王海燕复发性流产

病例35岁，自然流产3次。平素月经规则，5-6/30天。无家族遗传史。妇科检查正常。双方染色体正常，血激素水平正常。甲状腺激素正常。凝血功能正常HCY正常。ACL(-)β2-GP1IgM26.5RU/ml(0-20)，复查后正常，未再复查。行免疫治疗后怀孕，再次自然流产。现在是1页\一共有67页\编辑于星期三

自然流产自然流产:

（spontaneousabortion）妊娠不足28周，胎儿体重不足1000g终止妊娠者,15%

1977年WHO定义：妊娠20－22周以前终止，胎儿体重小于500g习惯性流产

:(habitualabortion)经典定义，3次或3次以上自然流产，

0.5－3％复发性流产

:(recurrentspontaneousabortion)近年国际趋势，

2次或2次以上自然流产

5％

病因复杂不育症现在是2页\一共有67页\编辑于星期三

病因现在是3页\一共有67页\编辑于星期三

2次与3次流产的病因比较现在是4页\一共有67页\编辑于星期三

染色体异常胚胎染色体异常：Stephenson对420例胚胎染色体核型分析

54％正常

46％核型异常

早期流产：53%

晚期流产：36%

数目异常：三体最多（52%）13、16、18

、21

、22,16占1/3母源性72-81%45，X单体（19%）其次多倍体3倍体（16%）4倍体（5.6%）常染色体单体21

结构异常：染色体易位（平衡易位2/3、罗氏易位1/3),缺失、嵌合体、倒置、重叠

夫妇双方自身因素女方的年龄胚胎染色体（FISHCGH)

现在是5页\一共有67页\编辑于星期三夫妇染色体异常

复发性流产夫妇染色体异常率为3.2%，非流产夫妇0.2％常见的染色体异常为平衡易位罗伯逊易位染色体倒位性染色体异常

移植前遗传学诊断（PGD）高度偏性X染色体失活：复发性流产夫妇占12－18％，正常占4.7％基因异常

现在是6页\一共有67页\编辑于星期三母体内分泌失调黄体功能不全：23-60%引起妊娠蜕膜反应不良影响孕卵着床

子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日

基础体温双相型LH峰至月经期小于13日黄体期孕酮低于10ng/ml

2－3个周期黄体检测显示不足方可纳入诊断现在是7页\一共有67页\编辑于星期三黄体功能不全的治疗避免小卵泡排卵怀孕黄体功能补充现在是8页\一共有67页\编辑于星期三黄体功能不全的治疗促进卵泡发育

克罗米芬、HMG促进月经中期LH峰形成

监测卵泡成熟时，HCG5000-10000IU肌注黄体功能刺激疗法

于基础体温上升后，HCG1000-2000U，隔日肌内注射1次，共5次黄体功能替代疗法

自排卵后每日应用孕酮，共10-14天；

达芙通10mgBid

黄体酮20-40mgMeta分析显示对3次以上的自然流产疗效显著，对月经稀发的复发性流产用HCG疗效显著现在是9页\一共有67页\编辑于星期三天然孕激素（黄体酮）和达芙通化学结构比较

CH3COCH3CH3OH天然孕激素黄体酮CH3COCH3CH3OH地屈孕酮逆转甾体碳原子6-7之间多了一个双键9、10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向最纯净的孕激素，孕激素的首选现在是10页\一共有67页\编辑于星期三高选择性的孕激素口服生效吸收好无雄激素,雌激素或肾上腺皮质醇活性单纯的孕激素效应极好的调经效果不影响排卵不导致嗜睡达芙通的药理学现在是11页\一共有67页\编辑于星期三达芙通®

引起子宫内膜完全向分泌期转变，成为适合妊娠的子宫内膜增殖期子宫内膜分泌期子宫内膜现在是12页\一共有67页\编辑于星期三不良反应少不改变体重糖耐量血压血脂比不显著影响凝血功能肝功能全球3000万例患者的临床成功经验其中1000万例为孕妇现在是13页\一共有67页\编辑于星期三从黄体功能不全到免疫调节达芙通®的作用现在是14页\一共有67页\编辑于星期三胚胎保护性免疫调节Th1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调节<流产妊娠IL-4IL-10TGF-ß2IL-2g-IFNTNF-a现在是15页\一共有67页\编辑于星期三抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护对称性ABs结合效应器功能补体激活细胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不对称ABs结合无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用封闭ABs(隐匿胚胎抗原)导致流产胚胎保护甘露糖现在是16页\一共有67页\编辑于星期三

Th1细胞介导的胚胎毁损

“血管自主性截断”

↑

fgl2(凝血因子IIa)激活凝血

血管炎↓胚胎血供

激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞导致流产Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1应答为主Th1细胞因子触发现在是17页\一共有67页\编辑于星期三NK细胞介导的胚胎毁损导致流产Th1TNFαIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蜕膜NK细胞活性+IL-2和TNFa使NK细胞转为LAK细胞现在是18页\一共有67页\编辑于星期三妊娠期淋巴细胞表面上的P-受体Szekeres-BarthóJ.IntImmunopharm2001;1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+PPPPPIBF+(34kDa蛋白质)滋养层现在是19页\一共有67页\编辑于星期三孕酮PIBFTh2进展为正常妊娠孕酮诱导的封闭因子（PIBF）联系着

内分泌系统和免疫系统孕酮PIBFTh1流产Ru486孕酮PIBF+PIBF抗体Th1流产J:Szekeres-BarthoJIntImmunopharm2001;1:1037.现在是20页\一共有67页\编辑于星期三PIBF:关键因子35kDa蛋白P-受体激活后产生由CD56细胞与PBMC*产生诱导不对称抗体(非细胞毒)支持Th2(妊娠保护)占优势:增加IL-3IL-4IL-10减少NK细胞活性:降低IL-12PIBF通过降低PG的合成，降低IL-12*-PBMC=外周血单个核细胞现在是21页\一共有67页\编辑于星期三达芙通®-胚胎存活的关键Th1Th2蜕膜NK细胞活性不对称ABs封闭无效应器功能无补体无细胞毒无吞噬作用Th2应答为主孕酮诱导封闭因子封闭性ABs胎-母界面P-受体充分激活

现在是22页\一共有67页\编辑于星期三达芙通®

诱导PIBF的作用PIBF阳性细胞(%)Szekeres-BarthóJ.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):43.地屈孕酮浓度µg/ml01020304050601.5361225501000现在是23页\一共有67页\编辑于星期三随机研究治疗方案48例患者-达芙通®10mg口服，BID36例患者-hCG5000IU

肌注，q4d30例患者–

不治疗从开始妊娠治疗至孕12周El-ZibdehMY.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):44.现在是24页\一共有67页\编辑于星期三流产率流产率(%)14.616.7200510152025达芙通®hCG对照**p<0.05El-ZibdehMY.GynecologicalEndocrinology2001;15(S5):44.现在是25页\一共有67页\编辑于星期三母体内分泌异常PCOS：习惯性流产中，多囊卵巢综合症的发生率58%原因：卵子质量和子宫内膜容受性降低

56%的患者LH呈高分泌状态

高浓度的LH导致卵母细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，从而影响受精和着床

高雄激素高胰岛素血症治疗：控制体重二甲双胍孕期黄体支持现在是26页\一共有67页\编辑于星期三

母体内分泌异常高泌乳素血症：早期流产17-25%，反复自然流产30.1%

黄体功能不全：黄体细胞存在PRL受体，高PRL抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素

卵子质量下降

免疫因素有学者发现PRL可减少早期人类胎盘HCG的分泌

对PRL与RSA的关系有争议现在是27页\一共有67页\编辑于星期三溴隐停：初始剂量1.25mg，每晚睡前服用，逐渐加量可增加到2.5mg，每日1次或2次，若未达到剂量可进一步增加药物治疗维持有效低剂量妊娠期应用：有争议现在是28页\一共有67页\编辑于星期三现在是29页\一共有67页\编辑于星期三

母体内分泌异常甲状腺疾病：50－60年代认为甲低导致流产放免法检测甲功后发现没有关系

RSA与甲状腺抗体的存在相关，而此类患者甲状腺功能正常甲状腺自身免疫激活尤其是T细胞

糖尿病：亚临床或控制满意的糖尿病不会导致RSA

未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加现在是30页\一共有67页\编辑于星期三

母体生殖道的异常子宫畸形

自然流产中15－20％与子宫畸形相关

单角子宫双角子宫双子宫

子宫纵隔

纵隔部位内膜发育不良，对甾体激素不敏感

48例合并子宫纵隔的RSA宫腔镜手术后足月妊娠率提高Asherman综合症宫腔体积缩小，对甾体激素应答下降宫腔镜下粘连松解现在是31页\一共有67页\编辑于星期三宫颈机能不全

晚期流产和早产

占RSA的8％国内诊断标准：非孕期8号Hagar扩张棒通过宫颈无阻力孕期出现无痛性的宫颈管消失,宫口扩张孕12周正常径线长度>=2.5cm宽度<=3.2cm

内径<=0.5cm(B超发现宫颈口开大2.5cm以上,宫颈长度小于2.5cm,内径>=0.5cm)

治疗:宫颈环扎术现在是32页\一共有67页\编辑于星期三子宫肌瘤与RSA的关系不确定手术干预:占据宫腔的粘模下或肌壁间肌瘤直径大于5cm的子宫肌瘤多发性子宫肌瘤术式:考虑肌瘤的位置和手术医师的技术,防止宫腔粘连现在是33页\一共有67页\编辑于星期三生殖道感染细菌:细菌性阴道病晚期流产及早产发生率升高沙眼衣原体解脲支原体:造成子宫内膜炎或宫颈管炎TORCH检测中仅慢性单纯疱疹病毒可能与RSA更相关现在是34页\一共有67页\编辑于星期三免疫功能异常

自身免疫：

抗磷脂抗体综合症：抗心磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一组临床征象

干扰胎盘合体滋养层形成导致蜕膜血管病变血栓形成引起炎症反应

现在是35页\一共有67页\编辑于星期三抗磷脂抗体综合征(APS)

抗磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一组临床征象的总称

现在是36页\一共有67页\编辑于星期三

APS的诊断具有至少一个临床和实验室标准

临床标准

1次或多次确诊的血栓，包括静脉、动脉和小的血管的血栓妊娠并发症包括3次或以上小于10周的妊娠丢失

1次或1次以上的大于10孕周的胎儿死亡或至少一次由于先兆子痫或胎盘功能不全所致的早产

实验室标准

抗心磷脂抗体（IgG或IgM）中度以上水平或狼疮抗凝因子阳性及β２糖蛋白１抗体滴度大于正常值

以上3项化验间隔6周至少重复2次现在是37页\一共有67页\编辑于星期三

APS的治疗低分子肝素抑制β２糖蛋白１与APA结合

恢复受损的滋养层阻断APA对蜕膜补体的激活阿斯匹林抑制血小板的聚集升高IL-3促进滋养细胞的增生和侵蚀强的松免疫抑制

免疫球蛋白注射其它现在是38页\一共有67页\编辑于星期三

肝素现在是39页\一共有67页\编辑于星期三

自身免疫性流产的治疗阿司匹林预防----25mg/DD5-M

治疗----发现妊娠开始

25-75mg/DPAGT<35%停药低分子肝素预防---5000u/DH

D-二聚体<0.4mg

治疗---发现妊娠开始

D-二聚体0.3—0.5mg/l

<0.3mg/l

停药强的松预防---5mg/D

治疗---发现妊娠开始

转阴一个月停药

现在是40页\一共有67页\编辑于星期三自身免疫性流产的治疗

免疫球蛋白注射(Intravenousimmunoglobulin,IVIG)

增加自身抗体(抗磷脂抗体)的清除率通过与B细胞的抗原受体结合以及调节受体,减少抗磷脂抗体的产生通过FC受体的阻断减少抗磷脂抗体对血小板的结合和激活

丙种球蛋白的治疗优点

不需要做复杂的免疫学检查对淋巴细胞主动免疫治疗无效者仍可使用对肝素联合阿司匹林或泼尼松治疗失败的患者也有效

从妊娠周期开始免疫球蛋白注射至妊娠16周，300mg/kg/次,共5天(无统一方案)，每3周一个疗程

费用昂贵

现在是41页\一共有67页\编辑于星期三病例患者,31岁2008年及2010年7月均于孕50余天发现胚胎停育并行清宫术。外院查双方染色体正常，未行绒毛染色体检查。现在是42页\一共有67页\编辑于星期三月经婚育史：月经规律，末次月经2010年8月25日。28岁结婚，G2P0，早孕胚胎停育清宫2次。既往史：体健，否认家族遗传相关病史。现在是43页\一共有67页\编辑于星期三辅助检查-抗心磷脂抗体IgM23RU/ml(0-12)抗B2-糖蛋白1抗体IgM117RU/ml(0-12)血小板聚集率21％（22-52％）TORCH-IgM、同型半胱氨酸、凝血功能及甲状腺功能均正常宫腔镜检查：正常宫腔形态，内膜病理未见异常。处理：予口服强的松5mgQd，阿斯匹林25mgtid。现在是44页\一共有67页\编辑于星期三

辅助检查-用药2月后复查（2010年11月）抗心磷脂抗体IgM19RU/ml抗B2-糖蛋白1抗体IgM99RU/ml,继续用药同上。用药3个月复查（2010年12月）抗心磷脂抗体IgM35RU/ml抗B2-糖蛋白1抗体IgM100RU/ml处理：改为口服拜阿斯匹林100mgQd，建议可尝试妊娠，妊娠后予低分子肝素治疗现在是45页\一共有67页\编辑于星期三早孕-停经32天，尿hCG阳性。处理：速碧林

4100IUihQd，hCG2000IUimQod，地屈孕酮

20mgpoQn，强的松10mgpoQd。监测血hCG、E2及P值均在正常范围。现在是46页\一共有67页\编辑于星期三早孕期停经48天，无不适，B超提示宫内单活胎。抗心磷脂抗体IgM9RU/ml抗B2-糖蛋白1抗体IgM81RU/ml。处理：继续用药同前，监测血常规、凝血功能正常。现在是47页\一共有67页\编辑于星期三早孕期停经82天，B超示宫内单活胎处理：继续黄体支持治疗同前现在是48页\一共有67页\编辑于星期三中孕期外院查蛋白S40％(52-139)，抗凝血酶III、蛋白C正常、狼疮抗凝物均正常。我院抗B2-糖蛋白1抗体IgM83RU/ml，血小板聚集率正常。处理：停用黄体支持，继续口服强的松5mgpoQd（至孕28周），阿斯匹林25mgtid（至孕35周），速碧林4100IUihQd（至孕37周）。现在是49页\一共有67页\编辑于星期三晚孕期孕期规律产检，监测血常规、凝血功能正常，抗B2-糖蛋白1抗体持续异常升高妊娠期无严重并发症，胎儿生长符合孕周，血压及脐动脉S/D正常足月剖宫产分娩一活男婴，无产后出血。现在是50页\一共有67页\编辑于星期三免疫排斥

妊娠可比作一种半自体移植，50%的胎儿抗原对母体而言是种异物现在是51页\一共有67页\编辑于星期三排异反应免疫途径Th1:1型辅助T细胞

NK:自然杀伤细胞抗体介导

Th1细胞介导NK细胞介导现在是52页\一共有67页\编辑于星期三胚胎保护免疫调节Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13

NK

活性对称抗体结合抗原无效应子作用无补体无细胞毒作用无细胞吞噬作用Th2反应占优势保护性免疫调节封闭抗体(封闭胎儿抗原)现在是53页\一共有67页\编辑于星期三

同种免疫型免疫原

丈夫和无关第三个体每次免疫淋巴细胞20-30x106间隔3周每疗程2次孕前与孕后各免疫1疗程鼓励3个月内妊娠封闭性抗体阴性者现在是54页\一共有67页\编辑于星期三易栓症：是指由于多种凝血机制紊乱而易于形成血栓的一组症候群(如深静脉血栓和肺栓塞).遗传性易栓症:

包括FactorVLeiden(FVL),凝血素G20210A基因突变,蛋白C和蛋白S及抗凝血酶缺乏.获得性易栓症:

早期妊娠主要为抗磷脂抗体综合征(APS).APS是一种非炎性自身免疫性疾病，抗磷脂抗体阳性伴血栓形成和妊娠并发症

遗传性易栓症可干扰正常凝血系统或改变特定的凝血因子水平易栓症现在是55页\一共有67页\编辑于星期三FactorVLeiden突变FactorVLeiden突变是在基因1691位点的腺嘌呤被鸟嘌呤取代。结果,factorV变得对激活的蛋白C抵抗。现在是56页\一共有67页\编辑于星期三MTHFR基因位点677胞嘧啶突变为胸腺嘧啶结果导致丙氨酸被缬氨酸代替。因此减少半胱氨酸转化为蛋氨酸。高半胱氨酸血症损害了血管内皮细胞功能和促进了血栓形成。MTHFR基因突变现在是57页\一共有67页\编辑于星期三亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）MTHFR酶活性下降，同型半胱氨酸(HCY)转化为蛋氮酸障碍，HCY大量堆积，血管内皮损伤——获得性凝血障碍MTHFR功能下降造成甲基缺乏，从而造成低甲基化的发生使胚胎发育过程中DNA合成碍障或染色体异常，而导致胚胎死亡而流产。治疗

大量B组维生素(维生素B6每天6mg)

叶酸每日0.4-1mg维生素B120.025mg现在是58页\一共有67页\编辑于星期三抗凝血酶缺乏

抗凝血酶是在肝脏和内皮合成的抗凝血剂。它对凝血酶、凝血因子X,IX,XI,XII和与VIIa蛋白亲和的组织因子有抑制作用。抗凝血酶缺乏是第一个认定的遗传性易栓症因子且最具有易栓性。在总人群中发病率为1:600–1000。现在是59页\一共有67页\编辑于星期三