抗慢性充血性心力衰竭药物

抗慢性充血性心力衰竭药物第1页/共27页抗慢性充血性心力衰竭药DrugsUsedinCongestiveHeartFailure第2页/共27页

充血性心力衰竭（CHF)

是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”，此时心脏不能将静脉回心血量充分地排出，而造成动脉系统供血不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征，故又称为慢性心功能不全。(一)CHF时的病理生理学变化：概述第3页/共27页心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓、心率↑、耗氧量↑心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、呼吸困难（心源性哮喘）体循环淤血（右心功能不全）颈静脉怒张.水肿.肝脾肿大.腹水胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻（扩血管药）（利尿药）

（正性肌力药物）

(ACEI)第4页/共27页（二）药物作用环节及分类：1.正性肌力药物

1）强心甙类:

地高辛，2）非甙类正性肌力药物：

磷酸二酯酶抑制剂：米力农,维司力农；

-受体激动药：多巴酚丁胺2.减负荷药物

1）血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦

2）-受体阻断药:美托洛尔

3）利尿药

4）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类3.逆转心肌重构肥厚药:ACEI:卡托普利等第5页/共27页（一）强心苷（甙）

【来源】来源于紫花洋地黄，毛花洋地黄等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有

地高辛(digoxin,中效类),洋地黄毒甙(digitoxin，慢效类)及毛花甙丙(cedilanide，速效类)。一、正性肌力药物第6页/共27页甾核

内酯环三分子洋地黄毒糖地高辛的化学结构

苷元(配基)第7页/共27页强心甙不同强心甙类甾核上的羟基数与体内过程比较表

药物羟基吸收率蛋白结合肝肠循环生物转化肾排出血浆

(%)(%)(%)(%)(%)t1/2

洋地黄毒甙190~100972730~70105~7d

地高辛260~85<306.85~1060~90

33~36h

毛花甙丙多个20~405少极少90~10033h毒毛花甙K多个2~55少090~100

12~19h第8页/共27页强心甙【药理作用】

1.对心脏的作用（1）正性肌力作用（加强心肌收缩力），特点：

1)加快心肌收缩速度,缩短收缩期:→相对延长舒张期,回流量↑;

(心电图表现：Q-T间期缩短);

2)降低已扩大心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率)对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;心排血量↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;心率↓→耗氧量↓

→→总耗氧量↓；

(心电图表现：S-T段下降，呈鱼钩状，T波低平甚至倒置)；3)增加心输出量:第9页/共27页（2）负性频率作用(减慢心率)

治疗量：对CHF心脏：

1.心肌收缩力↑—窦弓压力感受器—反射性兴奋迷走神经↑

—

窦房结自律性↓—

心率↓；

2.增加心肌对迷走神经的敏感性;

（心电图：P-P间期延长）中毒量：兴奋交感神经中枢及外周↑—各种心律失常

第10页/共27页（3）对心肌传导组织的影响：（治疗量）1)心房肌：传导加快迷走神经兴奋性↑—促K+外流↑—心房肌静息电位加大—零相除极速度↑—心房传导速度↑2)房室结:传导减慢迷走神经兴奋性↑—Ca2+内流↓—传导↓（心电图：P-R间期延长）3)浦氏纤维:传导减慢

直接作用中毒量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶—细胞内K+↓—最大舒张电位↓(负值变小)—浦氏纤维传导↑—室性心动过速第11页/共27页（4）对心电图的影响：

治疗量特点：S-T段下降，呈鱼钩状；T波低平甚至倒置；

--心肌代谢↓耗氧量↓

Q-T间期缩短：—反映浦氏纤维和心室肌的ERP和APD缩短

P-R间期延长：--反映房室传导减慢

P-P间期延长：—反映窦性频率减慢

--负性频率作用

中毒量：会引起各种心率失常，心电图也会有相应变化。第12页/共27页强心甙对心电图的影响PRTPQSPQRSTP幻灯片889幻灯片1010第13页/共27页2.对神经系统的作用：

1）交感-副交感神经系统：治疗量:负性频率作用兴奋迷走神经中枢及外周—心率↓；中毒量：兴奋交感神经中枢及外周↑—各种心律失常

2）中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区—呕吐;

3）严重中毒：兴奋中枢神经↑—行为或精神失常,谵妄,惊厥。3.利尿作用：

正性肌力作用—肾血流量↑--肾小球滤过功能↑竞争性拮抗醛固酮肾小管对Na+重吸收第14页/共27页【正性肌力作用机制】1.抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶—亚单位构象改变:(1)细胞内Na+↑—Na+-Ca2+双向交换机制—Na+内流↓,Ca2+外流↓或Na+外流↑,Ca2+内流↑—细胞内Ca2+↑--收缩力↑；(2)细胞内K+↓(中毒量)：—K+外流↓—最大舒张电位↓(负值变小）—

与阈电位距离变小—心肌细胞自律性↑；细胞内严重失K+

—静息膜电位变小—零相除极速度变慢----传导变慢↓2.促使肌浆网释放Ca2+—“以Ca2释Ca2+过程”（

+此作用与Na+-K+-ATP酶无关）—细胞内Ca2+↑第15页/共27页【临床应用】

一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纤颤,疗效最好；2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全)疗效良好；

3.心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致）疗效较差；4.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液）疗效差，甚至无效。第16页/共27页

二、心律失常：（快速型室上性）

1.心房纤颤：400-650次/分,强心甙:兴奋迷走神经—负性频率作用—房室传导↓—房室结中隐匿性传导↑—心室率↓

2.心房扑动：320-360次/分,

强心甙:—心房传导加快—心房有效不应期(ERP)↓—使扑动变为颤动—隐匿性传导↑—心室率↓；

3.室上性阵发性心动过速：（现已少用)第17页/共27页【毒性反应】（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%）

1.胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现），

--兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾；

--注意鉴别：是否由强心甙用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。

2.中枢神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一。

3.心毒性反应：（最严重的毒性反应）第18页/共27页1)快速性心律失常：室性早搏：房室结性心动过速，室性心动过速，甚至室颤。停药指征之一。发生机制：

Na+-K+-ATP酶抑制—心肌细胞严重失钾—

膜静息电位或最大舒张电位变小（负值变小）—接近阈电位，易被激动—自律性↑；

.Ca2+

内流↑—浦氏纤维自律性↑—引起迟后去极，触发活动—异位节律点自律性↑。2)房室传导阻滞：Na+-K+-ATP酶高度抑制—心肌细胞严重失钾—

静息膜电位变小（负值变小）—零相斜率↓—

传导速度↓

3)窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。

心率<60次/分，停药指征之一。第19页/共27页【中毒解救措施】

1.补钾：快速性心律失常，轻者口服，静脉点滴，忌用氯化钾原液静脉推注;并发传导阻滞者，不能用钾盐；机制：细胞外钾可阻止强心甙与心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶的结合

2.苯妥英钠：抑制室性早搏及心动过速，而不抑制房室传导；

机制：(1)与强心甙竞争Na+-K+-ATP酶,恢复该酶活性;(2)钠通道阻断作用；

3.利多卡因：严重室性心动过速，室颤;

4.缓慢性心律失常：(窦性心动过缓，房室传导阻滞),M-受体阻断剂--阿托品;

5.地高辛抗体Fab片段：每mg地高辛用80mgFab拮抗之,iv.第20页/共27页【中毒预防措施】1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml-停药；3．注意药物相互作用：

.奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛—合用时减少地高辛用量30-50%。

.排钾利尿药：低血钾—

加重毒性，注意补钾；

.钙拮抗剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—

减量50%；

.拟肾上腺素药：提高心肌自律性—对强心甙敏感性↑—毒性↑;.肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。第21页/共27页磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：

米力农milrinone，维司力农vesnarinone机制：抑制心血管内磷酸二酯酶Ⅲ活性—cAMP降解，含量—---兼具正性肌力与舒张血管作用。特点：（1）起效快，维持短，长期疗效不佳，；（2）不良反应重：

（3）主要用于顽固性心衰，作短期静脉给药.（二）非强心苷类正性肌力药物第22页/共27页非强心苷类正性肌力药物-受体激动药：多巴酚丁胺(dobutamine)，异波巴胺（ibopamine）机制：心脏1-受体--正性肌力作用—心输出量

血管2-受体--血管扩张—外周阻力--后负荷特点：1.口服吸收差，作用维持短；

2.易致心悸，心律失常

3.用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法第23页/共27页血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI)：

卡托普利（captopril），依那普利（enalapril）,【治疗CHF的作用机制】1、抑制血管紧张素（A