心力衰竭的临床用药演示文稿

心力衰竭的临床用药演示文稿现在是1页\一共有75页\编辑于星期二优选心力衰竭的临床用药现在是2页\一共有75页\编辑于星期二CHF的病因

心肌病：如心肌炎、扩张型心肌病，广泛前壁心肌梗死等；

高血压、瓣膜病变、肥厚型心肌病、肺动脉高压或缩窄性心包炎等引起心室负荷过重及心室舒张充盈受限。CHF临床症状

心肌收缩力动脉供血不足、静脉淤血前、后负荷、耗氧量、心率、心输出量、组织缺血、肺淤血等——乏力、呼吸短促、外周水肿或肺水肿。现在是3页\一共有75页\编辑于星期二按美国纽约心脏病学会的分级，将心功能分为四级Ⅰ级：患者有心脏病，但体力活动不受限，一般体力活动无症状。Ⅱ级：患者有心脏病，体力活动轻度受限，但休息时无症状，日常体力活动可引起疲劳或呼吸困难。Ⅲ级：患者有心力衰竭，体力活动明显受限，但休息时无症状。体力活动低于正常时可引起疲劳或呼吸困难。Ⅳ级：患者有心力衰竭，任何体力活动均引起疲劳，休息时亦有症状。任何体力活动时症状均加重。现在是4页\一共有75页\编辑于星期二左心衰竭肺循环淤血右心衰竭体循环淤血现在是5页\一共有75页\编辑于星期二现在是6页\一共有75页\编辑于星期二现在是7页\一共有75页\编辑于星期二CHF药物治疗的演变强心苷，20世纪20年代合用噻嗪类利尿药，20世纪50年代血管扩张药，20世纪70年代β受体激动药、PDEI，

20世纪70年代末ACEI，

20世纪80年代β受体阻断药现在是8页\一共有75页\编辑于星期二充血性心力衰竭心收缩力↓心输出量↓肾血流量↓水钠潴留↑血容量↑肺、体循环淤血↑心脏排空↓激活RAASAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑动脉缺血静脉淤血心脏充血现在是9页\一共有75页\编辑于星期二功能变化：收缩性减弱心率加快前后负荷及心肌耗氧量增加心脏收缩和舒张功能障碍结构变化：心肌细胞凋亡ECM各种成分增多心肌肥厚与重构CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类现在是10页\一共有75页\编辑于星期二神经内分泌变化交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：血管收缩、心肌肥厚等精氨酸加压素(AVP)增多：血管收缩内皮素(ET)增多肿瘤坏死因子(TNF)增多其他：心房钠尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)减少等现在是11页\一共有75页\编辑于星期二心肌肾上腺素β受体信号转导的变化

-心肌β1受体下调：保护心脏免受过多的NA之害

-β1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少/活性降低

-G蛋白偶联受体激酶(GRKs)增加:受体被磷酸化后再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白脱偶联并减敏现在是12页\一共有75页\编辑于星期二心力衰竭心排血量降低交感NS激活血管收缩心肌重构心室充盈压力升高水、钠潴留肾素AngⅠAngⅡ醛固酮血管扩张药氯沙坦ACEI螺内酯利尿药β受体阻断药、地高辛正性肌力药现在是13页\一共有75页\编辑于星期二治疗CHF药物的分类一、直接刺激心肌收缩而增加左心室的射血分数(LVEF)的正性肌力药强心苷类：地高辛等非苷类正性肌力药：米力农等β受体激动药：多巴酚丁胺、扎莫特罗等二、通过降低心室前后负荷而改善心力衰竭症状或增加LVEF的药物利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等血管舒张药物：扩血管药：硝酸甘油、肼屈嗪、硝普钠等钙通道阻滞药：氨氯地平等三、通过影响心脏重塑而改善心力衰竭的临床症状及预后的药物如神经内分泌拮抗药，包括ACEI：卡托普利等

AngⅡ受体拮抗药：氯沙坦等

β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等醛固酮拮抗药：螺内酯

现在是14页\一共有75页\编辑于星期二治疗CHF药物的分类RAAS抑制药ACEI：卡托普利等AngⅡ受体拮抗药：氯沙坦等醛固酮拮抗药：螺内酯利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等强心苷类：地高辛等其他治疗CHF的药物：（1）扩血管药：硝酸甘油，硝普钠等（2）钙通道阻滞药：氨氯地平等（3）非苷类正性肌力药：米力农等现在是15页\一共有75页\编辑于星期二二、常用药物

（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）ACEI治疗CHF的一般作用：抑制ACE↓ATⅡ血管舒张延缓/逆转心室及血管重构醛固酮分泌↓PGI2、NO生成↑缓激肽↑缓激肽降解↓交感N活性↓水钠潴留↓↓心脏负荷心输出量↑现在是16页\一共有75页\编辑于星期二肾素－血管紧张素-醛固酮系统激肽系统

(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织

血管紧张素原(肝)激肽原

肾素(肾)激肽释放酶

血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)

心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)

肾,心,脑,血管分泌失活

B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R

少数AT2-R张素Ⅲ长期NOS+胞内钙IP3

醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2

血管+,CA增生水钠潴留血管扩张PGI2

血压血压,抗心,血管增生ACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力↑肾内压力↓Na+↑负反馈胞内cAMP↑现在是17页\一共有75页\编辑于星期二血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂(ACEI)(angiotensinconvertingenzyme,ACE)常用药物：卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸,甲巯丙脯酸)依那普利(enalapril，恩纳普利、苯丁酯脯酸)赖诺普利(lisinopril)苯那普利(benazepril，贝那普利)福辛普利(fosinopril)雷米普利(ramipril)培哚普利(perindopril)肾素-血管紧张素系统抑制药现在是18页\一共有75页\编辑于星期二ACEI常用药物化学结构与分类1、分类（1）含有巯基（-SH）：卡托普利（开搏通）（2）含有羧基（-COOH）：依那普利(悦宁定)（3）含有磷酸基（POO-）：福辛普利2、活性药与前药可与Zn2+结合依那普利→依那普利拉，苯那普利→苯那普利拉，

福辛普利→福辛普利酸，现在是19页\一共有75页\编辑于星期二现在是20页\一共有75页\编辑于星期二ACEI治疗CHF的作用机制:降低外周血管阻力降低心脏后负荷：抑制ACE活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，血管张力降低；减少缓激肽水解，增强了舒血管作用。减少醛固酮生成：减轻水钠潴留，降低心脏前负荷。抑制心肌及血管重构：AngⅡ及醛固酮有生长因子的作用，促进心肌肥厚和血管增生。

对血流动力学的影响：↓全身血管阻力↑心输出量，并↓左室充盈压、左室舒张末压，↓室壁张力、改善心脏的舒张功能，↓肾血管阻力↑肾血流量。用药后症状缓解，运动耐力增加。5.降低交感神经活性：AngⅡ可与突触前膜受体结合，促进NA的释放。现在是21页\一共有75页\编辑于星期二心力衰竭治疗短期/长期目标改善症状利尿剂地高辛ACE抑制剂改善生存ACE抑制剂（Ⅰ-Ⅳ级心功能不全）受体阻滞剂（Ⅱ-Ⅲ级心功能不全）硝酸盐+肼屈嗪（Ⅱ-Ⅲ级心功能不全）螺内酯（Ⅳ级心功能不全）改自DaviesMK,etal.BMJ2000,320(7232):428-31现在是22页\一共有75页\编辑于星期二ACEI与心力衰竭四大治疗目标ACE抑制剂治疗目标降低死亡危险减少住院（减少医疗费用）减慢病变进展**减轻症状（改善生活质量）**呼吸困难↓，运动耐力↑，LVEF↑，利尿剂用量↓**病变进展指标：死亡、复苏成功的猝死、症状恶化、需增加药物剂量、需住院现在是23页\一共有75页\编辑于星期二心力衰竭:ACE抑制剂与R阻滞剂比较？无症状LVD心功能II级？心功能I级适应证心功能III级±心功能IV级病情稳定的有症状患者左室收缩功能异常适用对象次选（须先用ACEI）首选（与利尿剂合用）使用次序R阻断药ACE抑制剂现在是24页\一共有75页\编辑于星期二ACEI：心力衰竭治疗的金标准心功能IV级的患者（与上述药物合用）螺内酯第二线严重咳嗽不能耐受ACEI的有症状患者*AIIRA严重肾功能不全而禁用ACEI/AIIRA*硝酸盐+肼屈嗪第三线与上述药物合用改善症状；快速房颤次选地高辛病情稳定的轻、中度心力衰竭患者次选R阻断药有液体潴留证据的有症状心力衰竭患者首选利尿剂左室收缩功能异常（LVEF≤40%）首选ACEI第一线适应证优先权药物档次*其疗效尚未在随机临床试验中得到证实现在是25页\一共有75页\编辑于星期二证据确凿：ACEI是心衰治疗金标准试验众多，结果一致，国内国外都有资料疗效覆盖心力衰竭四大治疗目标、短期/长期治疗目标显著降低死亡率治疗效益覆盖I、II、III、IV级心功能异常的患者短期奏效，长期有效，独立起效显著降低心力衰竭发生率/心力衰竭恶化住院率预防效益覆盖一级预防、二级预防预防心肌初次损伤、再次损伤，减慢损伤进展过程显优势横向比较，遇挑战成功守擂ACE抑制剂仍然是治疗慢性心力衰竭的首选药物现在是26页\一共有75页\编辑于星期二ACEI防治心力衰竭的效果患者心衰发生率心衰恶化率死亡率轻度心力衰竭↓↓中度心力衰竭↓↓重度心力衰竭↓↓心肌梗死后↓↓↓无症状左室收缩功能异常↓↓心血管病高危↓↓现在是27页\一共有75页\编辑于星期二ACEI防止或逆转心肌肥厚作用：

防止或逆转动物或人因BP↑→心室肥厚防止或逆转因结扎主A所致大鼠心室肥厚。所用剂量不↓BP，提示此作用不是通过↓BP所引起，而是一种特异性地抗生长作用。现在是28页\一共有75页\编辑于星期二不良反应：低血压：2%，应从小量开始；咳嗽：5%～20%，无痰干咳；高血钾；蛋白尿，急性肾功能损害；青霉胺样反应：味觉异常、皮疹、中性粒细胞减少、血管神经性水肿，应补Zn2+。致畸性，胎儿生长迟缓，羊水过少，新生儿肾衰：妊娠期禁用、哺乳期慎用。现在是29页\一共有75页\编辑于星期二ACEI治疗心力衰竭：利尿剂合用利尿剂可通过反应性高肾素血症刺激AngⅡ的生成，ACEI减少AngⅡ形成ACEI有引起高钾血症危险，利尿剂促进排钾ACEI能增强利尿剂的钠利尿作用加用利尿剂能减少ACEI剂量大型临床试验中，ACEI均和利尿剂(及地高辛等)合用现在是30页\一共有75页\编辑于星期二对血流动力学的影响

临床研究显示：卡托普利引起下述效应全身血管阻力↓37%，平均动脉压↓24%，肺楔压↓42%，右房压↓45%，心输出量↑35%改进舒张功能，↑脑血流量，↑肾血流量，↓心肌耗O2现在是31页\一共有75页\编辑于星期二依那普利（enalapril）

需在肝内转化成有效代谢物依那普利拉而发挥降压作用。[临床应用]用于慢性心力衰竭患者长期治疗；左心收缩不全（EF<40%）患者的治疗；心功能级，无症状患者的预防和延缓发生心力衰竭；伴有体液潴留者应合用利尿药。[不良反应]咳嗽；急性肾功能损害，撤药可恢复；高血钾；低血压；肝功能异常、味觉和胃肠功能紊乱；皮疹、血管神经性水肿。现在是32页\一共有75页\编辑于星期二依那普利（enalapril）

治疗心力衰竭的随机双盲试验表明，经连续6个月治疗，依那普利组总病死率为26%，安慰剂组为44%，依那普利组相对危险度下降40%，心功能改善明显，心脏体积缩小，所需辅助治疗措施亦相应减少。循证医学证据中，已有39个临床试验，8308例心衰患者应用ACEI治疗。结果对轻中重度心衰，妇女、老人和不同病因的患者均有效，改善了临床症状，使死亡的相对危险下降24%。[药物评价]现在是33页\一共有75页\编辑于星期二血管紧张素Ⅱ受体阻断药常用药物：氯沙坦、缬沙坦疗效与ACEI相似，可降低CHF病人的死亡率和复发率,无激肽系统影响，不引起刺激性咳嗽。致畸性，胎儿生长迟缓，羊水过少，新生儿肾衰：妊娠期禁用、哺乳期慎用。现在是34页\一共有75页\编辑于星期二螺内酯（spironolacton）排钠保钾，减少血容量；减少成纤维细胞增生，减少胶原蛋白合成，防止心肌重构；降低CHF病死率，与ACEI合用效果好。抗醛固酮药现在是35页\一共有75页\编辑于星期二(二)β受体阻断药β受体阻断药比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛现在是36页\一共有75页\编辑于星期二β受体阻断药作用：改善症状，降低CHF病人死亡率。(-)β1受体---交感神经张力↓---心脏负荷↓---心率↓---耗氧量↓(-)RAAS--逆转心室重构—心脏前后负荷↓长期应用--上调心肌β1受体--改善心肌收缩性能防止细胞内钙超负荷--↓氧自由基对心肌细胞的损害常用药物：卡维地洛、拉贝洛尔、比索洛尔、美托洛尔现在是37页\一共有75页\编辑于星期二现在是38页\一共有75页\编辑于星期二受体阻断药治疗CHF时应注意：以NYHA（NewYorkHeartAssociation）心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适；观察的时间应比较长：3个月，慢性效果显著；治疗应从小剂量开始；应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等；严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用。Ⅰ级：体力活动不受限，一般体力活动无症状；Ⅱ级：体力活动稍受限，一般体力活动引起呼吸困难、心悸；Ⅲ级：体力活动大受限，轻体力活动引起心衰；Ⅳ级：体力活动能力完全丧失，休息时仍有心衰症状和体征。现在是39页\一共有75页\编辑于星期二（三）利尿药药理作用促进水、钠排泄，降低心脏的前、后负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿。临床应用轻度CHF，单用利尿药效果好；中度CHF，口服呋塞米或噻嗪类与保钾利尿药合用；重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米。现在是40页\一共有75页\编辑于星期二强心苷类（cardiacglycosides）一类有强心作用的苷类化合物，来源于植物紫花洋地黄和毛花洋地黄，（四)强心苷类现在是41页\一共有75页\编辑于星期二构效关系苷元：强心所必需，有三个活性部位

-C3位点有β-羟基；

-C14位点有β-羟基；

-C17位连接β构型的不饱和内酯环；糖：葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药动学特点现在是42页\一共有75页\编辑于星期二药物有：洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（cedilanide,西地兰）毒毛花苷K（strophantinK）。现在是43页\一共有75页\编辑于星期二不同强心苷类药物与血浆蛋白结合率药物蛋白结合（%）t1/2洋地黄毒苷90~100140h地高辛60~8540h毛花苷丙518h毒毛花苷K521h长效中效短效现在是44页\一共有75页\编辑于星期二强心苷的分类及体内过程分类及其代表药慢效:洋地黄毒苷中效:地高辛速效:毛花苷丙毒毛花苷Kp.o.2-4h

p.o.1-2hi.v.10-30mini.v.10min

i.v.5-10mint1/2>7dt1/236ht1/233ht1/219h60%10%60-90%>90%100%起效时间

t1/2肝代谢率肾排泄率消除过程现在是45页\一共有75页\编辑于星期二[体内过程]脂溶性与口服吸收率血浆蛋白结合率肝肠循环率肝内代谢率成正比∴肝功不良时,不宜用慢效类,可用中效、速效类肾功不良时,不宜用速效、中效类,可用慢效类现在是46页\一共有75页\编辑于星期二1.正性肌力作用:※轻度（－）Na+-K+-ATP酶Na+-K+

交换Na+-Ca2+

交换心肌细胞内Ca2+心肌收缩力一增三减作用[药理作用](一)对心脏的作用现在是47页\一共有75页\编辑于星期二强心苷现在是48页\一共有75页\编辑于星期二耗氧量①作功②心输心室内压舒张期回心血静脉淤血心室壁张力耗氧量A供血窦弓反射（＋）迷走N心率耗氧量③心肌收缩敏捷收缩期舒张期心肌休息时间耗氧量冠状动脉供血供氧有利于心肌细胞功能的恢复现在是49页\一共有75页\编辑于星期二2.负性频率作用:心输A供血、V淤血窦弓反射（＋）交感NHR心输A供血、V淤血窦弓反射（＋）迷走NHR心衰强心苷现在是50页\一共有75页\编辑于星期二心率降低的意义：心脏作功↓，耗O2↓↑心脏休息时间，有利于心功能恢复↑回心血量→心搏量↑冠A血液灌注时间↑，心肌供血供O2↑

强心苷负性频率作用是其正性肌力作用的结果，只在病人原来心率较快的情况下才较明显，更不是其产生疗效的必要条件。现在是51页\一共有75页\编辑于星期二3．对电生理特性的影响（1）↓窦房结自律性：↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒张电位↑→自律性↓（3）抑制房室结传导：↑迷走N活性-减慢Ca2+内流→0相上升最大速率与幅度↓→传导减慢（4）↓心房肌、浦肯野纤维ERP↑房室结ERP（2）↑浦肯野纤维自律性：(-)Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位↓→自律性↑现在是52页\一共有75页\编辑于星期二强心苷对心肌的电生理作用

电生理特性

窦房结

心房

房室结

浦肯野纤维

自律性

↓

↑

传导性

↓

有效不应期

↓

↑

↓现在是53页\一共有75页\编辑于星期二4．对心电图的影响T波压低甚至倒置ST段↓呈鱼钩状P-R间期↑：房室传导减慢,↑房室结ERPQ-T间期↓：浦氏纤维与心室肌ERP与ADP↓P-P间期↑：窦性心率↓中毒：心律失常心电图现在是54页\一共有75页\编辑于星期二(二)对神经和内分泌系统的作用

治疗量地高辛：反射性抑制交感神经活性、增强迷走神经活性降低CHF患者血浆肾素活性→↓AngⅡ、醛固酮中毒量地高辛：兴奋CTZ，引起呕吐增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），引起心律失常的发生现在是55页\一共有75页\编辑于星期二(三)利尿作用利尿作用：轻度A.强心导致肾血流↑,B.直接(-)肾小管Na+-K+-ATP酶，抑制对Na+的重吸收,从而利尿。现在是56页\一共有75页\编辑于星期二(四)对血管的作用

直接收缩血管，使外周阻力上升。但在CHF患者身上并不表现出来。CHF患者用药后表现为：血管阻力下降、心排血量及组织灌流量增加、动脉压不变或略升。现在是57页\一共有75页\编辑于星期二1.慢性心功能不全(CHF):(尤其伴房颤、室上速者效果更好)(3)缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄、心包填塞等机械性阻塞引起CHF无效。(1)心瓣膜病、高心病、先心病等引起的低输出量型CHF疗效好。(2)对甲亢、严重贫血、维生素B1缺乏症、肺心病、活动性心肌炎引起的心肌细胞能量代谢障碍引起的CHF效果差,且易中毒。[临床应用]※

现在是58页\一共有75页\编辑于星期二（1）房颤:首选药强心苷房室结传导↓房室结ERP↑心房冲动下传心室↓但预激综合症伴房颤禁用室率↓2.某些快速型室上性心律失常：（2）房扑:常用药强心苷不均匀↓心房ERP折返↑房率↑房扑变房颤（3）阵发性室上性心动过速：消除折返（－）房室结、↑房室结ERP现在是59页\一共有75页\编辑于星期二房颤现在是60页\一共有75页\编辑于星期二1.心脏反应:最严重、最危险①快速型心律失常:室早最多见最早见—停药标志※室速,室颤②缓慢型心律失常:房室传导阻滞(I°)—停药标志※窦性心动过缓—停药标志※[不良反应及防治]

低K+、低Mg2+、高Ca2+、缺O2、心肌缺血、肝肾功能不全现在是61页\一共有75页\编辑于星期二现在是62页\一共有75页\编辑于星期二2.胃肠道反应:厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻∵①药物本身直接刺激胃肠道②(+)CTZ(延髓催吐化学感受区)③细胞内缺K+(应与强心苷用量不足,未能控制的胃肠淤血相鉴别)现在是63页\一共有75页\编辑于星期二3.神经系统反应:①CNS症状:头痛、疲乏、眩晕、谵妄、幻觉等。②色视/视觉障碍:黄视症、绿视症;雾视、复视等。—停药标志※现在是64页\一共有75页\编辑于星期二[预防]①去除中毒诱因:低K+、低Mg2+、高Ca2+、缺O2、心肌缺血、肝肾功能不全②警惕中毒先兆:室早、色视障碍、窦缓、I°房室传导阻滞③严格掌握适应症:现在是65页\一共有75页\编辑于星期二[治疗]①停药:②补K+

:轻—P.O.钾盐;重—iv.gtt.0.3-0.6%kcl③药物治疗:快速型心律失常:※首选苯妥英钠不佳利多卡因缓慢型心律失常:Atr、Iso

等④地高辛抗体

:对严重的中毒有明显效果现在是66页\一共有75页\编辑于星期二药物相互作用排钾利尿药---低钾---易中毒；拟肾上腺素药---自律性↑---易中毒；奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米---

可提高地高辛血药浓度---要减量。给药方法1.先获得全效量，后改维持量维持疗效；2.逐日恒量给药法/维持量疗法。现在是67页\一共有75页\编辑于星期二（五）非强心苷类正性肌力药

（二）拟交感胺类儿茶酚胺β1受体激动药多巴酚丁胺

(dobutamine)

、扎莫特罗(xamoterol)非儿茶酚胺β1受体激动药普瑞特罗(prenalterol)（一）磷酸二酯酶抑制药氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、维司力农(vesnarinone)（三）钙增敏剂左西孟旦

(levosimendan)现在是68页\一共有75页\编辑于星期二磷酸二酯酶抑制药(PhosphodiesteraseinhibitorsPDEI)氨力农(amrinone)：用于强心苷和利尿药不敏感