医学交流课件：PT010006-Protocol Overview-CN

研究PT010006

中国研究者会议

研究方案概述

1三方疗法对阻塞性肺病的疗效和安全性三方疗法对阻塞性肺病肺功能影响的关键性评估BGF(PT010)预防阻塞性肺病加重和改善健康结果的研究阻塞性肺病肺功能评估试验BFF(PT009)sophostelosPT010006：一项在中度至极重度COPD受试者中进行的多中心、随机、双盲、平行分组、24周、长期给药研究，评估PT010、PT003和PT009与信必可®都保®（作为活性对照药）相比的疗效和安全性

三方疗法对阻塞性肺病肺功能影响的关键性评估3研究目的主要目的评估BGFMDI相对于GFFMDI、BFFMDI和信必可TBH，对肺功能的作用次要目的评估BGF（三方）MDI相对于GFF（复方）MDI、BFF（复方）MDI和信必可TBH，对以下项目的作用：呼吸困难生活质量COPD症状起效时间BGFMDI(ICS/LAMA/LABA)=布地奈德、格隆铵和富马酸福莫特罗MDIGFFMDI(LAMA/LABA)

=格隆铵和富马酸福莫特罗MDIBFFMDI(ICS/LABA)=布地奈德和富马酸福莫特罗MDI研究目的（续）评估对COPD急性加重的作用安全性评估BGFMDI相对于GFFMDI和BFFMDI的安全性：不良事件、生命体征、心电图和实验室检查结果医疗资源的使用(HCRU)评估BGFMDI、GFFMDI、BFFMDI和信必可TBH的总体和COPD特异的医疗资源使用情况5BGFMDI(ICS/LAMA/LABA)=布地奈德、格隆铵和富马酸福莫特罗MDIGFFMDI(LAMA/LABA)

=格隆铵和富马酸福莫特罗MDIBFFMDI(ICS/LABA)=布地奈德和富马酸福莫特罗MDIPT010006研究设计6第-4周访视56121626781*2,*34048双盲BGF320/14.4/9.6µg每日两次(BID)

(n=600)BFF320/9.6µg每日两次(BID)

(n=300)

信必可TBH400/12µg每日两次(BID) (n=300)随访14天随机分配BGF=布地奈德、格隆铵和富马酸福莫特罗BFF=布地奈德和富马酸福莫特罗GFF=格隆铵和富马酸福莫特罗GFF14.4/9.6µg每日两次(BID)(n=600)920评估BD反应*将分别在访视2和访视3中测试FEV1到SABA（分层）以及SAMA（表征）的可逆性

给予的治疗为早晨2喷，晚上2喷筛选2410a24周治疗期第-28天至第-1天肺功能评估时间点Visit1–单次Visit2(万托林可逆性)and3(爱全乐可逆性)

pre-dose:-60min,-30minAdminister4puffsofVentolinHFAorAtroventHFApost-dose:30minVisit4pre-dose:-60min,-30minpost-dose:5min,15min,30min,1h,2h,4hVisit5-10apre-dose:-60min,-30minpost-dose:15min,30min,1h,2h,4hAuthor|00MonthYear7Setareadescriptor|Sublevel1研究分层8对万托林的可逆性可逆不可逆根据GOLDFEV1标准的严重程度：中度重度或极重度研究终点（日本/中国方案）主要终点第12～24周内晨间给药前FEV1谷值相对基线的变化次要终点整个24周内晨间给药前FEV1谷值相对基线的变化第12～24周内0至4小时的FEV1曲线下面积（AUC0-4）第12～24周内SGRQ总评分相对基线的变化第12～24周内过渡期呼吸困难指数评分整个24周内平均每日缓解药物万托林HFA的使用次数相对基线的变化第12～24周内给药后4小时内FEV1值相对基线的峰值变化治疗第1天起效时间9研究主要终点（欧盟/加拿大方案）整个24周内FEV1

AUC0-4

（BGFMDI

vsBFFMDI、BGFMDIvs信必可TBH）整个24周内晨间给药前FEV1谷值相对基线的变化

（BGFMDIvs

GFFMDI；BFFMDIvs信必可TBH）10安全性结果评估指标评估BGFMDI相对于GFFMDI和BFFMDI的安全性：不良事件生命体征测量心电图(ECG)临床实验室评估BGFMDI(ICS/LAMA/LABA)=布地奈德、格隆铵和福莫特罗富马酸定量吸入器GFFMDI(LAMA/LABA)=格隆铵和福莫特罗富马酸定量吸入器BFFMDI(ICS/LABA)=布地奈德和福莫特罗富马酸定量吸入器11主要入选标准知情同意：于访视1(V1)中开始任何研究步骤之前签署年龄在40–80岁之间合格的女性：具有生育能力且血清妊娠试验为阴性，并同意按照研究方案的要求持续和正确使用避孕方法的女性COPD治疗：受试者愿意和能够按照方案要求调整当前COPD治疗依从性：受试者愿意按照试验方案要求留在研究中心，完成所有访视评估筛选/其他检查：访视1时的ECG、临床实验室检查和胸部X线/肺部CT扫描（在访视1或之前的6个月内）的结果为研究者可接受12COPD诊断：根据ATS/ERS[Celli,2004]指南或JRS指南[**JRS2013]定义访视1之前需要的COPD维持治疗

>6周：≥2种吸入维持治疗（规律的

SABA和/或SAMA被认为是维持治疗）烟草使用：目前/曾吸烟者，≥

10包-年吸烟史COPD严重程度（症状）：筛选时（访视2）CAT

≥

10*日本呼吸学会(JRS)。COPD诊断和治疗指南，第4版，2013年13主要入选标准（续）

访视1（筛选）FEV1/FVC比值：<0.70FEV1%预计值：<80%访视2（筛选）：支气管扩张剂使用后*FEV1/FVC比值<0.70FEV1必须≥

25%且<

80%预计值有症状(CAT≥10)访视4（随机）：给药前FEV1：-60分钟与‑30分钟的平均值必须：<80%注：检测时不得使用储雾罐14主要入选标准：肺功能*访视2时也评估支气管扩张药使用前的FEV1哮喘：目前诊断哮喘α-1抗胰蛋白酶缺乏引起COPD其他肺部疾病：活动性肺结核、支气管扩张症、肺癌、结节病、特发性肺纤维化(IPF)、肺动脉高压(HTN)或未控制的睡眠呼吸暂停吸烟状态：在筛选期（V1到V4）或之前的6周内吸烟状态发生变化V1前6个月内进行过肺减容手术LTOT：一天需要〉

15小时以上的长期氧疗受试者使用无创CPAP/BiPAP—正压通气设备以辅助通气。注：如果用于睡眠呼吸暂停，则不排除肺康复：在V1前4周内或筛选期(V1-V4)进入急性期。如果处于维持期，则不排除开始或改变给药剂量方案：鼻用糖皮质激素或鼻用抗组胺药，访视1前7日内或筛选期间15主要排除标准：呼吸系统16主要排除标准：呼吸系统

COPD控制不佳，其间发生急性恶化时需要：在V1前3个月内或筛选期（V1到V4）任何时间有过住院治疗在V1前6周内或整个筛选期(V1-V4)任何时间口服过糖皮质激素或抗生素治疗，并且

V1前洗脱期小于4周在V1前的6周内有下呼吸道感染需要使用抗生素并且洗脱期小于4周，或筛选期（V1-V4）的任何时间上呼吸道感染未在V1前恢复至少7天肺炎，在V1前14天内，根据胸部x光检查确诊或未临床恢复，以及根据研究者判断的其他增加肺炎风险因素（例如免疫抑制[HIV]、严重的神经系统疾病等）未满足以下条件的受试者：8次测试中≥3个达到ATS/ERS可接受标准可重复性，定义为：V2时，≥1个支气管扩张剂使用前（-60或-30分钟）和支气管扩张剂使用后，有≥2次测试满足ATSFEV1可重复性标准FEV1基线稳定性V4给药前-60分钟和-30分钟FEV1平均评估值在先前2次访视获得的气管扩张剂给药前平均评估值的±20%或200mL范围以内（在访视2和访视3获得的给药前FEV1

评估平均值）17主要排除标准：肺功能测定主要排除标准：心脏在V1前6个月内有不稳定IHD、LVHF、有记录的MI在过去3个月内发生过ACS在过去3个月内进行过PTCA或CABG受试者有NYHA

III/IV级的

CHF有临床意义的异常ECG，包括但不限于：LBBB、WolffParkinsonWhiteSyndrome（预激综合症）、2度或3度房室传导阻滞（植入起搏器或除颤器的情况除外）未控制的房颤、房扑、室性心动过速QTcF

≥

500msec且QRS<

120msec，以及QTcF≥

530msec且QRS

≥

120msec心室率<

45bpm显著的ST-T波异常有临床意义的未控制的高血压

IHD

=缺血性心脏病；LVHF=左心衰竭；MI

=心肌梗塞；ACS=急性冠脉综合征；CHF

=充血性心力衰竭；PTCA=经皮冠状动脉腔内成形术；CABG=冠状动脉旁路移植术18主要排除标准：神经系统V1（筛选）前12个月内发生惊厥需要抗惊厥药治疗的受试者在V1前6个月内发生过CVASSRI或SNRI在访视1前未稳定剂量≥4周在筛选期(V1-V4)改变剂量超出最大推荐剂量19CVA=脑血管意外SSRI=选择性五羟色胺再吸收抑制剂SNRI=五羟色胺再摄取抑制剂根据研究者判断，有临床显著意义的：治疗未控制的有症状的前列腺增生膀胱颈阻塞尿潴留在V1前6个月内经尿道(TURP)或全前列腺切除术在V1以及V2前的重复检测中，根据CKD-EPI公式计算的CrCl≤30mL/minTURP=经尿道前列腺切除术CKD-EPI=慢性肾脏疾病流行病学协作组注：患膀胱过度活动症已口服抗胆碱能药物治疗至少1个月的受试者可入组20主要排除标准：肾脏研究者认为存在未控制的：甲减或甲亢低钾血症高肾上腺素能状态I或II型糖尿病21主要排除标准：内分泌肝脏：在V1时的检测与V2之前的重复检测中，LFT异常癌症：未完全缓解>

5年青光眼：确诊且未充分治疗的窄角型青光眼药物过敏：对β2-拮抗剂、糖皮质激素、毒蕈碱抗胆碱能药物过敏，或对MDI或DPI的任何成分过敏物质滥用：明显酗酒和药物滥用肺功能测定之前使用的药物：在肺功能测定访视之前6小时内无法避免使用SABA禁用药物：根据主要研究者判断，受试者无法在筛选期和治疗阶段停用这些药物（请参阅第5.4节）草药吸入和雾化*产品：在V1前2周内和治疗期间接种疫苗：在V1前7天内接种过减毒活疫苗

*在V1之前可以使用雾化沙丁胺醇，但在其后的研究时间必须停用22主要排除标准：其他情况不依从性，在V4前的最后7天内eDiary评估完成率<70%需要使用储雾罐之前参加过任何PT009或PT010研究研究药物或装置：V1之前30天内参加过其他临床研究（观察性研究除外）或处于五个半衰期内，以时间较长者为准与研究中心有关联注：整个研究期间，禁止使用雾化器给予

COPD维持药物23主要排除标准：其他COPD药物治疗至少有6周时间采用≥2种吸入维持治疗

规律的SABA和/或规律的SAMA被认为是吸入维持治疗24访视1之前筛选期随机分配治疗期*在访视1之前≤5mg每日一次或≤10mg隔日一次的强的松治疗≥3个月**如果连续3天给予>

8喷/天，伴有症状恶化，则受试者须联系研究中心（请参阅7.1.2节）***如果在随机分配之前，剂量稳定2个月(PDE-4)或4周（茶碱）（表5.1）PDE-4抑制剂茶碱≤400mg/天（稳定剂量）OCS*（如果筛选期间剂量稳定，则继续）***PDE-4抑制剂***茶碱≤400mg/天（稳定剂量）PDE-4抑制剂茶碱≤400mg/天（稳定剂量）开始研究药物治疗停用所有其他COPD药物**万托林HFA按需口服/全身CS及抗生素以治疗COPD急性加重（第7.1.3节）ICS（如果访视1之前使用，无论是单药治疗还是固定复方剂量治疗）转为每日四次的异丙托溴胺**万托林HFA

按需OCS*（如果剂量稳定）访视1之前如果激素依赖，则：最高≤5mg每日一次或≤10mg隔日一次的强的松治疗≥3个月在V4之前的最后2周，剂量不超出阈值无论何种原因的口服、

IV或IM糖皮质激素，均需要≥4周的洗脱期长效激素（包括关节内和眼内用药）需要≥3月洗脱期治疗期可以使用糖皮质激素治疗COPD药物治疗:全身激素25COPD治疗药物：V2前的洗脱期26药物类别洗脱期LAMA噻托溴铵：14天；阿地溴铵、格隆铵、芜地溴胺：7天LABA7天（茚达特罗、奥达特罗则为14天）固定复方

SABA/SAMA6小时SABA*或SAMA*6小时固定ICS/LABA、LABA/LAMA采用最长的洗脱期口服β激动剂2天茶碱（每日总剂量>400mg/天）7天（如果≤400mg/天，则无需洗脱，如在随机前剂量稳定达4周则允许使用）白三烯拮抗剂7天色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬7天（允许酮替芬眼药水）*

V1之后仅使用申办方提供的在随机前剂量稳定>2个月，则允许使用PDE抑制剂如果在筛选（访视1）以及筛选期间给药剂量稳定且给药方案不变至少7天，则可使用鼻内CS/抗组胺药或联合治疗研究药物试验药物试验药物概述28研究药物/活性对照药物

BGFMDI320/14.4/9.6µgex‑actuatorGFFMDI14.4/9.6µgex‑actuatorBFFMDI320/9.6µgex‑actuator信必可TBH400/12µg分配的治疗每天早晨吸入2吸

每天晚上吸入2吸在门诊访视开始时回收使用过的IP获得IWRS新分配的IP在访视时，对新分配的药物进行初始化，之后给予研究药物必要时获得额外的替换研究药物开放标签产品（IWRS分配）硫酸沙丁胺醇

HFA吸入气雾剂

90

µgex‑actuatora在整个研究过程中按需使用异丙托溴铵HFA吸入气雾剂34

μgex‑actuatorb吸入2吸，每日四次(QID)（仅限筛选期间）a在访视

2进行可逆性试验，在研究期间作为缓解药物（在某些国家，硫酸沙丁胺醇又被称为沙丁胺醇）b在访视3进行可逆性试验，在筛选期作为

COPD维持治疗。安全性COPD急性加重的定义30COPD急性加重的定义如下：持续时间≥2天的COPD常见症状变化（≥1个主要和≥1个其他主要或次要症状）主要症状：呼吸困难、痰量和痰液颜色次要症状：咳嗽、喘息、咽痛、感冒症状、无其他原因的发热超出正常日间变化急性发生可能需要改变常规用药注