIguidelineonHTNAJKD43(5):S1-268,2004积极降压能够有效延缓肾功能的衰退BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压(mmHg)GFR下降

(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p<0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果CKD1-4期目标血压<130/80mmHg如果随机尿蛋白/肌酐>500ng-1000mg/g,应降低收缩压目标值尿蛋白<1g/d，

BP<130/80mmHg尿蛋白1g/d，BP<125/75mmHgCKD5期透析前血压应该<140/90mmHg，透析后应<130/80mmHg（C)CKD患者血压控制的目标值K/DOQIguidelineonHTNAJKD43(5):S1-268,2004内容

慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在CKD中的作用α/β受体阻滞剂共识解读阿尔马尔—第3代β受体阻滞剂1965发现：随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善1970s末期发现：CRF患者血儿茶酚胺水平升高1992年：Converse等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性（MSNA）增强RLConverseetal,NEJM,1992，327:1912–1918肾脏疾病时交感神经活性增强Circulation.2002;106:1974肾切除对ESRD患者交感活性的影响CKD引起交感神经亢进的机制下丘脑调节作用RAAS系统激活作用瘦素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用其他：肾损伤时NO产生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血症等，促进SNS异常活化液体量肾脏钠潴留钠摄入过多遗传因素

收缩力心率血管收缩交感神经系统RAAS

前负荷血压=心输出量×

外周阻力高血压=心输出量增加和/或外周阻力增加交感神经在高血压发病中的作用肾交感神经对肾脏的作用肾交感神经肾血管α1AR肾小管上皮α1

AR肾小球旁器细胞βAR入球小动脉出球小动脉肾血管收缩肾血流量GFR肾素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水钠重吸收近端小管Na+-K+交换BPNORASS肾缺血腺苷影响因素：肥胖高血脂吸烟血碳酸过多症高胆固醇血症氧化应激感染内皮功能传入信号交感活性增加MarkusP.Schlaich,Dr,Erlangen交感神经活性与高血压及靶器官损害增生血管收缩动脉硬化顺应性左室肥厚心率失常缺血心衰Na潴留血容量增多RASS蛋白尿肾小球炎症拮抗交感神经系统亢进在CKD中的作用升高血压损伤肾脏促进心脏重塑增加心脑血管意外的危险有效控制血压减轻靶器官损害降低CKD患者死亡率改善患者长期预后抑制交感活性因此:交感神经过度兴奋

—

具有干预价值CKD中存在交感神经过度兴奋，是CKD进展和CVD并发症的重要机制干预交感神经活性在CKD治疗中占有重要地位经纠正容量及抑制RAAS系统后仍未达标的顽固性高血压者，考虑交感神经因素参与内容

慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在CKD中的作用α/β受体阻滞剂共识解读阿尔马尔—第3代β受体阻滞剂β受体阻滞剂的分类及特征第一代β受体阻滞剂根据其发展历程分为三代第二代非选择性竞争性阻断β1、β2肾上腺素能受体常用药物为普萘洛尔和噻吗洛尔负性肌力作用较强第三代选择性的作用于β1肾上腺素能受体常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等慢性心衰时有一定耐受性选择性阻滞α1受体，非选择性阻滞β1β2受体常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔不增加心脏后负荷

拉贝洛尔卡维地洛阿罗洛尔亲脂性YY1/2非选择性（β1/β2）YYY心选择性（β1）NNNa1阻断YYYα/β受体阻滞比口服

1:31:121:8胰岛素敏感性←→↑↑血清甘油三脂←→↓↓血清HDL胆固醇←→↑↑高钾血症YNN半衰期6-8h7-10h约11h对肾脏影响RVR←→↓↓RBF←→↑↑GFR←→↑↑α/β受体阻滞剂的特征Β

阻滞剂心肌氧需

心率血压心输出量系统血管阻力外周血流量生物利用率心脏血管α/β受体阻滞剂的血流动力学效应αβ

阻滞剂血管心脏

系统血管阻力

外周血流量

生物利用率心率血压心输出量心肌氧需药理作用机制抑制RAAS系统降低肾素分泌抑制RAAS亢进状态降低血压抑制中枢神经系统降低交感神经冲动降低血压阻滞心脏β受体降低心率降低心肌收缩力心输量减少降低耗氧降低外周血管阻力扩张血管降低周围血管阻力α/β受体阻滞剂药理作用机制肾交感神经肾血管α1AR肾小管上皮α1AR肾小球旁器细胞βAR出入球小动脉收缩肾血流量

GFR肾素分泌RAASNa+-K+-ATP酶活性小管水钠重吸收

Na+-K+交换β阻滞剂αβ阻滞剂高血压α/β受体阻滞剂全面拮肾交感神经亢进降低心肌氧耗降低肾素、醛固酮浓度减轻心、肾组织的纤维化.血液透析不能清除不需调整剂量不会诱发或加重高钾血症降压作用在低剂量时主要为β受体阻滞所致，高剂量时则是α1受体阻滞的作用阻滞骨骼肌β2受体受体双重阻滞作用血透优势抗震颤心肾保护α/β受体阻滞剂治疗特点-阻滞剂的不足增加心脏后负减少肾脏血流灌增强胰岛素抵抗血脂异常

良好的降压作用降低蛋白尿，延缓CKD进展

不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢减少CVD并发症α/β阻滞剂的特殊地位α/β受体阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势・糖代谢异常・脂质代谢异常・冠状动脉痉挛・末梢循环障害・缓脉当β加上适宜的α阻断作用对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率副作用小负性肌力作用小降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量扩张周围血管，降低周围循环阻力第3代β受体阻滞剂

—以α阻断剂克服β阻断剂的副作用临床应用合并糖或脂代谢紊乱的高血压清除抑制氧自由基生成提高胰岛素敏感性改善糖、脂代谢紊乱合并交感神经兴奋的高血压有效降压抗心律失常改善心功能等作用其他合并缺血性心脏病高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤高血压顽固性高血压有效地降低血压保护靶器官功能α/β受体阻滞剂在CKD治疗中的临床应用目标剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率55～60次/分达患者耐受剂量起始剂量：推荐从小剂量开始剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原则，调整速度因人而异强调早期及长期应用：早期应用降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用显著改善心功能，增加左室射血分数强调用药剂量个体化遵循撤药递减剂量原则:减量过程一般经过3～7天左右α/β受体阻滞剂的用法用量α/β受体阻滞剂禁忌症心功能Ⅳ级Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞HR<50次/分心源性休克病窦综合征严重低血压哮喘伴有支气管痉挛的COPD

肝功能异常对药物过敏α/β受体阻滞剂不良反应中枢神经系统：多梦、幻觉、失眠以及抑郁、神志模糊消化系统：腹泻、恶心、胃痛等症状，“硬化性腹膜炎”肢端循环障碍：四肢冰冷、发绀、脉搏消失、间歇性跛行支气管痉挛：诱发或加重支气管哮喘的急性发作低血糖反应：胰岛素治疗的DM患者，延缓胰岛素引起低血糖反应后的血糖恢复速度心血管系统不良反应：低血压、心率过慢;突然停药，可产生高血压、快速心律失常、心绞痛加剧、心肌梗死。内容

慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在CKD中的作用α/β受体阻滞剂共识解读阿尔马尔—第3代β受体阻滞剂

经运用临床药理学方法计算，阿尔马尔的受体阻断作用和受体阻断作用的作用比为1:8，证实同时具有适宜的受体阻断作用。这一作用比符合人体内α和β受体均衡阻断作用，有助于防止长期应用造成的肾上腺功能失调、血脂增高以及胰岛素抵抗。、受体阻断作用和末梢血管的关系模式图[竹越襄等：Jpn.HeartJ.,24:925,1983]阿尔马尔药效动力学阿尔马尔既具有β受体的阻断作用，又具有α受体的阻断作用血中浓度服用后時间阿尔马尔优异的药代药动学

——为血液透析患者打造的β受体阻滞剂0501001300246812243448（時间）（ng/mL）服用后2小时血中浓度到达高峰，半衰期约为10小时溶解性：水脂双溶（偏脂溶性）排泄：肝脏：84%肾脏：16%蛋白结合率：91%10上海市七家综合性医院肾脏科门诊的慢性肾功能不全（血清肌酐值Scr>1.5～5mg/dL）合并高血压病人85例给予盐酸阿罗洛尔治疗12周分别观察患者服药前后血压、心率和肝肾功能等生化指标变化及其不良反应上海第二医科大学学报Vol.24No.12Dec,2004阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究降压总有效率达81.18%；服药4周后患者心率显著减慢,但平均心率>60次/min;

肾功能、血脂、血常规、血糖、肝功能和EKG等均未见显著性变化；尿素氮BUN显著性下降。结果血压（mmHg）40608010012014016004周8周12周SBPDBP180P<0.01N＝85上海第二医科大学学报Vol.24No.12Dec,2004阿罗洛尔显著降低血压，有效率达81.8%024681012BUN(mmol/L)14SCr(mg/dL)治疗前治疗12周P<0.05P>0.05N=85上海第二医科大学学报Vol.24No.12Dec,2004阿罗洛尔对肾功能无不良影响，且BUN显著下降。阿罗洛尔联合非洛地平治疗慢性肾功能不全合并高血压的随机对照研究研究目的：CRF合并高血压临床较为常见，降压对患者的CKD进展，心、脑保护，改善预后有重要意义CRF合并高血压使用单个降压药通常不理想，常需要联合使用阿罗洛尔是一种高血浆蛋白结合率，经肝脏排泄的αβ受体阻滞剂，不影响肾脏血液量该药目前配伍研究较少，本研究进行联合非洛地平随机前瞻性研究林珊等：《中华肾脏病杂志》，2009年2月，25期145-146对象与方法参加单位：天津医科大学总医院天津医科大学附属第二医院天津市第一中心医院入选对象：总例数：63例，男性32例，女性31例年龄：18-75岁，Scr:140-265umol/L血压：>130/90mmHg剔除重度高血压（舒张压>110mmHg或收缩压>180mmHg剔除中重度心衰，心源性休克，严重心动过缓，房室传导阻滞，病态窦房结综合征剔除支气管哮喘，严重肝损害，妊娠期或哺乳期女剔除两周内已经合作过B受体阻滞剂患者研究方法阿尔马尔10mgbid合用非洛地平5mgqd25例G1g1g2阿尔马尔10mgbid9例2周降压不达标降压达标指标降压指标

<130/80mmHg尿蛋白量

24h<1g中止标准心率<50次/分严重不良反应氯沙坦50mgqd合用非洛地平5mgqd14例G2g3g4氯沙坦50mgbid15例2周降压不达标降压达标结果林珊等：《中华肾脏病杂志》，2009年2月，25期145-146结果林珊等：《中华肾脏病杂志》，2009年2月，25期145-146结果林珊等：《中华肾脏病杂志》，2009年2月，25期145-146实验小结阿尔马尔与非洛地平联合用药组在4组降收缩压中效果最优,且对患者肾功能无不良影响；阿尔马尔与ARB药物均能够使尿蛋白降低，用药12周以后阿尔马尔与非洛地平联合用药组降幅为19%，阿尔马尔单用组降幅为13%，与ARB类药物无显著差异；阿尔马尔在CRF患者应用时安全性和耐受性良好，同时具有降低尿蛋白的作用，且对肾功能无不良影响α/β受体阻滞剂对慢性肾功能不全并左心室肥大（LVH）的影响研究方法：左心室肥大（左室室壁厚>12mm)、血清肌酐值>1.5mg/dl的伴肾功能障碍的高血压患者65名抗高血压治疗随机分组，联合治疗，随访期为2年阿罗洛尔+CCB（氨氯地平）33例贝那普利+CCB（氨氯地平）32例研究方法HypertensRes,Vol.24,No.2(2001)HypertensRes,Vol.24,No.2(2001)收缩压舒张压治疗期间（月）血压（mmHg）：p＜0.01(vs治疗前)§：p＜0.05（vsACEI组）§§

两组均显著降低血压。而对舒张压，阿罗洛尔组比ACEI组降压效果更优异。血压的变化血清肌酐值（mg/dl）治疗期间（月）HypertensRes,Vol.24,No.2(2001)

治疗期间，阿罗洛尔组血清肌酐无明显改变，而ACEI组有明显升高趋势血清肌酐值的变化HypertensRes,Vol.24,No.2(2001)治疗期间（年）#：p＜0.05(vs治疗前)：p＜0.01(vs治疗前)§：p＜0.05（vsACEI组）左室质量指数#§

阿罗洛尔组左室质量指数在治疗期均显著下降，保护心功能方面作用更优异。左室质量指数的变化对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量(ACEI需减量)对左心室高压的患者可减少其左室室间隔、室壁厚度，降低左室重量指数，减少心血管事件发生主要经肝脏排泄（84%），用于透析患者无蓄积（蛋白结合率91％）用于肾功能障碍高血压患者实验小结有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；具有延缓肾衰进程的肾保护作用；可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较少被透析清除，临床容易掌握。阿尔马尔是目前在市的唯一原研α、β受体阻滞剂阿尔马尔（盐酸阿罗洛尔）

在CKD各个阶段将可使用的降压药！有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；具有延缓肾衰进程的肾保护作用；可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较少被透析清除，临床容易掌握。有效阻断肾脏交感神经系统，对容量依赖性与肾素依赖性高血压的治疗均有协同作用；具有延缓肾衰进程的肾保护作用；可减少左室肥厚患者的室壁厚度、降低左室重量指数，而起到保护心功能效果；对中、重度肾功能障碍的患者不需要调整剂量；主要经肝脏排泄，用于透析患者无蓄积，且蛋白结合率高，较少被透析清除，临床容易掌握。谢谢！

附录资料：不需要的自行删除儿科疑难病例讨论病例资料一般情况患儿，男，8月，因“发热1天”由门诊拟“上呼吸道感染”于2013年2月17日

收入院。病例资料现病史：

患儿于昨夜无明显诱因下于家中出现发热，体温39.2℃左右，无咳嗽，无鼻塞，自服“小儿柴桂颗粒”后仍有发热，且喂药后患儿呕吐1次，非喷射性，呕出胃内容物，无腹泻，无面色发绀，无抽搐，即来我院就诊。

病来患儿精神偏软，胃纳一般，夜寐欠安，大小便无殊。病例资料个人史、既往史及家族史:未见明显异常情况。病例资料体格检查：T

39.7℃，P

122次/分

,R

28次/分，Wt

10kg，神清，精神尚可，前囟未闭，1.0cm*1.0cm，平坦，气尚平，三凹征阴性，全身未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大，巩膜无黄染，外耳道无异常分泌物，鼻不塞，咽红，双侧扁桃未见肿大，颈软，无抵抗，两肺呼吸音粗，未及明显干湿性啰音，心率122次/分,律齐，未及明显病理性杂音，腹平软，未及包块，肝脾肋下未及，脊椎及四肢无关节红肿疼痛，活动自如，神经系统检查病理征未引出。病例资料入院前辅助检查：（2013-02-17我院）血常规+CRP示WBC20.6G/L,N55.3%,L39.47%,HB109g/L，PLT385G/L

，CRP19MG/L。

病例资料初步诊断

急性上呼吸道感染33.47106.615121CRP(mg/L)

41091199352PLT(10^9/L)0.2360.2610.3070.318HCT

8089104105HGB(g/L)2.993.373.894.01RBC(10^12/L)

36.937.924.830.2LY%54.859.974.760.4NE%

22.211.813.624.3WBC(10^9/L)2.252.222.192.17

日期BRT+CRP辅助检查

日期BRT+CRP2.262.273.043.053.07WBC(10^9/L)14.114.317.918.410.5NE%51.72738.942.623.1LY%33.953.839.839.362.8RBC(10^12/L)2.812.712.822.932.99HGB(g/L)7773787979HCT0.2240.210.2260.2340.238PLT(10^9/L)410535814818683CRP(mg/L)19.721722.4918.32<1辅助检查

日期ESR2.172.222.263.10ESR(mm/h)143393101

日期肝功能2.172.232.263.053.10TP(60.0-83.0g/L)68.304773.18083.9ALB(34.0-54.0g/L)44.126.725.832.734.8BIB24.220.347.347.319.1辅助检查辅助检查病毒类：巨细胞病毒抗体IgG陽性(AU/mL)，余均阴性。辅助检查2.21心脏B超：1.心内结构、房室大小、瓣膜活动及血流信号未见明显