白血病的诊治进展-中山大学肿瘤防治中心

急性白血病的诊治进展中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科王亮wangliang@主要内容急性髓系白血病急性淋巴细胞白血病RudolfVirchow1847年正式提出“白血病”FAB分类－－诊断标准

除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。骨髓穿刺原、幼红细胞≥50％ANC原、幼红细胞＜50％ANC原始细胞≥30％NEC原始细胞＜30％NECAML-M6MDSALL,M0-M5,M7原始细胞＜30％ANC原始细胞≥30％ANCANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞骨髓增生活跃以上骨髓增生减低或重度减低骨髓活检急性髓系白血病M0（急性髓细胞白血病微小分化型）原始细胞≥90％（NEC），核仁明显，无嗜天青颗粒及Auer小体，类似ALL-2型；髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性＜3%，CD33或CD13等髓系标志可呈（+）；通常淋巴系抗原为（—），但有时CD7+、TdT+；电镜MPO阳性。M1（急性粒细胞白血病未分化型）未分化原粒细胞（I型+II型）≥90％（NEC），细胞为过氧化物酶染色（+）≥3%；FAB分类－－诊断标准M2（急性粒细胞白血病部分分化型）原粒细胞（I型+II型）占30%～89%（NEC），单核细胞＜20%，其他粒细胞＞10%。M3（急性早幼粒细胞白血病）

骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中≥30%。M4（急性粒-单核细胞白血病）

骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%～＜80%，各阶段单核细胞＞20%。

M4Eo：除M4各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中≥5%。FAB分类－－诊断标准M5（急性单核细胞白血病）骨髓原单核、幼单核≥30%（NEC）。如果原单核细胞（I型+II型）≥80%为M5a，＜80%为M5b。M6（急性红白血病）骨髓中幼红细胞≥50%，非红系细胞中原始细胞（I型+II型）≥30%。M7（急性巨核细胞白血病）

骨髓中原始巨核细胞≥30%。CD41，CD61，CD42阳性。FAB分类－－诊断标准

(1)按骨髓原始细胞比例≥0.30的诊断标准,并非所有急性白血病均可得以诊断。某些白血病在其早期骨髓原始细胞<0.30(但常≥0.20)由于存在有原发性白血病特征染色体核型异常如t(8;21)(q22;q22)或inv(16)(p13q22)而诊断为AL,有人把该类型AL称之为寡原始细胞(oligoblastic)白血病；此外,某些AL骨髓原始细胞比例<0.30,而外周血原始细胞则≥0.30,亦有人把该类AL称之为“外周血性白血病”。FAB分类－－不足之处(2)并非所有AL均可按FAB标准确定其亚型，特别是治疗相关性AML或骨髓增生性疾病(MPD)衍变的AML；(3)FAB分型可重复性较差：AL的FAB分型诊断可重复性为0.58-0.98，特别是M1与M2、M2与M4之间的鉴别，准确的分型有赖于阅片者的经验，带有一定的主观性；(4)FAB分型未包括双表型白血病、双系列白血病等系列不明的白血病；FAB分类－－不足之处(5)最为重要的是FAB分型忽略了对临床治疗策略制定、预后判断等有重要指导意义的白血病细胞生物学特征

M3中t(15;17)(q22;q21)/PML-RARα，t(5;17)(q35;q21)/NPM-RARα，(11;17)(q13;q21)/NuMA-RARα患者为全反式维甲酸(ATRA)敏感，而t(11;17)(q23;q21)/PLZF-RARα则表现为ATRA耐药；FAB分类－－不足之处1.血或骨髓原始粒（或单核）细胞≥20%，可诊断AML

2.当患者被证实有克隆性重现性细胞学异常:t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型,t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)异常时，即使原始细胞<20％，也应诊断AML。

3.伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS，分别单独划分为独立亚类。

WHO分类－－AML诊断标准WHO将AML分为4个亚型：①具有特定细胞遗传学异常的AML；②具有多系病态造血的AML；③治疗相关的AML和MDS；④不另做分类的AML

WHO分类－－AML诊断标准伴有重现性遗传学异常AML

AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)

AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYHII)

APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其变异型 AML伴有11q23(MLL)异常

WHO分类－－AML诊断标准伴有多系发育异常AML

继发于MDS或MDS/MPD

无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以上系别中发育异常的细胞至少占该系的50%治疗相关性AML和MDS

烷化剂相关型 拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细胞型） 其他

WHO分类－－AML诊断标准不另作分类的AML

微分化AML(M0)

无成熟迹象AML(M1)

有成熟迹象AML(M2)

急性粒单核细胞白血病(M4)

急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b)

急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b)

急性巨核细胞白血病(M7)

急性嗜碱粒细胞白血病(ABL)

急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化

粒细胞肉瘤 非单一系别急性白血病

WHO分类－－AML诊断标准原始细胞多少时可诊断AML?

FAB的标准是30%，但研究表明原始细胞20%-30%的患者（分型为RAEB-t）预后与原始细胞>30%者相似。因此一致同意诊断AML的原始细胞下限为20%，RAEB-t亚型应予取消。

WHO分类－－AML修订的依据入院检查对于M4，M5，或初诊时WBC＞100×10e9/L，建议首次缓解后LP明确CNS状态诊断标准初治AML的危险分层初次骨髓检查：细胞遗传学（肝素抗凝）；常见四种基因筛查（NPM1，FLT3-ITD,CEBPA,c-KIT）(EDTA抗凝)；流式细胞检查（肝素抗凝）；骨髓标本（EDTA抗凝）Blood.2010;116(3):354成人AML细胞遗传学与完全缓解率的关系GrimwadeD,etal,Blood,92:2322,1998.BloomfieldCD,etal,CancerRes,58:4173,1998.SlovakM,etal,Blood,96:4075,2000，秘营昌，卞寿庚，王建祥等，中华血液学杂志，2005，成人AML细胞遗传学与5年生存率的关系GrimwadeD,etal,Blood,92:2322,1998.BloomfieldCD,etal,CancerRes,58:4173,1998.SlovakM,etal,Blood,96:4075,2000，秘营昌，卞寿庚，王建祥等，中华血液学杂志，2005，染色体核型正常AML的遗传学改变染色体核型正常AML遗传学改变的预后意义

分子改变定位预后意义

FLT3-ITD13q12OS：缩短DFS：缩短

CRD：缩短

ERG过表达21q22.3OS：缩短

CIR：缩短

BAALC过表达8q22.3OS：缩短DFS：缩短

EFS：缩短

NPM1突变5q35OS：延长

CR率：提高

CEBPA突变19q13.1OS：延长DFS：延长

CRD：延长

MLL-PTD11q23OS：缩短EFS：缩短

CRD：缩短CurOpinHematol2007,14:90–97ProposalforadiagnosticworkupforidentificationofprognosticallyrelevantmutationsinacutemyeloidleukemiaFLT3-lengthmutations(FLT3-LM)不同时期AML的生存比较KantarjianH,etal.Cancer.2010;116:4896-4901.Overall<60yrs≥60yrs1.00.20012345678YrsSurvivalProbabilityEra

1960s

1970s

1980s

1990s

2000sTotal

104

530

652

1007

909Died

103

492

586

849

560P<.0011.00.20012345678YrsSurvivalProbabilityEra

1960s

1970s

1980s

1990s

2000sTotal

104

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652

1007

909Died

103

492

586

849

560P<.0011.00.20012345678YrsSurvivalProbabilityEra

1960s

1970s

1980s

1990s

2000sTotal

39

166

263

495

486Died

39

164

259

461

350P<.001初治AML的诱导治疗（Age<60）方案设计：随机分为两组标准剂量—DNR45mg/m2/d3d

大剂量组—DNR90mg/m2/d3dAra-C均为100mg/m2/d7d于治疗的第12－14天复查骨髓，如果仍残存白血病细胞，则开始第二周期治疗

DNR45mg/m2/d3dAra-C100mg/m2/d7dFernandezHF.NEnglJMed2009;361:1249-.大剂量DNR方案(ECOG)≤60岁的患者缓解后治疗高危组：异基因移植其他：自体移植在急性髓系白血病中提高蒽环类药物剂量总的CR率372/582(63.9%)。

标准剂量—168/293(57.3%；72.0%为1疗程缓解)

大剂量组—204/289(70.6%；83.3%为1疗程缓解)(median,23.7vs.15.7months;P=0.003)在急性髓系白血病中提高蒽环类药物剂量法国ALFA9801(2001-2006)去甲氧柔红霉素与柔红霉素的比较：

DA3+7(DNR80mg/m2/d)109例(Arm1)IA3+7(IDA12mg/m2/d)129例(Arm2)IA4+7(IDA12mg/m2/d)122例(Arm3)CR后治疗：2疗程巩固(DA或IA,Ara-C1g/m2/12h4天)。不同类型蒽环类药物的疗效比较1疗程CR总CR3年EFS3年OS

Arm145%70%19%31%

Arm262%83%30%40%

Arm357%78%26%41%

P0.0060.020.06NS不同类型蒽环类药物的疗效比较克拉屈滨联合DA诱导方案为AML患者带来生存获益JClinOncol2012;30:2441-2448.首个随机对照研究评估在DA方案中增加嘌呤类似物能否提高诱导治疗疗效并改善AML患者生存

评估标准DA诱导方案中增加嘌呤类似物克拉屈滨或氟达拉滨对成人AML预后的影响PALG研究目的嘌呤类似物作用机制促进AraC的细胞摄取，提高白血病细胞AraCTP水平直接抗白血病作用：代谢产物与增殖细胞DNA结合波兰PLAG协作组RCT研究设计AML初治患者(n=652)年龄≤60岁诱导方案(1或2疗程)巩固方案中等剂量Ara-C1.5mg/m2d1-3+米托蒽醌10mg/m2d3-5疗程1大剂量Ara-C2g/m2Q12hd1,3,5疗程2后续治疗AutoSCTAlloSCT维持化疗随机分组主要终点：OS次要终点：LFS(无白血病生存时间)、CR率(第1疗程，第2疗程)、因细胞减少死亡率、化疗耐药率DADNR60mg/m2×3天，Ara-C200mg/m2CI×7天DACDNR60mg/m2×3天，Ara-C200mg/m2CI×7天，克拉屈滨5mg/m2×5天DAFDNR60mg/m2×3天，Ara-C200mg/m2CI×7天，氟达拉滨25mg/m2×5天AlloHSCT：异基因造血干细胞移植HolowieckiJ,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2441-8.DAC方案用于AML患者诱导治疗，提高CR率与DA诱导方案相比，DAC诱导治疗AML，显著提高CR率第一、二疗程缓解率第一疗程缓解率缓解率(%)缓解率(%)CR1(DACvs.DA)：P=0.02CR1(DAFvsDA):P=0.4CR(DACvs.DA)：P=0.01CR(DAFvsDA):P=0.47N=211N=222N=219N=211N=222N=219HolowieckiJ,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2441-8.DAC方案用于AML诱导治疗

降低耐药率,且未增加骨髓抑制死亡发生率与DA诱导方案相比，DAC诱导治疗AML，显著降低耐药率，并且未增加骨髓抑制死亡的发生率耐药率耐药事件发生率(%)因骨髓抑制死亡发生率(%)P=0.004P=0.71因骨髓抑制死亡事件P=0.9P=0.54HolowieckiJ,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2441-8.与DA方案相比，DAC方案将AML患者

3年OS率提高12%，中位OS延长10个月3年OS率提高12%(P=0.02)中位OS(月)3年OS率(%)P值(vsDA组)死亡风险比*(HR)DAC2445%±4%0.020.69，P=0.01DAF1635%±3%0.980.97，P=0.8DA1433%±4%1.0自诊断后年数总生存率DACvsDA：3年OS率提高12%中位OS延长10个月该研究中位随访为2.8年，总体3年OS为38%，中位生存期为17个月HolowieckiJ,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2441-8.DAC方案提高年龄≥50岁、基线WBC≥50X109/L,

核型预后不良AML患者3年总生存率P=0.005P=0.03P=0.07P=0.03年龄≥50岁基线WBC≥50x109/L核型预后良好3年总生存(OS)率核型预后不良HolowieckiJ,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2441-8.DAC方案能为患者进行alloHSCT创造条件，提高患者3年总生存率AlloHSCT患者比例(%)3年总生存率(%)P=0.04AlloHSCT：异基因造血干细胞移植HolowieckiJ,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2441-8.DAC方案未明显增加3/4级血液学

或非血液学毒性反应DAC方案3/4级常见非血液性毒性反应发生率与DA方案无显著性差异¾级非血液学毒性DA(n=211)%DAC(n=222)%DAF(n=219)%脱发827884感染554955粘膜炎232933呕吐181925腹泻161615该研究中所有患者发生4级中性粒细胞减少或血小板减少DAC方案3/4级常见血液性毒性反应发生率与DA方案无显著性差异HolowieckiJ,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2441-8.小结波兰PALG协作组RCT研究证实：与DA方案比较，含克拉屈滨DAC方案明显提高AML患者完全缓解率，明显降低AML患者耐药事件发生率明显提高AML患者总生存率，3年OS率提高12%，中位OS延长10个月提高年龄≥50岁、基线WBC≥50X109/L、核型预后不良AML患者3年总生存率为患者进行alloHSCT创造条件，提高患者3年总生存率未明显增加3/4级血液学或非血液学毒性反应因此，基于该多中心、随机对照的III期临床研究，2013起NCCN-AML指南推荐标准剂量Ara-C+DNR+克拉屈滨方案作为年龄＜60岁AML患者诱导治疗方案(推荐级别1)HolowieckiJ,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2441-8.PALG研究的入组人群特征HolowieckiJ,etal.JClinOncol.2012Jul10;30(20):2441-8.克拉屈滨真的颠覆DA3+7的历史吗？波兰研究中对照组DA效果太差！对初治AML，双诱导很重要！波兰研究：独特的设计！不可否认克拉屈滨的价值！KantarjianH,etal.Cancer.2006;106:1090-1098.老年AML：疾病及患者特征决定预后AdverseprognosticfactorsAged75yrsorolderUnfavorablekaryotypeTreatmentoutsideLAFRAHD≥12mosECOGPS>2LDH>600u/LCreatinine>1.3mg/dLRiskgroupbynumberoffactorsLow:0Intermediate:0-2High:≥3ProportionofPatientsSurviving1.001224366084964872MosSurvival SurvivalRiskgroup Total Dead Median, %at Mos 5YrsLow 121 82 18 17Intermediate 558 475 7 8High 301 288 1 1P<.001 老年初治AML的诱导治疗NEnglJMed.

2009Sep24;361(13):1235-48HOVONandSAKKNEnglJMed.

2009Sep24;361(13):1235-48HOVONandSAKK结果CR：64%vs.54%(P=0.002);1程诱导治疗缓解率：52%vs35%(P<0.001).毒性无差异：30-daymortality(11%and12%）两组OS无差异；在60-65岁患者中，CR率(73%vs.51%),3年无事件生存(29%vs.14%),和3年总生存(38%vs.23%)有显著差异NEnglJMed.

2009Sep24;361(13):1235-485AzacytidinevsConventionalCareRegimens

forWHO-DefinedAML:OSFenauxP,etal.JClinOncol.2010;28:562-569.ProportionofPatientsSurviving1.0040101520253035MosSinceRandomAssignment16.0mos16%Conventionalcare50%24.5mosAzacitidinePatientsatRisk,n

Azacytidine

Conventionalcare55

580

043

4326

2215

610

34

01

038

360氯法拉滨在老年AML中的应用JClinOncol.

2010Feb1;28(4):549-55FromMDACCJClinOncol.

2010Feb1;28(4):549-55地西他滨在老年AML中的应用JClinOncol.

2010Feb1;28(4):556-61

From华盛顿大学药学院JClinOncol.

2010Feb1;28(4):556-61

From华盛顿大学药学院10-DayScheduleofDecitabineforOlderPatientsWithUntreatedAML:ResponseBlumW,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2010;107:7473-7478.020406080100AllPatients

(N=53)Normal

Karyotype

(n=21)Complex

Karyotype

(n=16)Monosomy

7/del(7q)

(n=11)Patients(%)ResponseCRIncompleteCRAged

<74Yrs

(n=25)Aged

74+Yrs

(n=28)PhaseIII:DecitabinevsTreatmentofChoice(TC)inOlderPatientsWithAMLPatients65yrsofageorolderwithdenovoorsecondaryAMLrandomizedtoeitherDecitabineorTC(eithercytarabineorsupportivecare)CR+CRp:decitabine17.8%vsTC7.8%

(OR:2.5;95%CI:

1.40-4.78;P=.001)KantarjianH,etal.JClinOncol.2012;30:2670-2677.ThomasXG,etal.ASCO2011.Abstract6504.Mos10080200061218PatientsAlive(%)24303648405042Decitabine

TotalTCn

242

243Deaths,

n(%)

219(90)

227(93)Median,

Mos

7.7

5.095%CI

(6.2-9.2)

(4.3-6.3)HR:0.82(95%CI:0.68-0.99;

log-rankP=.0373)242

243137

10778

6850

3528

2011

102

40

00

2Decitabine

TotalTCPatientsatRisk,n地西他滨联合CAG方案治疗老年AMLOncotarget.2015Mar20;6(8):6448-58.D-CAG方案可改善老年AML预后Oncotarget.2015Mar20;6(8):6448-58.我们的尝试：ChiCTR-OIC-15007583克拉屈滨联合G-CSF、小剂量阿糖胞苷及阿克拉霉素（C-CAG）治疗老年初治急性髓系白血病的单中心、单臂、2期临床研究克拉屈滨：5mg/㎡,d1-5阿克拉霉素：8mg/㎡,d3-6阿糖胞苷：10mg/㎡,d3-9G-CSF：5ug/kg,于克拉屈滨前12小时用药，d1-9初治AML的巩固治疗（Age<60）大剂量阿糖胞苷在AML巩固治疗中的应用入组：≥16岁初治AML，除外治疗相关及继发性白血病诱导治疗：3+7方案（柔红霉素为45mg/㎡（＜60岁）或30mg/㎡（≥60岁）；阿糖胞苷为200mg/㎡CIV24h）2程诱导未CR者，CNSL者出组维持治疗：柔红霉素45mg/㎡d1,阿糖胞苷100mg/㎡，SC，q12h×5天，q1m×4次NEnglJMed.

1994Oct6;331(14):896-903诱导缓解率巩固治疗完成率DFS与年龄明确相关，老年患者预后差NEnglJMed.

1994Oct6;331(14):896-903A:全组人群B：年龄≤60岁C：年龄＞60岁年轻患者中，大剂量阿糖胞苷显著改善患者的DFS大剂量阿糖胞苷显著改善年龄≤60岁AML患者的OS缺憾没有进行细胞遗传学及分子生物学的危险度分层未进行异基因干细胞移植但对于年龄≤60岁的总体患者而言，大剂量阿糖胞苷的应用能够取得与异基因干细胞移植相似的疗效。异基因造血干细胞移植在AML中的地位基本信息年龄15-46岁除外治疗相关或继发性AML诱导治疗CR后接受1程中小剂量阿糖胞苷巩固治疗（500mg/㎡q12h×6天）+蒽环类d4-6有HLA相合同胞-Donorgroup(进行allo-HSCT)无HLA相合同胞-Nodonorgroup(进行auto-HSCT)Allo-HSCT在DFS方面的优势Allo-HSCT在OS方面有延长的趋势Allo-HSCT减少了复发率，但增加了CR患者的死亡率Allo-HSCT在低危患者中无益Allo-HSCT在中危患者中无获益Allo-HSCT明显使高危患者获益结论异基因造血干细胞移植对高危患者有明显获益，对低危、中危患者，无明显获益。考虑到年龄因素，异基因造血干细胞移植对青壮年（≤35岁）患者获益较明显，对于中年患者，无明显获益。如何减轻异基因造血干细胞移植的相关死亡率尤其重要！标准剂量阿糖胞苷在AML巩固治疗中的应用AML201研究流程图巩固治疗方案A：大剂量阿糖胞苷：2g/㎡q12hd1-5×3程B：标准剂量阿糖胞苷：MA-DA-AA-EAVV（阿糖胞苷剂量为200mg/㎡civ24h×5天）对年龄≤50岁、有HLA相合供者、中高危患者，首次CR后行allo-HSCT。无后续维持治疗HD-Ara-C仅改善低危AML的DFSHD-Ara-C并无显著改善中高危AML的DFS和OS两种剂量Ara-C的治疗毒性结论大剂量阿糖胞苷对于低危AML患者而言具有DFS优势，OS无明显优势对于中危AML患者而言，大剂量阿糖胞苷与标准剂量相比，无明显优势对于高危AML患者而言，鉴于入组患者数较少，所得出的“大剂量阿糖胞苷与标准剂量相比，无明显优势”的结论仍需进一步探讨HD-Ara-C毒性很大，需全方位考虑患者的耐受性！初治AML的巩固治疗（Age>60）小移植在老年AML患者中的前瞻性研究BiolBloodMarrowTransplant17:1796-1803,2011移植相关死亡率非常高！高达36%HCT的累积复发率显著低于CTx综合考虑，HCT的LFS显著优于CTxHCT在OS方面具有边缘性优势初治AML诱导失败的治疗选择（Age<60）国内指南推荐的复发难治性AML治疗策略中华医学会血液学分会白血病学组.中华血液学杂志.2010;31(1):69-70..中华医学会血液学分会白血病学组.中华血液学杂志.2011;32(12):887-888.复发AML的挽救化疗方案用于急性髓细胞白血病的挽救化疗方案:

CLAG和MEC方案有效性的比较研究设计RR-AML患者(n=162)挽救方案随机分组主要终点：完全缓解(CR)率次要终点：总生存CLAG方案克拉屈滨5mg/m2/d，iv，d2-6(阿糖胞苷输注前2h给药)；阿糖胞苷2g/m2/d，iv，d2-6；G-CSF300ugsq每天，d1-6MEC方案米托蒽醌8mg/m2/d，iv，d1-5；依托泊苷100mg/m2/d，iv，d1-5；阿糖胞苷1g/m2/d，iv，d1-5，分别在治疗开始前、治疗后第14天和全血细胞恢复时进行骨髓活检SamanthaL.Price,etal.LeukemiaResearch.2011;35:301–304与MEC方案相比，

CLAG方案显著提高总体完全缓解率CR率(%)SamanthaL.Price,etal.LeukemiaResearch.2011;35:301–304P=0.048P=0.09P=0.6P=0.4333/8715/6315/334/1814/387/27CR：完全缓解；PR-AML：原发性难治AMLCLAG方案与MEC方案总生存期相当OS概率OS时间((月)OS时间((月)OS时间((月)SamanthaL.Price,etal.LeukemiaResearch.2011;35:301–304OS：总生存期：CLAG方案和MEC方案的中位OS别为7.3个月和4.5个月在55例PR-AML患者中，CLAG方案和MEC方案的中位OS分别为11.0个月和4.5个月在首次复发患者中，CLAG方案和MEC方案的中位OS均为6.7个月克拉屈滨联合高剂量阿糖胞苷、米托蒽醌和G-CSF方案能够有效的治疗难治和复发性AML：波兰成人白血病机构的最终研究设计主要终点：第一个疗程后的CR率次要终点：总CR率，生存率(OS)，无病生存率(DFS)AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.仅供内部学习患者第一疗程结束后的CR率为53%，总的CR率为58%百分率(%)N=114N=114AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.CR：完全缓解：随访4年，患者OS为14%，DFS为30%OS：总生存期；DFS：无病生存率AgnieszkaWierzbowska,etal.EurJHaematol.2008;80(2):115-26.OS比例DFS比例随访4年，患者的OS为14%(4%-23%)随访4年，在66例CR的患者中，DFS为30%(11-49%)复发或难治性AML治疗小结RR-AML患者的结局仍然很差，此类患者的标准治疗选择仍然为参加临床试验。CLAG-M方案是治疗预后较差的复发或难治性AML患者、耐受性良好、有效性较高的挽救治疗方案。CNSL的治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）起病凶险，常以出凝血障碍起病多数伴有DIC查体：皮肤瘀斑，皮下出血实验室检查：血常规：PLT进行性降低CB6：PT,APTT延长，D-D升高，FDP升高骨髓检查：早幼粒细胞增多，PML/RARA+，有t(15;17)染色体易位治疗：全反式维甲酸+亚砷酸+/-化疗效果：90%治愈率，不首选异基因造血干细胞移植AML-小结近几十年来，AML的治疗尚未发生翻天覆地的变化，治疗效果仍未出现突破性进展；AML治疗的进展有赖于对分子生物学机制方面的深入研究，有赖于更多有效靶向治疗药物的出现；异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈AML的方法，如何最大程度减轻移植相关死亡率及降低对配型相合程度的要求，是极为重要的！

急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病的发病率的年龄特征LarsonMD.Acutelymphoblasticleukemia:older

patientsandnewerdrugs.ASHEducationBook;2005.各年龄组均有发病，高峰在儿童青中年时期相对较低50岁以后再度增高急性淋巴细胞白血病治疗结果CompleteRemissionLeukemia-FreeSurvivalAdults80%to90%35%Children(2-10yrsofage)97%80%PuiCH,etal.NEnglJMed.2006;354:166-178.现代治疗下，无论在成人和儿童均可获得很高的完全缓解率无白血病生存：儿童（2-10岁）80%成人患者大多数会复发标危组年龄：<35岁初诊时WBC计数

B-ALL<30.0×109/LT-ALL<100,0×109/LT-ALL治疗四周内获得完全缓解髓系抗原的共表达:对预后影响不大细胞遗传学和分子生物学异常：非常重要急性淋巴细胞白血病的预后指标ALL:治疗原则InductionConsolidationMaintenanceOveraperiodofmonths2-3yearsCNSProphylaxis(IT-MTX)诱导,巩固,维持CNS白血病预防诱导缓解治疗成人ALL的标准诱导治疗通常包括糖皮质激素，长春新碱，蒽环类药物和门冬酰氨酶（ASP）。大剂量的蒽环类药物是否能提高疗效，目前尚有争议。阿糖胞苷（Ara-C）、甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、依托泊苷（VP-16）和替尼泊苷（VM-26）主要用于早期的强化治疗中，CR率可高达90%。尽管随机儿童ALL试验结果表明，诱导期和/或缓解后期加用左旋门冬酰氨酶（L-ASP）治疗可改善患者的无病生存，但因为可诱发血栓和高血糖的发生，在成人ALL中仍未得到广泛的应用。巩固强化治疗按年龄、有无供者等进行分层，对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗。方案：HD-MTX，HD-AraC，Hyper-CVAD，VDLD,AC等，时间大约为一年。巩固强化治疗可以明显提高病人的长期生存率，对于预防复发、治疗CNSL具有肯定价值。维持治疗省略维持治疗会导致较差的长期生存结果，LFS率仅为18%-28%。维持治疗应超过两年，可在完成巩固强化治疗之后单独连续应用，也可与巩固强化治疗交替序贯进行。强化治疗的间隔时间则根据不同的危险度分层而不同，高危病人维持治疗开始每三个月强化一次，中危病人每年一次，标危病人在CR12个月时强化一次即可。维持治疗的基本方案是6-MP（75~100mg/m2po1/d）和MTX（20mg/m2po或iv1/w），维持期间白细胞计数不超过3×109/L。成人ALL存在的问题多数治疗方案来源于儿童急淋缺少随机对照研究评价治疗方案或药物治疗强度偏弱方案依从性较差：剂量和时间长期疗效不佳，随年龄递增而递减Rowe,J.M.etal.Blood2005;106:3760-7改善成人ALL疗效的策略异基因造血干细胞移植采取儿童化疗方案抗体药物，CD22,CD19-CD3新的靶向药物儿童化疗方案BFM-95及2000方案儿童ALL首选的治疗方式是化疗，其治愈率已高达70%以上异基因造血干细胞移植应限于：BCR/ABL基因阳性CR1的患者，复发后再次获得CR2的患者年轻患者急性淋巴细胞白血病的治疗提示：对16-21岁的“小大人/大儿童”应采用儿童治疗策略成人ALL治疗:Hyper-CVAD模式方案ADexamethasone,vincristine,doxorubicin,cyclophosphamide方案B(afterWBCrecovery)大剂量MTX,大剂量cytarabine不用asparaginase方案A和B重复4次

KantarjianH,etal.JClinOncol.2000;18:547-561.Hyper-CVAD方案Hyper-CVAD治疗成人ALLhyper-CVADvsVAD治疗初治ALL的5年LFS和生存OutcomeHyper-CVAD

(N=204)VAD

(N=222)5-YearLFS,%38325-Year生存,%3921依据年龄:老年患者（>60岁）老年ALL患者具有如下临床特征更低的CR率和长期生存率T-ALL较少Ph+ALL发病率较高经常需要化疗减量缺乏多中心临床试验的资料，难以评价老年ALL治疗的原则根据年龄和细胞遗传学的异常的不同，实施相对个体化的治疗方案老年患者所接受的骨髓抑制性药物剂量应酌情减少Vincristine:神经毒性,便秘Steroids:血糖增高,感染L-asparaginase:白质脑病“带瘤生存”和姑息治疗的策略造血生长因子和支持治疗成人ALL：大型的临床研究数据ClinicalTrialsNAgeTreatmentCR,%DFS,%GMALL02/8456228

BFM7539GMALL05/93116335BFM,HD-ARA-C,

HD-MTX8735-40CALGB881119835

BFM,↑Cy,↑ASP8536CALGB1980216341

BFM,↑Cy,↑DNR7835GIMEMA77828

BFM±Cy8229MRC-UKALLXA618>15

BFM+earlyintensification89--MRC/ECOG1521

BFM+HD-MTX±SCT9138UCSF87078427BFMintensified9352Hyper-CVAD28840

Cy,D,AD,HD-MTX,HD-ARA-C9238StemCellTransplantation(SCT):

CIMBTRRecommendationsFirstCRAlloSCTorMUDinhigh-riskpatientsRoleinstandard-riskpatientsunclearbutnotrecommendedAutoSCT:nobenefitoverchemotherapySecondCRAlloSCTHahnT,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2006;12:1-30.ALL:SCTatFirstCRStudyEndpointCHTAutoSCTAlloSCTImproved

OutcomeCIBMTRvsGermanstudies

LFS32%--34%NSJALSG93OS40%--46%NSLALA87OS35%48%NSLALA87SROS45%51%NSLALA87HROS20%44%AlloLALA94HROS35%44%51%AlloGOELAL02HROS--40%75%AlloAlloBMTvsAutoBMTinPatientsWithPh-ALL:MRCUKALLXII/ECOGE2993RoweJM,etal.ASH2006.Abstract2.Patientswith

Ph-ALLaged<55yrsincompleteremissionafterinductiontherapy(N=919)SiblingAlloBMT(n=389)High-Dose

Methotrexate

(3doses)HLA-matchedsiblingdonoravailable?YesHigh-Dose

Methotrexate

(3doses)AutoBMTConsolidation/Maintenance

Chemotherapy:

2.5years(n=530)NoAlloBMTvsAutoBMTinPatientsWithPh-ALL:5-YearResultsImprovedOSwithalloBMTvsautoBMTorpostinductionchemotherapyinstandard-riskPh-patients5-yearOSforalloBMTvschemotherapyonly:54%vs44%,respectively(P<.02)Noadvantageinhigh-riskpatients(youngerthan34yearsofage,WBC>30,000[Bcell]or>100,000[Tcell])OutcomebyRiskGroup,%Donor

(n=389)NoDonor(n=530)PValueOverall5-yrsurvival5345.02

Highrisk4036.50

Standardrisk6351.0110-yrrelapserate

Highrisk3962<.0001

Standardrisk2750<.0001RoweJM,etal.ASH2006.Abstract2.AlloBMTvsAutoBMTinPatientsWithPh-ALL:5-YearResults(cont’d)OutcomebyRiskGroup,%ChemotherapyAutoBMTPValueOverall5-yrsurvival4737.06

Highrisk4032.2

Standardrisk4941.2OverallEFS4233.02RoweJM,etal.ASH2006.Abstract2.BetterEFS,OSwithconsolidation/maintenancechemotherapyvsautoBMTNoroleforautoBMTinpostremissionPh-negativeALLAlloBMTtreatmentofchoiceinstandard-riskpatients氯法拉滨治疗儿童难治复发ALLJClinOncol.2006；24:1917-1923.氯法拉滨单药治疗R/R-B-ALL有效PhaseIIstudyN=61，Ph-ALL中位年龄12岁（1-20）52mg/㎡，连用5天ORR=30%【7名完全缓解，5名伴有血小板未恢复的完全缓解，6名部分缓解】未接受移植者的中位CR持续时间6周JClinOncol.2006；24:1917-1923.硫酸长春新碱脂质体治疗难治复发ALLJClinOncol31:676-683.©2012大剂量硫酸长春新碱脂质体单药治疗R/R-ALL有效JClinOncol31:676-683.©2012N=65≥2次复发的Ph-ALL患者中位年龄31岁（19-83）2.25mg/㎡，每周一次直至缓解、复发、进展、或HCTORR=35%CR/CRi=20%中位CR/CRi持续时间23周神经毒性常见奈拉滨治疗R/R-T-LBL/ALLBlood.2011;118(13):3504-3511奈拉滨单药治疗复发T-LBL/ALL有效N=126（可评估）复发或难治的T-LBL/ALL患者中位年龄33岁（18-81）1.5g/㎡，d1,3,5，Q3W；CR后尽快SCTORR=46%CR=36%；其中80%后续SCTCR后SCT者3年OS=31%骨髓抑制毒性常见Blood.2011;118(13):3504-3511Blinatumomab治疗难治复发B-ALLJClinOncol32:4134-4140.©2014Blinatumomab治疗R/R-B-ALL有效N=36（可评估）复发或难治的B-ALL患者中位年龄32岁（18-77）剂量爬坡，连用4周，休2周，共4个疗程，可预处理CR=69%；其中88%取得MRD阴性中位OS=9.8m；中位RFS=7.6m常见毒性为发热，可有CRSJClinOncol32:4134-4140.©2014CAR-T治疗复发难治ALLNEnglJMed2014;371:1507-17.CTL019治疗R/R-ALL高度有效NEnglJMed2014;371:1507-17.N=30（25名儿童，5名成人）90%完全缓解率6月EFS%=67%6月OS%=78%CRS%=100%重度CRS%=27%ALL:TreatmentinfutureInduction,consolidation,maintenancephasesCNSprophylaxiswithIT-MTXInductionConsolidationMaintenanceOveraperiodofmonths2-3yearsCNSProphylaxis(IT-MTX)MRD阳性CD19-CD3CARTMRD监测CD22小结儿童ALL治愈率高达80%成人ALL预后不良，5年OS仅30-50%，异基因造血干细胞移植可改善标危患者的预后；自体造血干细胞移植似乎不能提供获益靶向治疗药物有助于改善成人ALL的预后新一代CART技术有助于清除MRD谢谢！门冬酰胺酶的VTE不良反应中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科王亮基础知识抗凝血酶III：主要反映机体抗凝系统的功能。升高一般不会引起病理性后果。减少见于：

遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏；

获得性抗凝血酶Ⅲ缺乏：见于各种肝病，如肝硬化、肝癌晚期等；

抗凝血酶Ⅲ丢失增多：如肾脏疾病；

抗凝血酶Ⅲ消耗增多：如各种原因所造成的血液凝固性增高，抗凝血酶Ⅲ中和活化的凝血因子，以致消耗增加。蛋白C：一种维生素K依赖性酶原，其主要作用是活化后可灭活凝血因子Ⅷα与凝血因子Ⅴα，抑制血液凝固蛋白S：一种维生素K依赖性酶原。可协同活化蛋白C（APC）,消除凝血因子Xα对凝血因子Vα、凝血因子Ⅸα对凝血因子Ⅷα的保护作用，使之被水解

凝血过程示意图

门冬酰胺酶致VTE的流行病学资料PARKAA（采用门冬酰胺酶治疗的儿童ALL患者中预防性补充抗凝血酶）研究1：VTE发生率为36.7%；症状性VTE为5%。涉及17项前瞻性研究的1752名儿科患者2：症状性VTE发生率为5.2%，多数发生于诱导治疗期间。DFCI-ALL研究3：548名ALL患者，儿童VTE发生率为5%，成人为34%。回顾性分析54名接受ASP治疗的成年患者4：症状性VTE发生率为18.5%。涉及13项前瞻性研究的323名成年ALL患者5：症状性VTE发生率为5.9%。Cancer2003;97:508–516.Blood2006;108:2216–2222.BrJHaematol2011;152:452–459.LeukLymphoma2004;45:1545–1549.JThrombHaemost2007;5:621–623.门冬酰胺酶致VTE的发病部位绝大多数为静脉血栓，少数有动脉血栓报告。PARKKA研究1：83%为上肢中心静脉系统；13%为右心房；4%为CNS涉及17项前瞻性研究的1752名儿科患者2：53.8%涉及到CNS，42.8%涉及到其他部位的静脉系统DFCI-ALL研究3：36%上肢中心静脉/CVL相关，19%下肢静脉，19%CNS，15%肺栓塞Cancer2003;97:508–516.Blood2006;108:2216–2222.BrJHaematol2011;152:452–459.涉及17项前瞻性研究的1752名儿科患者门冬酰胺酶导致静脉窦血栓形成右横窦、乙状窦、颈静脉血栓形成NK/T细胞淋巴瘤，P-GEMOX化疗中大脑大静脉、直窦静脉血栓形成糖皮质激素的应用增加ASP所致VTE的发生率ALL诱导化疗方案均同时联用ASP和糖皮质激素糖皮质激素可导致：凝