《非线性药物动力学》

第十一章非线性药物动力学NonlinearPharmacokinetics编辑ppt案例11-1口服苯妥英钠

2.3mg/kg时，t1/2为24h4.7mg/kg时，t1/2为52.9h

为什么？编辑ppt第一节非线性药物动力学简介

(掌握）编辑ppt一、非线性药物动力学现象及含义编辑ppt

线性药物动力学中的三个基本假设：吸收速度为一级或零级速率过程。药物分布速度较快。药物消除为一级速率过程。

一般来说，在常规治疗剂量范围内，大部分药物在体内的动力学过程属于线性过程。编辑pptt1／2、k、Cl与剂量无关。血药浓度与剂量成正比。AUC与剂量成正比。

1.线性药物动力学药动学参数的特点编辑ppt三、产生非线性药物动力学的原因有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药物动力学。又称为容量限制动力学。主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。编辑ppt引起非线性药物动力学的原因

产生非线性药物动力学原因来自于代谢酶和载体系统的饱和性，主要表现：药物代谢过程中酶代谢达饱和。药物吸收、排泄中载体转运达饱和。药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。酶诱导及代谢产物抑制。编辑ppt酶诱导及代谢产物抑制产生非线性现象。

如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长（代谢产物抑制代谢酶引起）。如：青蒿素连续给药7天后，清除率提高了5倍。

（诱导自身代谢酶引起）X0150mg286mg600mgt1/210h18h32h编辑ppt

二、非线性药物动力学的特点动力学方程服从米氏方程。AUC、血药浓度与剂量不成正比。消除半衰期随剂量增加而延长。其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。编辑ppt非线性药物动力学在临床中的意义药物在体内的ADME四个过程当中，任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用。如：由于消除过程被饱和，清除率降低，血药浓度升高，半衰期延长，易出现中毒。编辑ppt

四、非线性药物动力学的识别要素静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci）数据组。1、根据药动学参数（t1/2

、k、CL）判断:

高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线性，不等属非线性。编辑ppt

2、AUC/剂量判断:

高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显著增大。编辑ppt一、米氏方程（Michaelis-MentenEquation）Vm：为药物消除的理论最大速度。Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。第二节非线性药物动力学方程（熟悉）编辑ppt编辑ppt该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件下是常数，但体内过程受到各种因素影响而变化时，会发生变化。编辑ppt1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：（线性动力学）2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：（恒速）二、米氏方程的动力学特征编辑ppt第三节

血药时关系式及各参数的计算（熟悉）编辑ppt一、血药浓度与时间关系式对米氏方程积分、整理得：此为非线性药动学lnC－t关系式。整理取对数得编辑ppt二、计算药动学参数Km和Vm1.采用将米氏方程直线化的方法，作图求Km和Vm，主要有以下几种方法。编辑ppt以1/(-C/t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Km，Vm。（1）编辑ppt（2）以

对C中作图，斜率1/Vm

，截距

Km/Vm，可求出Km，Vm。编辑ppt（3）以

对作图，斜率-Km

，截距

Vm，可求出Km，Vm。编辑ppt2.分段回归法(1)当低浓度时（C<<Km),将11-2式积分整理得

(2)当高浓度时（C>>Km),将11-3式积分整理得编辑ppt3.根据给药速率R和稳态血药浓度关系式计算（直接计算法）给药速率消除速率达稳态后给药速率等于消除速率编辑ppt解联立方程求出Km和Vm。两种给药速率下（R1和R2)分别对应两种血药浓度（Css1和Css2)编辑ppt2、Cl非线性动力学过程清除率定义为：

所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。编辑ppt

讨论：（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则

这与线性动力学药物总清除率相同，即与血药浓度无关。编辑ppt（2）当血药浓度较高时，C

>>Km，则

药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。编辑ppt（3）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时

可见，当一种药物既有线性消除也有非线性消除时，总清除率为两种清除率之和。编辑ppt3、t1/2将米氏方程积分重排得：（P271，11－6式）可见，随血药浓度增大，半衰期延长。编辑ppt

讨论：（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则为线性动力学特征。编辑ppt（2）当血药浓度较高时，C

>>Km，则此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。编辑ppt编辑ppt如阿斯匹林：剂量0.25g1.0g1.5gt1/23.1h7h8h可见剂量增加，半衰期延长，但不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。编辑ppt4、血药时曲线下面积可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。编辑ppt当剂量低到Km>>C0/2时，曲线下面积与剂量成正比。编辑ppt当