应激与胃肠粘膜损伤5

应激性溃疡的认识历史

1842Curlingulcer1932Cushingulcer

1936Seyle：stressulcer（SU）第一页，共77页。应激性溃疡曾用名

急性胃粘膜病变Acutegastricmucosallesion急性出血性胃炎Acutehemorrhagicgastritis应激性胃糜烂Stress-relatedgastricerosion……第二页，共77页。现代概念

应激性粘膜病

(Stress-relatedmucosaldisease/damage，SRMD)

各种应激因素引起的消化道粘膜缺血性损伤，失去细胞保护,从而受到胃酸、胆汁、消化酶的攻击,导致糜烂、溃疡、出血病变.

LaineL,etal.DigDisSci.1988,33(4)490~503

第三页，共77页。SRMD出血的危险因素Riskfactorsforstressulcerbleeding机械通气

Mechanicalventilation凝血障碍

Coagulopathy休克 Shock头部外伤 Headtrauma神外手术 Neurosurgery严重烧伤 Severeburns(>30%)严重败血症 Severesepsis多脏器衰竭 Multipleorganfailure第四页，共77页。SRMD病理部位胃体、胃底等泌酸部位,

肠,食管数目多发形态糜烂、表浅溃疡、点状或片状出血灶，烧伤和颅脑外伤等溃疡较深镜下上皮缺损、固有膜充血渗出、无慢性炎症表现第五页，共77页。第六页，共77页。75%~100%5%~20%第七页，共77页。SRMD上消化道出血的发生率基础疾病胃十二指肠出血发生率(%)手术颅脑创伤大面积烧伤脑血管意外多脏器功能衰竭3.2~10.910.4~73.618.9~37.014.7~55.643.5~85.0第八页，共77页。应激性肠黏膜损伤

小肠缺血-再灌注性损伤的主要特点:大量微血管和黏膜的变化内皮细胞肿胀毛细血管淤滞肠血流长时间减少肠黏膜屏障功能障碍

第九页，共77页。损伤的脑组织神经元固缩、变性，纤维母细胞增生

第十页，共77页。损伤侧脑组织神经元固缩、变性，纤维母细胞增生第十一页，共77页。

胃粘膜表面覆盖有粘液，单层柱状上皮完整、规则，固有层规则，腺体规整，细胞核规整清晰，粘膜肌层及粘膜下层小血管，无充血、水肿、出血。光镜组织学改变

正常对照组(×100)肠黏膜结构完整,绒毛无缺损第十二页，共77页。

胃黏膜

粘液膜及粘膜上皮细胞脱失，周边充血，粘膜内水肿，中性粒细胞浸润，粘膜下层可见毛细血管充血。应激后6h

肠黏膜

肠绒毛长短不一,顶端部分缺损第十三页，共77页。胃粘膜多处剥脱，周边充血，中性粒细胞浸润。应激后12小时肠黏膜

上皮细胞变性、坏死、剥脱．固有层裸露第十四页，共77页。胃粘膜出血、坏死，形成溃疡，腺腔扩张。粘膜下层可见毛细血管破裂、渗出。

应激后24小时

肠黏膜

上皮变性、坏死、剥脱，固有层裸露、炎性细胞浸润第十五页，共77页。胃粘膜形状规整，细胞排列密集整齐微小凹中充满粘液，常覆盖细胞。

扫描电镜

对照组肠黏膜

绒毛表面完整光滑，排列规整．第十六页，共77页。胃粘膜皱褶不规整，胃小凹消失，细胞肿胀，大小不一，个别细胞胞膜出现破损，表面微绒毛消失，部分绒毛之间粘液消失。扫描电镜应激后６h肠黏膜

绒毛排列稀疏脱落缺损第十七页，共77页。胃粘膜皱襞消失，排列紊乱，大小不一，细胞破损、空洞形成、细胞缺失。

扫描电镜应激后12小时肠黏膜顶端绒毛脱落，细胞破溃第十八页，共77页。胃粘膜细胞形态规则，核形规整，；线粒体嵴清晰；粗面内质网丰富；有发达的高尔基复合体；分泌小管的腔面有大量微绒毛；细胞顶部可见分泌颗粒。

透射电镜对照组

肠黏膜

微绒毛规整，超微结构正常第十九页，共77页。胃黏膜可见典型凋亡细胞：细胞缩小，核染色质固缩聚集，形成新月体形，核膜皱褶，胞浆坚实，细胞器集中，微绒毛消失．透射电镜

应激后6小时肠黏膜

粗面内质网扩张、可见凋亡细胞第二十页，共77页。桥粒中间连接紧密连接正常缝隙连接增宽紧密连接增宽紧密连接分离第二十一页，共77页。对照组伤后6h伤后12h伤后24h伤后48h

脑外伤组

伤后6h伤后12h伤后24h伤后48h

组别肠系膜淋巴结

肺肝胰肾脾总检出率

12.5000002.1

0012.5000

2.1

12.500000000

00000脑外伤后内脏丫啶橙标记的大肠杆菌检出率(%)P<0.05王燕斌，杨昭徐.中华消化杂志2007,27(2):103~0650.0000008.387.52512.512.5012.525.0100.012,5

2512.5012.527.162.5012.500012.5第二十二页，共77页。组别

N创伤后时间(h)6h(n=8)12h(n=8)24h(n=8)48h(n=8)

对照组

32

0.102±0.0070.114±0.0210.112±0.0180.108±0.011

脑损伤组320.382±0.0140.466±0.0180.478±0.0290.412±0.036P<0.05大鼠脑外伤后门静脉血内毒素水平变化(x±sD,EU/ml)¯王燕斌，杨昭徐.中华消化杂志2007,27(2):103~06第二十三页，共77页。应激源（生物、理化、心理、社会性刺激）大脑皮层边缘系统迷走神经轴下丘脑应激反应交感神经轴血管平滑肌收缩胃肠壁痉挛胃肠缺血微循环障碍Yabana,etal.DigDisSci1988,33:751第二十四页，共77页。SRMD的发病机制——神经内分泌失调

神经中枢：

下丘脑(外侧区)、室旁核、边缘系统(海马和杏仁核)

神经介质：

TRH、DA、5-HT、儿茶酚胺等传导途径：

迷走神经、交感神经

第二十五页，共77页。发病机制-多因素综合作用的结果

神经内分泌失调胃肠粘膜损伤因素作用相对增强胃肠粘膜保护机制削弱

第二十六页，共77页。SRMD的发病机制——神经内分泌失调

具有保护作用的因素神经降压素蛙皮素内啡肽生长抑素降钙素和降钙素基因相关肽肾上腺皮质激素释放因子第二十七页，共77页。发病机制—胃肠粘膜血液循环障碍

黏膜灌注不足，能量代谢障碍黏膜缺血导致胃腔内酸硷平衡失调H+反渗，因血流减少不能及时带走胃酸脂质过氧化增强，氧自由基产生过多，损伤血管通透性增加，黏膜水肿第二十八页，共77页。SRMD发病机制

氢离子反渗高危因素儿茶酚胺增加心排出量减低低血容量炎症介质/氧自由基释放内脏血流低灌注血管收缩应激性胃黏膜病HCO3分泌减少消化道动力减弱MetzDC.CurMedResOpi,2005,21(1):11~18黏膜缺血再灌注第二十九页，共77页。胃液胃粘液层粘液颗粒被覆上皮细胞H+中和H+pH1or2pH7.4HCO3胃粘液–粘膜屏障第三十页，共77页。胃酸胃蛋白酶碳酸氢盐45Nerve

ending胃酸和胃蛋白酶的作用

第三十一页，共77页。应激性黏膜损伤机制Cryer1992MucussecretionHCO3–secretionPGproduction

Mucus

LayerCytotoxinsCellreplicationH+H+H+H+HCO3HCO3Impairedmucus/HCO3

barrier:

promotesH+back

diffusion?Increasedacid

secretion-doubtfulImpairedgastric

mucosalbloodflow第三十二页，共77页。

正常肠腔肠上皮细胞(IEC)中的IkB/NF-kB系统对非致病性常驻菌或低浓度细菌细胞壁多种酶无反应可保持内环境稳定，防止IEC

对普遍存在的免疫产物过度反应

SartorRB.NatClinPractGastroenterolHepatol.2006Jul;3(7):390-407.

第三十三页，共77页。

致病菌和细胞因子

激活IEC中的IkB/NF-kB系统,破坏正常肠黏膜

致病菌、高浓度的细菌细胞壁多种酶和（或）在IEC促细胞因子IB/NF-B系统，可导致各种产物：化学因子、类花生酸类物质（eicosanoids）、黏附分子，补充和激活炎症细胞和免疫效应细胞。这些细胞分泌的促炎症性细胞因子导致IEC不断地处于激活状态。

SartorRB.NatClinPractGastroenterolHepatol.2006Jul;3(7):390-407.

B/NF-第三十四页，共77页。sm,Smoothmuscle;ens,entericnervoussystem;g,gobletcell;p,Panethcell;eb,epithelialbarrier;ap,antimicrobialpeptides;m,mucuslayer;pp,Peyer'spatch.sm,Smoothmuscle;ens,entericnervoussystem;g,gobletcell;p,Panethcell;eb,epithelialbarrier;ap,antimicrobialpeptides;m,mucuslayer;pp,Peyer'spatch.第三十五页，共77页。b,Bacteriocyins;er,epithelialresistance;m,mucus;c,cytokinerelease.b,Bacteriocyins;er,epithelialresistance;m,mucus;c,cytokinerelease.b,Bacteriocyins;er,epithelialresistance;m,mucus;c,cytokinerelease.b,Bacteriocyins;er,epithelialresistance;m,mucus;c,cytokinerelease.第三十六页，共77页。活性氧簇（Reactiveoxygenspecies）所致氧化性损伤是各重要器官包括脑、肠和心脏等缺血-再灌注性损伤的主要发病机制

WalderCE,etal.Ischemicstrokeinjuryis

reducedinmicelackingafunctionalNADPHoxidase.Stroke1997;28:2252-2258第三十七页，共77页。应激时机体产生大量氧自由基的途径ATP-ADP-AMP-次黄嘌呤-黄嘌呤-尿酸Ca2+依赖的蛋白水解酶黄嘌呤脱氢酶XD黄嘌呤氧化酶XOO2O2¯H2O2OH·①

黄嘌呤氧化酶途径第三十八页，共77页。还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶③

线粒体细胞色素氧化酶功能失调④

儿茶酚胺氧化代谢产物O2O2¯H2O2

OH·

②中性粒细胞途径应激时机体产生大量氧自由基的途径还原型辅酶Ⅰ（NADH）氧化酶

第三十九页，共77页。第四十页，共77页。炎症介质

内毒素血小板活化因子（PAF）NO内皮素（ET）细胞间黏附因子（ICAM-1）TNF-α磷脂酶A2(PLA2)第四十一页，共77页。SRMD病理生理高危因素儿茶酚胺增加心排出量减低低血容量炎症介质/氧自由基释放内脏血流低灌注血管收缩应激性肠黏膜病内毒素/细菌移位消化道动力减弱

黏液屏障削弱黏膜缺血再灌注肠内营养障碍第四十二页，共77页。

肠道黏膜屏障破坏的后果

纵向移位横向移位小肠胃食管气管

破坏肠道黏膜屏障肠道内细菌细菌内毒素通过肠道黏膜屏障肠壁组织肠系膜淋巴结门静脉其他脏器

细菌内毒素

/细菌移位第四十三页，共77页。细菌移位

肠道黏膜屏障受损→肠黏膜通透性增高→内毒素移位→细菌移位→

SIRS/MODS检测方法荧光标记法同位素标记法14C-大肠杆菌第四十四页，共77页。细菌移位

大鼠烫伤12h即可见痂下水肿液示综菌生长；48h半数示综菌培养阳性

荣新洲等。第一军医大学学报。1999，19（5）：399~401第四十五页，共77页。肠道黏膜屏障

特异性免疫屏障分泌型免疫球蛋白（sIgA）肠道相关淋巴组织(Gutassociatedlymphoidtissue,GALT)

黏膜和黏膜下层中的聚合淋巴滤泡（Peyer’spaches）非特异性免疫屏障机械屏障（黏膜屏障）化学屏障（黏液屏障）生物屏障（菌群屏障）第四十六页，共77页。1机械屏障（黏膜屏障）

肠道黏膜更新增生、迁移、覆盖肽类物质调节黏膜完整性黏膜整合肽类（mucosalintegritypeptides）TGF-α、PSTI腔监视肽（luminalsurveillancepeptides）

EGF快速反应肽类（rapidresponsepeptides）解痉多肽(spasmolyticpolypeptides)肠上皮细胞连接复合体阻挡细胞外大分子物质进入细胞内紧密连接中间连接桥粒缝隙连接第四十七页，共77页。2化学屏障（黏液屏障）水、电解质sIgA杯状细胞分泌的黏蛋白小肠黏液胰酶杯状细胞-糖蛋白溶菌酶第四十八页，共77页。

3生物屏障

肠道菌群

厌氧菌为共生菌或益生菌占总数的99%以上，以双歧杆菌及类杆菌为代表

需氧菌

包括葡萄球菌、变形杆菌、梭菌、假单胞菌等,数量少,若数量超出了正常水平，则致病.

兼性需氧菌即中间菌：如乳杆菌、大肠杆菌、链球菌等，兼有生理和致病性双面性，有潜在的有害性.第四十九页，共77页。正常时体内有多层天然的抗氧自由基系统—是可与免疫系统相比拟的体系第一道防线

由酶类组成，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶

第二道防线

由低分子清除剂组成，拮抗氧化剂产生的细胞损伤，如维生素E、胡萝卜素、巯基化合物等第三道防线

是利用DNA的修复、蛋白质巯基的还原、黏膜ATP的恢复及细胞内Ca离子的减少来拮抗氧自由基CoskunT,etal..Hepatogastroenterology.2003,50(49):43~8

第五十页，共77页。胃肠粘膜保护机制

粘膜上皮细胞的更新和修复前列腺素、胃肠肽类激素生长因子（表皮生长因子EGF，成纤维细胞生长因子

FGF，转化生长因子TGF，胰岛素样生长因子IGF）其他增强粘膜防御功能的因素（巯基物质，白介素-1，

NO，……）

LES张力降低及食管廓清功能障碍第五十一页，共77页。肠黏膜通透性（intestinalpermeability）

测定方法分子探针糖分之探针乳果糖、甘露醇等同位素探14C-聚乙二醇400051Cr-EDTA二胺氧化酶（DAO）循环D-乳酸第五十二页，共77页。SRMD防治策略积极治原发病加强胃肠动力监测改善肠道微循环监测pH用于胃肠缺血评价积极补充液体血管活性药物小剂量多巴胺（2~5μgKg-1min-1）山莨菪碱肠内营养谷胺酰胺精胺酸ω-3脂肪酸核苷酸清除氧自由基调节胃肠激素EGFGHSS增强肠蠕动、预防肠麻痹微生态调节剂中医中药第五十三页，共77页。SRMD药物预防

抗酸与抑酸

保护胃肠粘膜

改善微循环第五十四页，共77页。抑酸剂在防治SRMD中的应用

抑酸剂质子泵抑制剂

H2受体阻滞剂

应用原则早期、维持保持胃内pH>4.0第五十五页，共77页。不同胃内pH出血发生率MetzDC.Preventingthegastrointestinalconsequencesofstress-relatedmucosaldisease.CurrMedResOpin.2005Jan;21(1):11-18.

例数 上消化道出血发生率(%)

pH<4.0 pH>4.039例

55 077例 18 0第五十六页，共77页。TheParietalCellandAcidSecretionG-cellECL-cellChemicalsinfoodReleaseof

gastrinVagalpathwayReleaseofacetylcholineProton

pumpH2M3H+H+Releaseof

histaminecAMPK+Ca+ATPase第五十七页，共77页。应激大鼠经不同治疗后GMBF、

PD、pH及溃疡指数(UI)

GMBFPDpHUI正常对照组3.96±0.5149.35±15.943.44±0.66 生理盐水组2.01±0.56**35.5±11.71*2.68±0.41**15.31±0.47奥美拉唑组5.75±0.59**56.01±12.12**6.65±0.51**2.71±0.51**西咪替丁组3.16±0.43*47.51±18.10*4.31±0.74*6.15±0.34**雷尼替丁组3.21±0.44*50.63±13.55*5.08±0.61**4.86±0.71**法莫替丁组4.63±0.41*56.41±11.61*5.87±0.75**4.25±0.56***p<0.05**p<0.01

李兆申，内镜1992;9:33-35第五十八页，共77页。应激大鼠经不同治疗后胃酸

分泌量及溃疡指数

剂量 6h胃酸分泌量(mol)溃疡指数

奥美拉唑30mg/kg0.02±0.01* 1±0.01*雷尼替丁30mg/kg0.08±0.05*46.5±7.8*奥曲肽125mg/kg0.09±0.04* 20.3±5.17*米索前列醇100aeg/kg

0.23±0.07 59.5±6.1氢氧化铝800mg/kg

0.18±0.0778.6±7.1硫糖铝800mg/kg0.22±0.07 26.5±4.1*安慰剂 0.22±0.09 80.5±5.1*与安慰剂组相比p<0.05Acta-GastroenterolLatinoam1995;25:145-152第五十九页，共77页。

颅脑手术后奥美拉唑对胃内pH影响第六十页，共77页。奥美拉唑预防颅脑手术后患者

SRMD发生情况对照组

(n=10)治疗组

(n=10)大便隐血试验阳性

黑便或胃管中胃液呈咖啡渣样呕血治疗需输血21211000第六十一页，共77页。PPI用于SRMD预防的作用优势起效迅速

维持时间长，维持平稳

给药方便，不产生耐药性第六十二页，共77页。奥美拉唑和雷尼替丁24小时内pH>4的时间百分比

洛赛克80mgod.:

78.9%

雷尼替丁200mg/24小时持续滴注:

49.4%(对比洛赛克p=0.04)

雷尼替丁每6小时50mg重复推注:39.8%(对比洛赛克p=0.03)Geusetal.AlimentPharmacolTher1993;7:451-457第六十三页，共77页。ICU患者预防效果比较

例数剂量SUB肺炎

平均pHpH<4

(%)(%)(%)奥美拉唑3540mg/d625.8±1.211.6雷尼替丁32150mg/d31145.2±1.028奥美拉唑防治SUB较雷尼替丁：更加安全、有效LevyMJetal.DigDisSci1997;42:1255第六十四页，共77页。SRMD并发消化道出血的治疗维持有效血容量（输血、补液）

迅速提高胃内pH，使之6.0

出血停止后继续用抗溃疡药，

疗程4-6周第六十五页，共77页。胃内pH对止血过程的影响

止血过程为高度pH敏感性反应酸性环境不利止血pH7.0 止血反应正常pH6.8以下 止血反应异常pH6.0以下 血小板解聚CT延长4倍以上pH5.4以下 血小板聚集及凝血不能pH4.0以下 纤维蛋白血栓溶解第六十六页，共77页。不同pH下血小板的聚集率GreenFW,etal,1978血小板聚集率(%)01324770204060801007.36.86.15.9第六十七页，共77页。pH与人胃蛋白酶活性

pH14

之间有两个最适pH，可溶解纤维蛋白血栓

pH=4

时活性明显降低

pH>6

时活性完全丧失AdaptedfromBerstad1970020406080100胃蛋白酶最大活性

%1234胃液pH第六十八页，共77页。抑制胃酸治疗上消化道出血使胃内pH持续维持在6以上

恢复血小板聚集功能使凝血反应得以进行使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓巩固内镜治疗疗效第六十九页，共77页。

洛赛克推荐使用方法ICU应激性溃疡预防：每12小时80mg静滴，维持3天一般应激性溃疡预防：每12小时40mg静滴，维持3天出血性消化性溃疡止血：静脉注射80mg冲击剂量静推+静脉滴注 8mg静滴，维持3天第七十页，共77页。粘膜保护剂

硫糖铝

前列腺素E

抗氧化剂谷胱甘肽（glutathione,GSH）巯基丙酰基甘氨酸ercaptopropionylglycine,）