l-硫培非格司亭注射液审评报告

其 批准日期：2018522批准文号：国药准字 名地生产江苏恒连云港经济技术开发区路号硫培非格司亭Mecapegfilgrastim化学O OOOSNOO分子式/分子量39结构□新化学□已有化合物的成盐或酯其他药理学分□新作用机制/靶点已有作用机制/□其他剂型及规规格：0.6ml︰6适应症/本品适用于成年非髓性患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的骨髓抑制性抗癌药物治疗时，降低以发热性中性粒细胞减少症为表现的发生率。本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员用法本品在每个化疗周期抗肿瘤药物给药结束后48小时皮射1次。推荐使用剂量为一次注射固定剂量6mg。本品也可按患者体重，以100μg/kg进行化治疗。在使用细胞毒性化疗药物前14天到化疗后24小时内给予本品。注射前，应当检查本品溶液澄清透明，如果有悬浮物质产生或变色，不得继续使用。受理的分治疗用生物制品9完成的临床试验容临床试验的合规临床试验批件号特殊是□优先□是（略受理日期：2017-02-序会议会议统计与临床药理学部专2017927统计与临床药理学部专20183162017-3- 申办药审中心召开NDA前沟通交流会2018-01- 企业补充资料本品20084月提交临床申请201001月获得临床试验完成临床试验后申请人于20131月申报生产。2015722日国家食品药品监督管理公告（2015年第117号公告）中将本品列为自查核查品种，申请人按要求展开自查。2016年5月本品由申请人主动撤回。整改后于20172月再次申报生产2017315日与药审中心召开沟通交流会首次申报生产时提供了江苏省药监局的研制现场核查报告。未发现存在真实性问题，结论为通过。本次申报提供了江苏省药监局的研制现场核查报告，江苏省药监局认可前次申报生产时的生产现场检查工作，仅对新增稳定性研究、补充质量研究和Ⅲ期临床试验数据进行了核查。药学部分未发现存在真实性问题。江苏省食品药品监督管理局对制剂抽样三批，送中检院进行无菌检查标准复核，批号、、。提供了中检院复核检定报告显示三批样品检定均合格。本品生产地址为连云港经济技术开发区临港产业区东晋路（江苏恒瑞医药制剂制剂二厂生物制剂车间（2301车间））。该车间为HG19K注射液车间，符合GMP要求。本品适用于非骨髓性患者在接受容易引起发热性中性粒细胞减少症的发生率。本品不用于造血干细胞移植的外周血祖细胞的动员。重组人粒细胞集落因子（GCSF）是由单核巨噬细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞合成的蛋白，可促进成熟粒细胞的产生、释放和存活。中性粒细胞减少是肿瘤患者化疗过程中最常见的剂量限制性毒性之一，常给予CSF进行干预起到减少风险、提高化疗依从性的目的。首个重组人GCSF非格司亭由Agen公司研制，1991或DA批准，1993年在我国上市，商品名惠尔血，内半衰期仅为3.5小时左右，化疗后需每天给药，连续给药5~14天。随后gen公司开发出聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-G-CSF）即培非格司亭，半衰期为皮射后15~80小时，于20021月在获批，2009年6月Neulasta®在欧洲获批，商品名为Neulasta®。前已有约20家企业生产短效G-CSF药物，长效G-CSF药物有石药硫培非格司亭注射液（G19K）是在非格司亭的基础上进行聚乙二醇修饰开发而成长效GCS，由江苏恒瑞自主研发，与培非格司亭结构有所差别。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PG-rCSF）的作用机理是粒细胞刺激因子与造血细胞的表面受体结合后作用于造血细胞，从而刺激增殖、分化、定型与成熟细胞功能活化。与重组人GCSF相比，PG-rGCSF能降低血浆清除率，延长半衰期。药效学：试验结果显示，G19K单次给药可以达到CSF多次给药的效果，缩短化疗药物所致动物白细胞和中性粒细胞减少症的持续时间，促进骨髓有核细胞和骨髓粒单系祖细胞的增生，其作用效果略低于eusa和GCS，本品较GCSF“前移”效果不如同类药物明显，药效持续时间与剂量有一定的相关性。药代方面：猕猴体内本PEG-G-CSFG-CSF比较的药代动力学研究结果显示，猕猴皮射HHPG-19K（100μg/kg）生物利用度为47.5%，不同剂量HHPG-19K的药代参数显示为非线性改变，HHPG-19K与等量PEG-G-CSF参比品相比，AUC（0-∞）、t1/2β略低，Cls/F略高，但无统计学意义；较G-CSFAUC（0-∞）、t1/2β显著提高，全身清Cls/F显著减小，基本提示了本品的长效性。结合药效学试验结果认为，尽管HHPG-19K与等量PEG-G-CSF参比品组相比，AUC（0-∞）、t1/2β，Cls/F差异无显著统计学意义，但临床试验大鼠经皮射125I-HHPG-19K后，脑、脂肪中浓度较低，表明本品不易透过血脑屏障。125I-HHPG-19K放射性主要经尿排出，少量经胆汁及粪排出。216小时后排出80％以上。安全性：安全药理学试验结果表明，G19K单次皮射对CR小鼠爬杆能力、自发活动和食蟹猴心血管系统、呼吸系统无明显影响。急毒试验结果表明昆明小鼠和D大鼠的最大耐受剂量（MD）分别>252.5gkg>50.5/k。本品在D大鼠中除放大的药理作用外，还表现可逆性增加肝脏、脾脏的绝对重量和相对重量，可逆性影响血液生化指标，长期重复给药中未见大鼠产生抗体，部分动物出现肝、肾组织实质细胞有轻度水样变性，支气管或肺间质炎症，细小支气管腔出现为两血性积液，局灶性肺泡，以及个别动物的肾间质局灶性慢性炎症，值得临床试验关注。PG19K大鼠180射的安全剂量为0.5gkg。食蟹猴中高剂量组受试猴有1只雄性动物在第8次给药后3天出现濒死现象，病理组织学检查发现该动物的内脏淤血、水肿明显，多项生化指标（AT、ST、P、lB、N、Cr、CPK、G、Ca、Gu）均很大程度偏离正常值范围，并出现肝肾实质细胞具有轻度水样变性，肾脏脾髓质区的各级肾小管腔内出现大量红细胞积聚（漏出性出血），与大鼠试验结果显示。动物出现中和抗体。本品毒性靶主要为造血系统，少数动物的肝、肾实质细胞存在区域性水样病变，累及的范围主要限于肝小叶中心区及肾皮质区的近曲小管结构，且恢复期各剂量组及溶酶对照组动物存在类似病变，受试猴给药期内肝功指标仅AP升高。食蟹猴长期重复给药的安全剂量为300μgkg（临床剂量的3.3倍），毒性剂量为1000μkg（临床剂量的11.1倍）。申请人提交了兔胚胎-胎仔发育毒性及大鼠围产期生殖毒性的试验资料妊娠兔于妊娠第6-18天皮射HHPG-19K0（溶媒）、0.01、0.030.1mg/kg，每两天注射1次，于妊娠第28天进行毒性指标检测。结果显示，HHPG-19K各组均可见与本品药理作用相关的白细胞数、中性粒细胞数、单0.1mg/kg组的受孕、胎盘、胎盘、、的绝对重量明显降低，、的脏器系数明显降低，早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后后肢的跖骨和趾骨的骨化数降低，舌骨的骨化不全变异率升高。对、对胚胎-胎仔发育的NOAEL均为0.03mg/kg。妊娠大鼠于妊娠第6天至F1代出生后第21天皮射HHPG-19K0（溶媒）、0.15、0.5、1.5mg/kg，每周注射1次。结果显示，HHPG-19K各组孕鼠（妊娠第6天及分娩第22天）可见胞数、嗜碱性粒细胞数明显升高，1.5mg/kg组亲代的PLT数略有降低。HHPG-19K各组孕鼠的脾脏绝对重量及脏器系数明显升高，和的绝 育、反射和学习能力、自发活动、脏器系数及生殖功能均未见与药物相关的异常变化，对亲代及F1代的NOAEL为1.5mg/kg。（略支持临床用法用量的的临床药理学试验设计和主要结果进行评价，并用数据或图表形式呈现。如吸收、分布、代谢、排泄；药物相互作用和特殊人群的药代。健康单次皮射给予本品后，在内的水平随给药剂量的增加而呈非线性增长，表明本品在研究剂量范围内呈现剂量依赖的非线性药代动力学特征。各剂量组主要药代动力学参数见表1。100μg/kg时间为注射后22小时左右，半衰期约40小时。表1健康单次皮射不同剂量后的主要药代动力学参剂量组h39.63±35.74±40.76±48.68±44.05±49.68±h14.50±22.50±25.50±28.00±40.00±552.06±AUC(0-2690.87±1657.3126373.92±13980.1733089.05±16417.66AUC(0-2825.60±1636.5626559.38±14025.7233204.32±16440.82328.74±13.28±12.73±9.37±7.32±9.30±4.33±h58.49±53.15±55.85±48.57±51.75±非小细胞肺癌患者单次皮射给予本品60、100和200µg/kg后，主要药代动力学参2。在60至200µg/kg剂量范围内，随着剂量增加，Cmax与AUC呈非线性增长，呈现非线性药代动力学特征。100μg/kg时间为注射后22小时左右，半衰期约为56小时左右，明显长于短效对照品。表2非小细胞肺癌患者单次皮射不同剂量后主要药代动力学参 60本品剂量组1002005h61.00±55.99±47.25±4.14±h13.33±22.00±26.00±3.33±45.55±365.39±657.80±7.49±AUC(0-3163.33±19550.35±36349.23±64.76±AUC(0-3350.08±19735.14±36600.21±73.48±3075.5±484.57±386.96±41.11±33.74±6.01±6.07±14.74±h88.48±55.6±49.31±380.00±III期临床试验：本试验为一项多中心、随机、开放、阳性对照的III期临床试验，评价了本品的疗效和安全性。共有331例患者进入本试验，其中111例接受本100µg/kg剂量治疗、110例接受本品6mg固定剂量、110例接受短效重组人G-CSF（血）阳性对照治疗（5μg/kg/天）。三组受试者接受4每周期21天。本品在每个化疗周期的第3天(即化疗结束后48h)皮射一次，对照品则参照说明书使用。本试验主要疗效指标为第1周期3中性粒细胞计数减少的持续时间，次要指标为化疗2-4周期3度及以上中性粒细胞计数（ANC）减少的持续时间和化疗1-4周期3度及以上ANC减少发生率、4ANC减少发生率、4ANC减少的持续时间和发热性中性粒细临床试验结果显示本品100µg/kg剂量组及6mg固定剂量组主要疗效指标第1周期3度及以上中性粒细胞计数减少的持续时间非劣且优效于阳性照组。FN发生率三组无显著差异。其他次要疗效指标优于阳性对照组。第周期疗效指标结果详见表3表3硫培非格司亭患者III期临床试验第1周期疗效指标比本(100本(6血(5主 3度及以上ANC减少的平均持续时间(天 4ANC减少的平均持续时间(天3ANC4ANCFN非小细胞肺癌III期临床试验本试验为一项多中心、随机、双盲、平行对照的III 本品的疗效和安全性。共计126例肺癌患者进入本试验，分为3组，接受100µg/kg剂量组44例、本品6mg固定剂量组44例、对照组38例。 期21天。本品两组在每个化疗周期的第3天（即化疗结束后48h）皮射一次。对照组第1周期接受安慰剂治疗（发生严重中性粒细胞下降时可使用短效重组人G-CSF救援），第2-4周期接受短效重组人G-CSF治疗，均从每周期第3天起每日注射，直至达到停药指标。本研究的主要指标为第13度及以上中性粒细胞计数减少发生率，研究结果显示本100µg/kg剂量组、6mg固定剂量组与安慰剂13度及以上中性粒细胞计数减少发生率明显降低。次要指标包括化疗第2- 4周ANC减少的持续时间和ANC减少的恢复时间。相较对照组短效重组人G-CSF治疗，次要终点各项指标均无显著差异。本品4个周期中未见发热性中性粒细胞减少发生，对照组在第1周期内（安慰剂治疗）发生率则有7.89%。第1周期疗效指标结果见表4。4本品肺癌III期临床试验第1周期疗效指标本品(100本品(6 安慰剂对 主 3度及以上ANC减少发生次 FN发生3ANC减少平均持续时间（天在本品的临床开发过程中，完成了健康受试者、非小细胞肺癌患者的耐受性及P/PD研究，患者II期及II期临床研究，共获得46例健康受试者、 例及 例非小细胞肺癌共计 例患者中的安全性数据。在两项III期临床研究中，本品的不良反应发生率和严重程度较短效人重组G-CSF或安慰剂无显著差异，发生率均低于10%。观察到本品的不良反应与短效rhGCS的典型不良反应的种类相同，与GCS本身的药理作用有关。本品不良反应多为轻中度，表明本品具有良好的安全性和耐受性。根据本品临床试验结果，本品主要不良反应如下：1、肌肉骨骼系统：疼痛较常见，主要是肌肉关节或全身疼痛等，严重程度多为轻度，多数可自行缓解；2、消化系统：、、腹部不适、食欲差等；3、检可见到丙氨酸氨基转移酶、氨酸氨基转移酶升高；4、其他一般症状：偶见乏力、头部不适、发热等；5、过敏反应：本品在临床试验中未观察到对本品过敏病例，但基于目前对生物制剂的科学认识，治疗性蛋白质大分子药品均有引起过敏反应的潜在可能。6、免疫原性：与所有治疗性蛋白一样，聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（PG-rGCS）具有潜在的免疫原性。本品临床试验中抗药抗体发生率为0.56。临床试验中观察到试验组发生率>2%力；腹部不适；咳嗽；；腹泻；胸部不适；；头部不适；发热；肌以下不良反应在国外同类药物研究中有，需重点关注脾破裂：使用PEG-rhG-CSF后可能发生脾破裂，可为致命性。若患者在使用PEG-rhG-CSF后左上腹或肩部疼痛应警惕并及时评估是否发生了脾肿急性呼吸窘迫综合症(ARDS)：使用PEG-rhG-CSF的患者可能发生急性呼吸窘迫综合症。若患者在使用PEG-rhG-CSF后出现发热、肺浸润或呼吸窘迫综合症应停止使用PEG-rhG-CSF。严重过敏反应：患者使用GrGCSF后可能发生严重过敏反应，所的大多发生在初次给药。过敏反应可在最初抗过敏治疗停止后的数日内复发。对PG-rCSF发生严重过敏反应的患者应永久停止用PG-rGCS。对已知PG-rGCSF和r-CF有严重过敏反应病史的患者，不得给予PG-rGCS。在镰状细胞病患者中的使用：镰状细胞病患者使用PEG-rhG-CSF后可能发生镰状细胞危象。镰状细胞病患者在使用重组人G-CSFPEG-rhG-CSF的药物)后可发生严重的甚至致命的镰状细胞危象。肾小球肾炎：国外已有患者接受PEG-rhG-CSF治疗发生肾小球肾炎球肾炎在减少剂量或停用PEG-rhG-CSF后可缓解。如果怀疑是肾小球肾炎，需评估其原因。如果认为可能与药物相关，就应考虑进行PEG-rhG-CSF减量白细胞增多症：接受PEG-rhG-CSF治疗的患者已经观察到白细(WBC)计数≥100x109L。建议接受PEG-rhG-CSF治疗的患者在治疗期间应毛细血管渗漏综合征G-CSF，包PEG-rhG-CSF后已有毛细对肿瘤恶性细胞生长的潜在刺激效应：在肿瘤细胞系中发现可与PEG-rhG-CSF和重组人G-CSF作用的G-CSF受体，PEG-rhG-CSF作为任何类型肿瘤的生长因子的可能性不能被排除，包括PEG-rhG-CSF未被批准应用的髓性目前国内已有多种短效G-CSF和两种长效G-CSF临床应用多年。本品在长效G-CSF培非格司亭Neulasta®的结构基础上进行研发的聚乙二醇化重组本品在临床使用上会更方便患者。同时，多次注射HHPG-19K并未增加不及不良反应的发生率，也未产生非预期的不良，整体安全性良好。临床研究结果支持HHPG-19K的多周期治疗可安全有效地预防化疗引起的中性粒细胞下降，临床应用推荐使用固定剂量6mg，确保疗效的同时并增加给根据《药品管理办法》、《药品现场核查管理规定》和《关于药品MP认证检查有关事宜》（食药监药化监20134号），2015年9月对江苏恒瑞申报的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子注射液实施了生产现场检查与GMP认证检查。结论认为：现场生产的工艺与核定的MP要求，现场检查结论为“通过”。江苏省食品药品监督管理局HHPG-19K制剂抽样三批，送中检院进行、菌检查标准复核，批、检定报告显示三批样品检定均合格

。提供了中检院核查中心20170823日-082