抗菌药物的概论

抗菌药物的概论第1页/共50页第2页/共50页第3页/共50页化学治疗药物化学治疗药物：

对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞的治疗的药物统称为化学治疗药物，简称化疗药。分类：

抗细菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药第4页/共50页机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系抗菌作用耐药性防治作用与不良反应体内过程抗病能力致病作用药物病原体宿主第5页/共50页

基本概念抗菌药（antibacterialdrugs）：

能够抑制或杀灭细菌的药物，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能够杀灭或抑制其他病原微生物，包括天然抗生素和人工半合成抗生素。抗生素人工合成抗菌药第6页/共50页分类抗菌药物青霉素类青霉素、青霉素V钾、苯唑西林、氯唑西林、氨苄青霉素、卞星青霉素、呋布西林、阿莫西林、美洛西林、奈夫西林头孢菌素类头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢西丁、头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒β-内酰胺类酶抑制剂阿莫西林克拉维酸钾、阿莫西林舒巴坦氨基糖苷类丁胺卡那、庆大霉素、阿米卡星、链霉素大环内酯类红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素四环素四环素、多西环素、土霉素磺胺类磺胺甲恶唑、甲氧苄啶喹诺酮类环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮抗真菌药制霉菌素、克霉唑、联苯苄唑、特比奈酚、酮康唑、氟胞嘧啶硝咪唑类甲硝唑、苯酰甲硝唑、替硝唑第7页/共50页根据抗菌药物作用性质

抗菌药物可分为四大类：I类为繁殖期或速效杀菌剂，如青霉素类、头孢菌素类等。Ⅱ类为静止期杀菌剂，如氨基甙类、多粘菌素类等。它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用。Ⅲ类为速效抑菌剂，如四环素类、林可霉素类、氯霉素与大环内酯类等。Ⅳ类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。第8页/共50页抑菌药（bactiriostaticdrugs）：能抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物。杀菌药（bactiricidaldrugs）：能杀灭细菌的抗菌药最低抑菌浓度（MIC）：在体外培养细菌时能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：在体外能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。抗菌活性（antibacterialactivity）

指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力磺胺类、大环内酯类药物等内酰胺类抗生素、喹诺酮类等MIC和MBC都是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标第9页/共50页抗菌谱（antibacterialspetrum）

药物的抗菌范围广谱（broadspetrum）

抗菌药对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素类，氯霉素等窄谱（narrowspetrum）

抗菌药仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有作用第10页/共50页化疗指数（chemotherapeuticindex,CI）

实验动物半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）之比，或5%的动物致死量（LD5）和治疗感染动物95%有效量（ED95）之比。

即CI=（LD50/ED50）或（LD5/ED95）CI是评价化疗药物的有效性与安全性的指标CI越大,表明疗效越高,毒性越低,用药越安全注意：CI大并非绝对安全，如青霉素（过敏）第11页/共50页抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）

指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

它是评价抗生素用药的重要参数和设计临床给药方案的参考依据，如确定给药时间间隔。PAE长，可以适当减少给药次数。第12页/共50页耐药性（resistance）：病原体对抗菌药物敏感性下降或不敏感的现象。产生原因是，细菌通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物产生耐药性。

固有耐药性：

细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，由射线或理化因素诱发遗传基因突变引起

获得耐药性：

细菌与药物反复接触后对药物产生耐药性，大多由质粒或染色体介导，若不与抗菌药接触则耐药性可以消失。第13页/共50页理想的抗菌药物应具备的特点对细菌有高度选择性对人体无毒或毒性很低细菌不易对其产生耐药性具有很好的药代动力学特点强效、速效和长效的药物使用方便价格低廉第14页/共50页

抗菌药物的作用机制抑制细菌细胞壁的合成

增加细菌细胞膜的通透性抑制细菌体内生命物质合成抑制蛋白质合成抑制叶酸合成抑制核酸合成第15页/共50页第16页/共50页第17页/共50页抑制细胞壁合成β－内酰胺类万古霉素类杆菌肽类抑制DNA合成喹诺酮类影响胞浆膜的通透性多粘菌素类两性霉素B制霉菌素干扰叶酸代谢TMP磺胺类抑制30s亚基四环素类氨基糖苷类抑制50s亚基氯霉素类林可霉素类大环内酯类影响RNA合成（利福霉素类）第18页/共50页抑制细菌细胞壁合成细菌胞质膜外的细胞壁，主要由粘肽构成，细胞壁除具有维持细菌的正常形态和物质交换功能外，主要用以保持菌体内高渗压，使其不受外周环境变化的影响。抗菌机制第19页/共50页第20页/共50页影响细胞膜通透性第21页/共50页影响细胞膜通透性细菌的各种膜性结构主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗透屏障及物质交换功能。多粘菌素类为具有表面活性的双极性分子;能迅速与膜中的磷脂结合并破坏某些革兰氏阴性菌外膜脂质双层结构。制霉菌素及两性霉素B等能与真菌胞浆膜上的麦角固醇类结合，使膜通透性增加，可导致菌体内的氨基酸、核苷酸、蛋白质、糖和盐类等细胞内容物外漏而死亡。第22页/共50页影响叶酸代谢第23页/共50页影响叶酸代谢第24页/共50页抑制蛋白质合成第25页/共50页抑制蛋白质合成四环素氯霉素大环内酯类林克霉素氨基糖苷类第26页/共50页第27页/共50页第28页/共50页

细菌耐药性耐药性(resistence)又称抗药性，

细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。

获得耐药性固有耐药性多种原因导致的菌株的可遗传性的突变天然存在第29页/共50页

细菌耐药性及其产生机制第30页/共50页

细菌耐药性产生机制第31页/共50页第32页/共50页细菌耐药性的产生机制1、产生灭活酶

细菌产生灭活的抗菌药物酶使抗菌药物失活，使抗菌药物作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。1）β-内酰胺酶：由染色体或质粒介导2）氨基苷类抗生素钝化酶：乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，由质粒介导合成3）氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素，产生酯酶灭活大环内酯类抗生素4）金黄色葡糖球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素第33页/共50页2、改变靶位结构

靶位：指影响细菌生化代谢过程的作用点。通过多种途径影响抗菌药物对靶位的作用：①降低靶蛋白与抗生素的亲和力；②增加靶蛋白的数量；③合成新的功能相同但与抗菌药亲和力低的靶蛋白；④产生靶位酶代谢拮抗物（对药物有拮抗作用的底物）细菌耐药性的产生机制第34页/共50页细菌耐药性的产生机制3．降低细胞膜通透性

通过改变通道蛋白（porin）性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药性。如：

1）革兰阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小；

2）

耐喹诺酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异孔道蛋白的表达减少。

3）铜绿假单胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药第35页/共50页细菌耐药性的产生机制4．加强主动转运作用

大肠杆菌、金葡球菌、铜绿假单胞菌等均有主动泵出系统（由运输子、附加蛋白和外膜蛋白组成）而加快药物外排。

如四环素类、氯霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类和β-内酰胺类。

第36页/共50页5、细菌改变代谢途径代谢拮抗物↑：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的PABA第37页/共50页交叉耐药性（crossresistence）

指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其它作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。第38页/共50页还有多少超级细菌存在呢？第39页/共50页第40页/共50页

抗菌药物的合理应用

最根本用药原则：根据致病菌和药物的特点选用抗菌药

在明确指征下选用适当的抗菌药物，采用适宜的剂量及疗程，以求达到杀灭病原微生物及控制感染。同时采取相应措施，以增强患者的免疫力和防止各种不良后果的产生。第41页/共50页血液

痰液

感染灶局部分泌液尽早确定感染性疾病的病原诊断

细菌培养+药敏试验免疫学检测基因检测第42页/共50页严格根据适应症正确性抗菌药的特点感染菌的特征患者的全身情况注意：

1）单纯的病毒感染性疾病一般不使用抗菌药

2）一般轻微而局限的感染不需要应用抗菌药毛囊炎、疖、表浅伤口化脓

3）发热原因不明且无可疑细菌感染第43页/共50页第44页/共50页严格按照适应证选药一旦致病菌确定，就应改变疗法，选用更特效、窄谱、低毒药物完成治疗。应用时，还必须考虑病人全身情况，如防御功能、年龄、遗传因素、妊娠、哺乳状况、有无过敏史等。肝、肾功能，感染部位、药代动力学特点、细菌产生耐药性的可能，不良反应和价格等方面因素综合考虑，加以调整。对毒性较大的药物，还应根据药物的血药浓度监测，实施用药的个体化。此外，预防性应用抗菌药物亦应严格掌握适应证。应尽量避免在皮肤粘膜等感染部位局部应用抗菌药物。第45页/共50页联合用药的主要目的：

提高疗效、扩大抗菌范围、降低药物的毒副反应、延缓或减少细菌耐药性的发生。联合用药的指征：病原菌未明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，如肠穿孔后腹膜炎的致病菌常有多种需氧菌和厌氧菌等长期用药易产生耐药的细菌感染，如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎。联合用药第46页/共50页联合用药中药物的相互作用伍用情况联合应用的结果I类十II类I类十III类I类十IV类II类十III类II类十IV类III类十IV类同类