急性GVHD的防治的课件资料

急性GVHD的防治的课件资料第1页/共45页急性GVHD的防治一般概念及发病机制影响因素诊断与鉴别诊断预防一线治疗及疗效判定二线治疗第2页/共45页HLA配型与急性GVHD的发生020406080100%Grades2-4GVHDHLA-identical

related1-Ag-mismatched

related2/3-Ag-mismatched

relatedHLA-matched

unrelated1-Ag-mismatched

unrelatedAdaptedfromSzydloR,JClinOncol1997第3页/共45页CausesofDeathafterTransplantsperformedin

2008-2009（CIBMTR）UnrelatedDonorInfection(16%)Other(29%)Organ

Failure(6%)PrimaryDisease(33%)NewMalignancy(1%)GVHD(15%)SUM-WW11_17.pptHLA-identicalSiblingInfection(12%)Other(21%)PrimaryDisease(47%)GVHD(14%)OrganFailure(4%)NewMalignancy(1%)第4页/共45页GVHD发生的条件移植物必须含有免疫活性细胞受者必须表达供者没有的组织相容性抗原(主要或次要)受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应

（Billingham，1966）第5页/共45页GVHD的遗传学基础

主要组织相容性抗原（MHC）

次要组织相容性抗原（MiHA）其它非HLA基因

KIR遗传多态性

细胞因子基因多态性

第6页/共45页GVHD病理生理学的三个动因

GVHD是供者淋巴细胞对所遇到的来自宿主的“异物”作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应在Allo-HSCT中，供者淋巴细胞被输入一个已有严重损害的宿主体内。基础疾病、移植前感染、预处理，均使内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变GVHD的靶器官皮肤、肠道和肝脏（肺、骨髓、…）均广泛暴露在细菌内毒素和细胞炎性分子之中，这些物质可触发并放大局部炎症

第7页/共45页

急性GVHD病理生理学：三个阶段细胞因子网络失调学说组织损伤宿主细胞分泌炎性因子抗原递呈供者T细胞激活、增殖、分泌↓

“细胞因子风暴”↑效应阶段急性GVHD靶器官和组织损害第8页/共45页Pathophysiologyofacutegraft-versus-hostdisease第9页/共45页主要靶器官经典靶器官皮肤肝脏肠道其他靶器官？肺骨髓……第10页/共45页第11页/共45页HSC,HPC?Cytokines?Niche?OsteoblastsvascularendothelialprecucersOtherBoneMarrowaGVHDShonoetal.Blood,2010115:5401-5411SuppressionofHematopoiesisCytopenia

DelayedImmunerecoveryAnemiaSeverinfectionBleedingComplicationsGVHDTargets:Bonemarrow?第12页/共45页重度aGVHD患者多出现一系、两系甚至全血细胞减少，对造血刺激因子治疗反应欠佳，治疗上依赖成分输血。

aGVHD是造血功能低下的主要危险因素，血小板减少是影响预后的因素之一。aGVHD合并造血抑制者预后差NoGVHDGVHDBicytopeniaPancytopeniaCytopenia(onelineage)11.25%32.43%39.28%68.93%35.62%NonRelapseMortality%GVHDCytopenia(onelineage)BicytopeniaPancytopeniaIncidence%36.5%27%11.2%LeukocytesPlateletsNonRelapseMortality%15.3%42.6%第13页/共45页第14页/共45页15TheroleofdonorderivedCD4+andCD8+cellsinthedevelopmentofcGVHDcGVHDinmurinemodelsismoredonorTcelldoseandsurvivaltimedependentHDdonorCD4+cellsaremorepotentininductionofaGVHD,LDdonorCD8+TcellsaremorepotentininductionofcGVHDDonorCD8+cellsintransplantsaresufficienttoinduceaGVHD,thesubsequentdevelopmentofcGVHDrequireshelpfromdenovo-generateddonor-derivedTcellsdevelopingintheGVHDdamagedthymusdenovo-generateddonor-derivedCD4+TcellsbutnotCD8+TcellscanmediatethymicdamageandcGVHDdevelopmentDamagetomTECsbydonorCD8+Tcellsleadstodefectivenegativeselectionofdenovo-generatedautoreactiveTcellsearlyafterHCTWuTao,etal.JI2013第15页/共45页急性GVHD的危险因素

供者方面因素

受者方面因素第16页/共45页供者方面因素HLA相合的程度（亲缘/无关）：主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。性别不同（女性→男性）：H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因。有妊娠(流产)史或输血的女供男性，急性GVHD发生率较高，妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。干细胞来源：急性GVHD发生程度从强至弱：外周血移植﹥骨髓移植﹥脐血移植。第17页/共45页受者方面因素年龄因素：受者年龄(包括供者年龄)越大，GVHD的发生率增加感染因素：感染可触发GVHD，细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反应，受感染细胞可更强地表达HLA抗原输血因素：受者移植前反复多次输血，急性GVHD风险增加预处理方案：增强预处理的强度(特别是TBI)，急性GVHD发生率增高GVHD的预防：预防方案、药物种类及用药剂量均对GVHD有影响第18页/共45页第19页/共45页预防GVHD清髓性预处理标准预防:CsA+短程MTX,他克莫司+MTX与其等效ATG可包括在无关供者移植的预防方案中，可减少无关供者移植的cGVHD发生率、提高QOLEBMT–ELNrecommendations，2013第20页/共45页预防GVHD—RIC标准预防方案为CsA和MMF。ATG可减少无关供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其预防方案，剂量和用法同清髓性预处理CsA：可予静注或口服，剂量与清髓性移植相同。口服剂量为12 mg/kg/day，–1d开始，分2次,1/12h。其余与清髓移植相同。MMF：剂量为30mg/kg/d，分两次口服，+1d起，剂量据毒性调整。同胞移植应用1月，无关的或不匹配供体移植应用3个月。难治复发者可提早减量停药。EBMT–ELNrecommendations，2013第21页/共45页22预防GVHD的免疫抑制药物APCTnaiveAgIL-1,TNFApoptosis

Agprocessing/presentation

Thalidomide,Chloroquine,TresperimusT-cellreceptor

ATG,OKT3，Visilizumab（抗CD3）Co-stimulation

ATG,CTLA4-Ig,anti-CD40/CD40LEarlyactivation

Cyclosporine,TacrolimusLateactivation

Sirolimus,LeflunomideIL-2receptor

Daclizumab,BasiliximabCellcycle

Methotrexate,MycophenolateCytokines

Methotrexate,Mycophenolate,anti-TNFApoptosis

ATG,Campath-1（anti-CD52）IL-2rIL-2Infliximab第22页/共45页体外或体内T细胞去除（TCD）体外TCD：成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。体内TCD：使用ATG或抗CD25单克隆抗体，通常用于无关供体移植或HLA单倍体相合移植GVHD的预防。但要注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生。第23页/共45页诊断与预后标志物1、IL2Rα、TNFR1、HGF、IL82、弹力素（Elafin），一种有抗菌作用的蛋白酶，可以作为皮肤GVHD的血浆标志物3、再生胰岛衍生蛋白3α(REG3α)，小肠内一种抗细菌蛋白，可作为肠道GVHD的标志物，可鉴别感染、预处理毒副作用，并且可以预测对激素的治疗反应，血浆浓度高提示激素耐药。

AndrewC.Harris.BritishJofHaematology.160,288–302(2013)

第24页/共45页Plasmaprotein第25页/共45页急性GVHD临床表现发生率：约40%（10%-80%）发生时间：通常在移植后100天内发生主要靶器官：皮肤（81%）、肝脏（54%）、胃肠道（50%）其他表现：发热和造血功能不良等第26页/共45页

累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏★皮肤GVHD(斑丘疹)：最常见和最早发生,HLA相合同胞移植发生中位天数20天★肠道GVHD（腹泻）：往往出现在皮肤

GVHD之后，常在1个月之内发生★肝脏GVHD（黄疸）：出现相对较晚，常在移植后30-40天之后出现主要靶器官表现第27页/共45页主要靶器官aGVHD的分期分期皮肤肝脏肠道Ⅰ斑丘疹体表面积＜25%胆红素：34～50μmol/L腹泻量＞500ml/日Ⅱ斑丘疹体表面积＜50%胆红素：51～102μmol/L腹泻量＞1000ml/日Ⅲ全身广泛红斑丘疹体表面积>50%胆红素：103～255μmol/L腹泻量＞1500ml/日Ⅳ全身广泛红斑丘疹伴水疱或皮肤剥脱胆红素：>255μmol/L大量腹泻伴腹痛，肠梗阻第28页/共45页五、急性GVHD诊断及分度分度皮肤肠道肝脏生活能力Ⅰ(轻度)Ⅰ-Ⅱ00正常Ⅱ(中度)Ⅰ-ⅢⅠⅠ轻度降低Ⅲ(重度)Ⅱ-ⅢⅡ-ⅢⅡ-Ⅲ明显降低Ⅳ(极重度)Ⅱ-ⅣⅡ-ⅣⅡ-Ⅳ极度降低第29页/共45页急性GVHD的鉴别诊断药物副作用感染性疾病第30页/共45页第31页/共45页急性GVHD的治疗急性GVHD的治疗指征:

常定为Ⅱ度GVHD，但需全面考虑病情；通常认为当皮疹面积≥50%，或有肝脏、胃肠损害持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始GVHD治疗。第32页/共45页甲基强的松龙(MP):MP是治疗急性GVHD的常用药物，治疗剂量从1mg-20mg(kg·d)均有使用，临床多采用2mg(kg·d)剂量并分次(1次/6h-12h)给予；通常与CsA联用。一线治疗第33页/共45页MP2mg/kg/d与MP10mg/kg/d治疗aGVHD，两者实际生存率无明显差异第34页/共45页一线治疗MP如何减药H.JoachimDeeg.BLOOD,2007,109:4119-4226治疗有反应：5天后剂量减半至1mg/kg；1mg/kg之后减药：10-30天减半治疗无反应：二线治疗第35页/共45页一线治疗—激素如何减量用多长时间可以完成减量？一项研究：30例aGVHD经强的松60mg/m2治疗14天，随机分配到“短”或“长”周期减量组短者用86天完成减量，强的松总量2,275mg/m2长者用147天完成减量，总剂量为6300mg/m2二组GVHD缓解的中位时间分为42天和30天（P<0.01)二组在减量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相关并发症、前6个月住院天数及6个月生存率均相似ASBMTrecommendations，2012第36页/共45页一线治疗—激素如何减量激素减量的最佳速率尚未确定减量过快aGVHD症状可能加重或复发减量过慢可能增加激素相关毒副作用在一个近3倍范围的总激素剂量并未影响结果减量应在GVHD表现明显改善后尽快开始最初减量速率推荐为每3到5天减量0.2mg/kg/day当强的松剂量已减到20-30mg/day后，减量应放缓最佳的减量策略有待于aGVHD的多中心临床试验，目前正在进行BMTCTN

0302和0802ASBMTrecommendations，2012第37页/共45页一线治疗—合并用药甲强龙或强的松单独使用，仍然是aGVHD标准的一线治疗激素结合其他免疫抑制剂的应用，生存和疗效数据均不支持需要合并用药多药联合治疗应限于精心设计的II期或III期研究目前缺乏可靠的预后因素，无法准确地识别高风险的需要合并用药的aGVHD病人ASBMTrecommendations，2012第38页/共45页二线治疗

一线治疗失败定义：

激素治疗3d后GVHD仍进展；

7d后临床症状无改善；

14d治疗后仅见部分反应。

第39页/共45页疗效评估皮肤病变：好转：皮疹面积减少≥25%进展：皮疹面积增加≥25%肝脏病变好转：血清胆红素基线值2-4mg/dl，降到<2mg/dl;基线值4-8mg/dl，降低>2mg/dl;基线值>8