抑制超敏舒适苏醒在临床实践意义

86%的患者在住院期间存在术后疼痛且影响患者生活ApfelbaumJL,etal.AnesthAnalg.2003;97:534-40.SinatraR,etal.PainMedicine.2010;11:1859-1871.第一页，共34页。水钠潴留心肌氧耗增加深静脉栓塞肺动脉栓塞交感神经兴奋性增强肺不张肺炎促血栓形成恶心、呕吐麻痹性肠梗阻水电解质代谢异常

内分泌反应慢性疼痛

心功能影响

肺功能影响

术后高凝状态

胃肠道影响

外周或中枢敏化徐建国等,《疼痛药物治疗学》2007:264-266;276术后疼痛发生影响大：影响患者生活生存质量

绝大多数手术患者存在术后疼痛第二页，共34页。研究表明，术后慢性痛形成手术前因素：中到重度痛长于1个月，精神易激，多次手术术中和术后因素：损伤神经、中到重度痛、放疗、化疗、精神抑郁，其中最突出的因素是术后痛控制不佳。周围伤害感受器敏化并进一步导致脊髓背根敏化是慢性疼痛的主要机制中华医学会麻醉学分会《2009中国成人术后疼痛处理专家共识》

忽视后果坏：产生慢性疼痛，影响患者一生

第三页，共34页。术后疼痛现状重视程度轻：术后镇痛不足现象普遍存在产生范围广：存在于大多数患者发生影响大：影响患者生活生存质量忽视后果坏：产生慢性疼痛，伴随患者一生术后疼痛，急需解决的问题第四页，共34页。手术创伤与痛觉敏化刺激x导致的疼痛强度正常疼痛反应疼痛强度1086420

刺激强度

正常疼痛反应疼痛反应的敏感性增强刺激x导致的疼痛强度

疼痛反应的敏感性增强X痛觉超敏hyperalgesia

异常痛觉allodynia损伤GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984第五页，共34页。炎症导致中枢外周痛觉敏化外周神经元背角脊根神经节疼痛CNS产生细胞因子导致神经炎症和中枢痛觉敏化2传入调制外周伤害感受器损伤11.GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.2.杜权,等.国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(1):48-53.损伤局部释放大量炎症介质，介导和维持局部炎症反应，促进外周痛觉敏化2前列腺素细胞因子前列腺素细胞因子第六页，共34页。术后炎症反应是痛觉敏化的主要原因手术创伤后局部组织损伤产生炎症介质(PGs和细胞因子)

1PGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化1促进释放释放激活释放1.杜权,等.国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(1):48-53.2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.SamHarirforoosh,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2009;8(6):669-681.4.YiFeng,etal.TheJournalofPain.2008;9(1):45-52.PGE2促炎细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)PGs炎症是术后疼痛的主要原因1PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，肿瘤坏死因子-α第七页，共34页。术后早期损伤

局部即释放大量促炎细胞因子全膝关节置换手后关节引流液中促炎细胞因子的浓度(pg/mL)在手术创伤后2-4h局部组织中的促炎细胞因子浓度就开始升高1，于损伤后24h达到顶峰，并进入循环系统2。IL-8，白介素81.杜权,等.国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(1):48-53.2.B.Lisowska,etal.RheumatolInt.2008;28:667-671.第八页，共34页。痛觉敏化(PainHypersensitivity)对术后镇痛的影响GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86外科手术后不期望出现痛觉敏化的两大原因：在术后早期出现痛觉敏化会导致术后疼痛加剧，从而导致患者应激加剧，并发症增多，住院治疗时间延长；手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长可能会导致疼痛的“慢性化”。第九页，共34页。如何抑制痛觉敏化？第十页，共34页。目前临床常用的镇痛药物NSAIDs(包括对乙酰氨基酚)临床常用镇痛药物1镇痛+抗炎+抑制痛敏孙燕等，《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》，2004:28-29徐建国等，《疼痛药物治疗学》，2007:95徐建国等，《疼痛药物治疗学》，2007:132-133阿片类药物镇痛阿片类药物尤其是强阿片类药物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治疗。

阿片类药物是目前发现止痛最强的一类药物，且认为其无封顶作用，但应遵循能达到

最大止痛和不产生不易耐受的副作用为原则2NSAIDs具有解热镇痛、且多数兼具抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于

炎症、发热和疼痛的对症治疗，在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物3第十一页，共34页。吗啡PO/IV/IM/PCA

氨酚羟考酮芬太尼IV/PCA/透皮贴剂可待因哌替啶IV/IM

杜冷丁曲马多(弱阿片类)地佐辛

PO/IV/IM/PCA术后镇痛治疗常用阿片药物及给药方式阿片类药物11.徐建国等,《疼痛药物治疗学》2007:102-113;1612.徐建国等,《疼痛药物治疗学》2007:142-144;1543.氟比洛芬酯注射液说明书4.注射用氯诺昔康说明书5.特耐TM产品说明书第十二页，共34页。阿片类药物无抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2009:127.临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体(opioidreceptor,OR)发挥作用。由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用第十三页，共34页。副作用阿片类药物的问题便秘最常见；恶心、呕吐30%；尿潴留5-30%1眩晕6%；镇静与感觉异常1呼吸抑制。严重时可出现呼吸暂停、深昏迷、循环衰竭、心脏停搏、死亡1

特殊问题阿片类药物对静息痛有较好的疗效，但对运动痛则疗效较差，因此不利于术后早期活动和促进恢复1长期应用可使机体产生耐受性和成瘾性1多数阿片类药物半衰期短，代谢快11.麻醉药品临床使用与规范化管理培训.第十四页，共34页。阿片类药物有致敏作用阿片类药物诱发痛觉超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496第十五页，共34页。阿片类药物诱发痛觉敏化的机制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496图中①②③代表外周和中枢神经可塑性位点这种现象被认为是中枢神经系统和外周神经系统的神经可塑性发生了改变，导致了早期痛觉通路的敏化。第十六页，共34页。阿片类药物使患者对疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496长期暴露于阿片类药物时患者的疼痛更加剧烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者对疼痛的耐受性降低。第十七页，共34页。NSAIDs兼具抗炎镇痛作用

临床应用广泛NSAIDs多数兼具解热、镇痛、抗炎作用，用于发热、疼痛和炎症的对症治疗1全球每天服用此类药物的患者达3400万1在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物1对乙酰氨基酚NSAIDs(除对乙酰氨基酚)临床常用镇痛药物2镇痛镇痛阿片类药物镇痛+抗炎徐建国等，《疼痛药物治疗学》，2007:132-133孙燕等，《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》，2004:28-29第十八页，共34页。NSAIDs能抑制痛觉敏化吗？生理刺激炎症刺激细胞膜AA释放COX-1组织结构酶COX-2诱导酶血栓素A2

前列腺素E2(血小板)(内皮、胃粘膜)(肾)前列腺素细胞生理功能促进炎症受到NSAIDs抑制NSAIDs的抗炎镇痛作用受到NSAIDs抑制NSAIDs的不良反应NSAIDs的作用机制是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的环氧化酶(COX)，从而阻断花生四烯酸(AA)转化为前列腺素(PG)合成产物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏化，NSAIDs即通过上述途径抑制痛觉敏化，而实现其抗炎、止痛作用。徐建国等，《疼痛药物治疗学》，2007:133.第十九页，共34页。疼痛治疗原则132第三阶段重度疼痛第二阶段中度疼痛第一阶段轻度疼痛非阿片类药物(如NSAIDs)+/-辅助药物弱阿片类药物+/-非阿片类药物(如NSAIDs)+/-辅助药物强阿片类药物+/-非阿片类药物(如NSAIDs

)+/-辅助药物1986年，WHO提出了镇痛阶梯疗法，弥补了疼痛管理尤其是癌痛管理的缺陷1国外学者建议在对术后疼痛进行药物处理时，也应遵循这一原则，按照疼痛评估的结果，根据轻、中、重疼痛不同程度由弱到强给予药物处理2JosephMingWahLi,etal.MedClinNAm92(2008)371-385魏显招等，《药学实践杂志》，2008(26)6:401-404VAS：0-3VAS：7-10VAS：4-6第二十页，共34页。炎症与COX中的COX-2关系更为密切体温(℃)体温(℃)选择性COX-1抑制剂组安慰剂组ns-NSAID组选择性COX-2抑制剂组安慰剂组ns-NSAID组患者体温升高时，给予非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂后体温均降低，但给予选择性COX-1抑制剂后体温仍较高。B.F.McAdam,etal.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人体引起反应是由于COX-2，而非COX-1

。第二十一页，共34页。作用机制前列腺素

抗炎镇痛花生四烯酸结构酶1主要为诱导酶

消化道损伤血小板功能抑制抗炎镇痛花生四烯酸COX-1

不损伤胃肠道不影响血小板聚集×××徐建国等，《疼痛药物治疗学》2007:132,154,156选择性COX-2抑制剂(治疗剂量)COX-2前列腺素非选择性NSAIDs(治疗剂量)COX-1COX-2前列腺素前列腺素结构酶主要为诱导酶第二十二页，共34页。帕瑞昔布显著抑制术后早期炎症反应*****p＜0.05vs.安慰剂组血清IL-6浓度(pg/mL)帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血清促炎细胞因子IL-6浓度1安慰剂组(n=30)帕瑞昔布组(n=30)1.徐枫,杨承祥,仲吉英等.广东医学.2010;32(6):791-793.2.徐丽丽,沈建军,周海燕.中华医学杂志.2010;90(27):1893-6.帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血浆促炎细胞因子IL-8浓度2帕瑞昔布组(n=50)安慰剂组(n=50)血浆IL-8浓度(pg/mL)术前10min*#*#*#**p＜0.01(组内比较)#p＜0.01vs.安慰剂组手术开始后10min手术开始后60min术毕即刻术后6h术后12h术后24h第二十三页，共34页。选择性COX-2抑制剂

具有外周中枢双重作用优势外周神经元背角背根神经节疼痛调解外周伤害性感受器选择性COX-2抑制剂抑制COX-2过量表达降低术后痛觉超敏选择性COX-2抑制剂抑制外周COX-2表达，镇痛抗炎传入损伤GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13第二十四页，共34页。选择性COX-2抑制剂

抑制痛觉超敏，提高痛阈GottschalkA,etal.AmFamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲线刺激强度刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应×COX-2抑制剂9.20.95.51086420抑制痛觉超敏疼痛强度异常痛觉allodynia痛觉敏化painsensitization痛觉超敏hyperalgesia第二十五页，共34页。帕瑞昔布可迅速转化为伐地昔布透过血脑屏障脑脊液中伐地昔布浓度(ng/mL)给药后时间(分钟)研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布

，15分钟即可透过血脑屏障VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2008;83(3):430-435第二十六页，共34页。研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射

可减少痛觉超敏(hyperalgesia)区域的面积痛觉超敏区域的面积(cm2)时间(分钟)WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153*P<0.05vs安慰剂组安慰剂组帕瑞昔布组对乙酰氨基酚组第二十七页，共34页。研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射

可减少异常痛觉(allodynia)区域的面积WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153异常痛觉区域面积(cm2)时间(分钟)********P<0.05vs安慰剂组安慰剂组帕瑞昔布组对乙酰氨基酚组***静脉注射给药第二十八页，共34页。帕瑞昔布对痛觉

超敏的抑制作用显著优于酮咯酸时间(分钟)痛觉超敏(%)*P=0.015,R组vs.C组**P＜0.001,KR组,PR组vs.C组***P=0.025,PR组vs.R组LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]停止电刺激无输注输注后输注#P＜0.001,R组vs.C组##P=0.001,KR组vs.R组###P＜0.001,PR组vs.R组###P=0.009,PR组vs.KR组###P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼组vs.酮咯酸+瑞芬太尼组电刺激疼痛模型对照组(C组)瑞芬太尼组(R组)帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)酮咯酸+瑞芬太尼组(KR组)第二十九页，共34页。帕瑞昔布单支剂量40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注一项随机、双盲、多中心、平行对照研究，该研究入选208例患者，随机分为帕瑞昔布40mgIV组(N=42)，酮咯酸30mgIV组(N=42)，帕瑞昔布20mgIV组(N=43)，吗啡4mgIV组(N=42)，安慰剂组(N=39)。比较全膝关节置换术后单次静脉注射帕瑞昔布40mg或吗啡4mg的镇痛疗效。研究结果：从给药后1.5小时开始直到给药后12小时，静脉注射帕瑞昔布40mg的平均疼痛强度降低值明显高于吗啡4mg。RasmussenGL,etal.AmJOrthop.2002;31:336-14.帕瑞昔布钠40mgIV(n=42)吗啡4mgIV(n=42)★P＜0.05VS吗啡4mg平均疼痛强度降低值***********第三十页，共34页。帕瑞昔布显著提高患者拔管后身体舒适度一项随机、安慰剂对照研究，纳入60例择期行腭咽成形术的男性患者，随机分为Ⅰ组(全麻诱导前1