酰化反应课件

第三章酰化反应AcylationReaction

有机化合物分子中引入酰基的反应称为酰化反应定义碳、氧、氮原子直接酰化反应间接酰化反应分类◆制备特定活性化合物◆

结构修饰和前体药物◆羟基、胺基等基团的保护

用途酰化机理加成-消除机理

加成阶段：L：吸电子基团，有利于反应进行给电子基团，不利于反应NuRCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

、RCONR2′酰化剂：R:1）电性效应吸电子基团利于进行反应；给电子基团不利于反应

2）立体效应

R的体积若庞大不利于反应进行消除阶段

RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

、RCONR2′被酰化物：RCH2->RNH->RO->RNH2>ROH2、碱催化Nu-：亲核性较强的亲核试剂第一节氧原子上的酰化反应一、醇的O-酰化

是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应常用的酰化试剂(1)增加反应物浓度

(2)不断蒸出反应产物之一

(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC）1、羧酸为酰化剂提高收率：加快反应速率:

(1)提高温度

(2)催化剂(降低活化能)醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇醇CH3OHEtOHn-C3H7OHCH2=CHCH2OHv10.840.840.64醇PhCH2OH异丙醇叔丁醇v0.680.470.026催化剂

(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,苯磺酸等(3)Vesley法强酸型离子交换树脂加硫酸钙法(4)DCC脱水法(二环己基碳二亚胺)δ+δ-（5）偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法（活化醇制备羧酸酯）选择性酰化：伯醇例1：镇痛药盐酸哌替啶的合成例2：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成

C2H5OH例3：中枢兴奋药甲氯芬酯的合成例4：降血脂药氯贝丁酯的合成2、羧酸酯为酰化剂酸催化机理：碱催化机理：例：例：局麻药丁卡因的合成

例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成

例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成α-环戊基-α-羟基苯乙酸甲酯3-羟基-N-甲基四氢吡咯N-甲基四氢吡咯酯活性羧酸酯法(肽类，大环内酯类合成)(1)羧酸硫醇酯2-吡啶硫醇例：(2)羧酸吡啶酯(3)羧酸三硝基苯酯

例：(4)羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸）δ+δ-例：(5)其它活性酯1-羟基苯并三唑(HOBt)的羧酸酯选择性酰化氨基、伯醇3、酸酐为酰化剂①H+催化②Lewis酸催化③碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N

DMAPDMAPN醇、酚共存时，用BF3可对醇羟基进行选择性酰化混合酸酐的应用

①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化）例：H3CCH3CH3COOH+HOH3CH3C(CF3CO)2Or.t.10minH3CH3CCOOCH3CH3H3CCH3(CH2)2CHCOOHCH3tBuOH++ClCOClClClCH3(CH2)2CHCOOBuCH3tN(CH3)2N1.5h例：②羧酸-磺酸混合酸酐

适用于对酸敏感的醇：叔醇、丙炔醇、烯丙醇③羧酸-磷酸混合酸酐“一勺烩”法④羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐⑤其它混合酸酐例：维生素E醋酸酯的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）合成

4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)1）Lewis酸催化2）碱催化①无机碱：Na2CO3,去酸剂②有机碱：Py,Et3N,DMAP,PPYPPY:DMAP:例：4-取代氨基吡啶作催化剂：作用更强DMAP4-取代氨基增加了吡啶氮的亲核性和碱性-NR2为-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,例：无味氯霉素的合成5、酰胺为酰化剂(活性酰胺)

二、酚的O-酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯反应活性：酚-OH<醇-OHp-π共轭例：1、酰氯为酰化剂间接方法：羧酸+氧氯化磷、氯化亚砜2、酸酐为酰化剂3、其他酰化剂活性硫醇酯、BOP试剂、Ac-TMHN-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH)活性部位乙酰化试剂与酚羟基反应（专门酰化酚羟基）1、醇的酰化反应：各种酰化剂的反应活性

大小，影响因素及反应式的写法2、酚的酰化反应：Ac-TMH试剂的反应式小结第二节氮原子上的酰化反应一、脂肪胺-N酰化反应活性：胺>醇反应机理SN2机理：影响因素：＊酰化剂的种类与强弱顺序RCOCl>RCOOCOR>RCOOR´>RCONHR´>RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：RCOOH与RNH2反应最佳催化剂：

DCC、DIC、POCl33＊被酰化物的结构对反应的影响伯胺>仲胺脂肪胺>芳胺p-π共轭

1、羧酸为酰化剂提高收率：

加入催化剂不断蒸出生成的水添加缩合剂（2）活性磷酸酯类：BDP、BOPH+2、羧酸酯为酰化剂例：宁可增加一个反应，也不让羧酸与胺直接反应2不用酰氯作酰化剂，否则羟基易被酰化例：.巴比妥类药物的通用合成方法活性酯：酚酯、羟氨酯、肟酯酚酯3、酸酐为酰化剂

如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺混合酸酐法——羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸酐4、酰氯为酰化剂

由于酰氯活性强，多用于位阻较大的胺及热敏性物质的酰化35、酰胺为酰化剂例：N二、芳胺N-酰化例：活性酯及活性酰胺类作为酰化试剂

芳核上有硝基、卤素等吸电子基团取代，氨基的酰化受到影响，可以加入浓硫酸进行催化胺基>羟基脂胺>芳胺伯胺>仲胺醇>酚伯醇>仲醇>叔醇活性：被酰化物的N、O的电子云密度越大，空间位阻越小，就易于酰化三、选择性的酰化反应（立体效应，电效应）-SO2H为吸电子基，使邻对位电子云密度降低得更多12Ac-TMH：专门酰化酚羟基RCOOH与-NH2形成-NH3+小结1、氮原子上的各类酰化反应：会写反应式2、选择性酰化第三节碳原子上的酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应一、芳烃的C-酰化二、烯烃的C-酰化三、羰基化合物的-位C-酰化一、芳烃的C-酰化定义在芳环上引入酰基制取芳醛、芳酮的反应直接亲电酰化反应：F-C酰基化反应间接亲电酰化反应：Hoesch反应、Vilsmeier-Haauc反应、Gattermann反应、Reimer-Tiemann反应1、

Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应定义：羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳醛（酮）的反应机理：亲电取代反应影响因素(1)酰化剂的影响酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯脂肪酰氯中的烃基结构对反应有影响(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）③有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应②有游离氨基(-NH2)基要事先保护,因为,其可与碳竞争酰化，变为R④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应，但芳酮的分子内酰化相对容易⑤芳杂环⑥立体效应（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响

CCl4,CS2.惰性溶剂最好选用.

在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,

用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的

F-C酰基化反应的特点

是制备芳酮的最重要的方法之一2、Hoesch反应（间接酰化)酰基酚或酰基酚醚影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）例：3、Gattermann反应(Hoesch反应的特例)适用条件：可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺4、Vilsmelier-Haauc反应适用于活化的芳环：影响因素(1)被酰化物：活化的芳环：芳胺、酚、酚醚、噻吩(芳环上带有一个供电子基即可)(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）++例：84%99.5%5、Reimer-Tiemann反应例：与前面两种甲酰化反应的区别：前两种是在酸性条件下进行Reimer-Tiemann反应是在碱性条件下进行脂肪族碳二、烯烃的C-酰化反应机理

加成方向服从马氏规则，酰基优先进攻氢原子较多的碳原子例：BF3/Et2O△三、羰基α位C-酰化1、活性亚甲基化合物的C-酰化-反应机理β-酮酸β-酮酸酯例：氯苯乙酮（氯喘定的合成中间体）的制备△2、酮及羧酸衍生物的α-C酰化

（1）Claisen反应和Dieckmann反应A

、Claisen反应交叉酯缩合反应机理-影响因素：i）碱Cii)溶剂Ciii)酯的结构的影响

不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含α-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含α-H的酯是：

HCOOC2H5、(COOC2H5)