高血压与动脉粥样硬化张运课件

高血压与动脉粥样硬化

教育部和卫生部心血管重构和功能研究实验室心血管疾病：全球性流行病进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的第一位杀手2007年我国271.6万人死于心血管疾病，占疾病死亡总人数的34%，平均每11.6秒死亡1人，这一死亡速度是美国人的3倍（每34秒死亡1人），相当于每10天发生一次汶川大地震！我国2002年卫生总费用为5684亿元，2007年上升到10966亿元，5年内翻了一番武阳丰等，中华流行病学杂志2004年10月第25卷第10期北京石景山区1198名农村居民（43-73岁）：横断面调查和颈动脉超声理想血压1期高血压2期高血压3期高血压OR值11.72.32.111.61.73.9不同血压类型人群检出斑块的危险性比较高血压患者动脉粥样硬化发生率更高LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂CRP动脉粥样硬化的病理机制

内皮功能受损是启动因子

LDL-C是罪魁祸首

炎症反应贯穿全程高血压(+)＋高血压患者的冠心病风险高血压与血管壁细胞力学的关系力学改变剪切力环周张力静水压静水压血液对单位面积血管壁的侧压力（血压）

VEC形态变长及不规则抑制NO、PGI2的生成

ET分泌功能增加

ACE活性增加促进细胞增殖，过高促进凋亡（180mmHg）

tPAmRNA表达下降

单核细胞LDL穿透性↑巨噬细胞内皮依赖的血管舒张性↓内皮通透性↑oxLDL脂蛋白与血管壁的接触时间↑高血压加剧动脉粥样硬化发生PathogenesisofACSTCFAPlaqueruptureThinfibrouscapPlaqueerosionThin-CapFibroAtheromaTCFAThinfibrouscapFibroatheromaTCFADeterminantsofPlaqueRuptureMorphologyofTCFAActiveinflammationHemodynamictriggers

基因转染部位斑块破裂率P<0.01ChenWQ,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2007,293:2836-2844斑块破裂和血栓形成易损斑块动物模型的建立和发展模型240只新西兰兔随机分为A组17只、B组16只和C组7只球囊损伤主动脉后，给予

1%CH饲料喂养10周，后以正常饲料喂养6周在血管内超声引导下，将

50μl包含p53或lacZ腺病毒悬浮液由腹主动脉外膜分别注入A和B组的最大斑块中两周后，A、B两组应用蝰蛇毒和组胺进行药物触发ZhangL,etal.JCellMolMed,inpress易损斑块动物模型的改进斑块内基因注射技术创伤较小转染病毒剂量易于控制转染效率和靶向性提高适于进行药物干预的慢性动物实验有助于阐明p53基因致斑块易损的机制基因转染部位斑块破裂的发生率P<0.05ZhangL,etal.JCellMolMed,inpress基因转染部位的斑块破裂斑块内出血的造模过程LinHL,etal.JMolCellCardiol,2007,43:272-280斑块破裂的发生率与空白斑块比较*P<0.05*LinHL,etal.JMolCellCardiol,2007,43:272-280易损斑块动物模型的建立和发展模型4108只雄性ApoE小鼠，随机分为应激组、LPS组、应激/LPS组和对照组所有小鼠给予高脂饮食和颈动脉套管手术4周后，LPS组和应激/LPS组腹腔内注射LPS共8周（每周两次，每次1mg/kg）手术8周后，应激和应激/LPS组给予足底电击和噪音刺激4周（每天1小时）Atherosclerosis,2007,197:67-71;AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2009PlaqueRuptureinApoE-/-Mice小鼠斑块自发性破裂的发生率**与对照组比较*P<0.05NiM,etal.Atherosclerosis,2007,197:67-71易损斑块分子机制的研究发现人主动脉平滑肌细胞P4Hα(I)启动子的TNF-α反应元件，证实NonO蛋白结合在此部位应用特异性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-α介导的抑制P4Hα(1)的作用减弱了70%，这一作用可能通过ASK1-JNK通路所介导在国际上首次揭示了炎症抑制细胞外基质合成的新的细胞信号转导通路ZhangC,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007,27:1760-1767易损斑块分子机制的研究ZhangC,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007,27:1760-1767

炎症抑制斑块胶原合成的分子机制ATVB“在本期的ATVB，张澄等人研究了TNF-α对于P4H表达的抑制作用，发现了一个JNK通路抑制细胞外基质合成的新机制。通过抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通过NonO蛋白的抑制，有可能增加斑块的稳定性和减少致命性心血管事件的发生率。这种方法是否可特异地改善心血管患者的预后且无不利的副作用，目前尚不明了，但张澄等人的研究提供了一个值得尝试的新靶标”

血管重构分子机制的研究血管正性重构是斑块破裂的危险因素，血管外膜成纤维细胞在血管重构中起核心作用在国际上首次报道Smad,MAPK和整联蛋白信号通路的交互作用是血管外膜成纤维细胞发挥生物活性的主要机制转换生长因子TGF-1可增强血管外膜成纤维细胞的生物学功能，而特异性生长抑制同源基因（Gax）可通过抑制上述信号转到通路的交互作用而抑制血管外膜成纤维细胞的功能LiuP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2008,28(4):725-731不同剪切力对MMP-9mRNA表达的影响SunHW,etal.BBRC,2007,353:152-158颈动脉斑块与缺血性脑卒中颈动脉斑块与缺血性脑卒中颈动脉斑块与缺血性脑卒中DingSF,etal.AmJMedSci.2008,336(1):27-31“动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞、T淋巴细胞、激活的内皮细胞和增生型平滑肌细胞可产生和分泌某些分子，可用于颈斑块不稳定和破裂的生物标记物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、sPLA2、

MPO、MCP-1等”[69，70]基于颈动脉斑块形态的介入治疗推荐意见：1.在介入治疗之前，所有患者均应进行颈动脉斑块形态学的评价[B]；2.应采用可靠的影像学技术或生物标记物检出介入治疗前后具有栓塞危险的斑块[C]颈动脉斑块三维应变与脑卒中易损斑块检测方法的研究通过斑块三维超声影像学的研究，发现颈动脉斑块在心动周期中的体积压缩比可独立预测缺血性脑卒中，预测价值大于传统的临床危险因素和斑块影像学的其他指标这一研究为研究颈动脉斑块的弹性力学和检出缺血性脑卒中高危患者提供了无创性的新方法

颈动脉斑块三维应变斑块三维显像斑块收缩和舒张期体积

ZhangPF,etal.JHypertens,2009;27:348-356颈动脉斑块三维应变与脑卒中ZhangPF,etal.JHypertens,2009;27:348-356

颈动脉斑块三维应变与脑卒中该研究打开了一个使我们不仅只观察动脉粥样硬化斑块大小和形态，而且可观察斑块力学的新窗口，这一令人感兴趣的新技术具有发展前途，值得深入研究易损斑块数学模型的建立SuHJ,etal.SciChinaSeriesG.2004,47(7):452-462

SuHJ,etal.SciChinaSeriesG.2008,51(7):867-872基本方程IVUS径向弹性图的研究斑块肩部应变渐变斑块肩部应变剧变动脉弹性图的研究判断纤维脂质斑块的特异性和敏感性与斑块内巨噬细胞含量的相关性三维血管内超声弹性图技术的建立

PlaqueRupturePredictorsinRabbits

(LogisticRegression)PredictorsOR

PEI7.0560.003PA（mm2）1.9420.032hsCRP(ng/mL)1.0250.006AIIc%（dB）0.8560.002ChenWQ,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2007,293:2836-2844MultivariateLogisticRegressionAnalysis

FactorsβSEpOR95%CIforORIMT(mm)0.0170.0070.011.0171.004–1.030Vmax(m/s)0.0050.0020.0081.0051.001–1.009

PlaqueRupturePredictorsinMiceNiM,etal.Atherosclerosis,2007,197:67-71PredictorsORP95%CI

IMT(mm)9.5000.0291.256~71.861hs-CRP(mg/L)

2.9160.0391.057~8.045

RI0.0100.0120.000~0.364

PlaqueRupturePredictorsinPatients(LogisticRegression)ChenWQ,etal.AmJCardiol,2007,100:1341-1346冠脉炎症和凝血因子浓度梯度的研究在91例因胸痛进行冠脉造影的患者进行了体循环和冠状循环炎症和凝血因子浓度梯度的测定应用冠脉血栓抽吸导管，在冠脉近端和远端获取血液标本，在国内首次建立了测量斑块上下游之间MPO、hsCRP、MPO、sE-选择素、IL-18、IL-10、sCD40L、TF、TFPI等因子浓度梯度的方法学易损斑块破裂预测的研究WangY,etal.ClinCardiol,2007,30:86-91体循环和冠状循环TF浓度梯度比较P＜0.05

P＜0.05

WangY,etal.ClinCardiol,2007,30:86-91易损斑块治疗方法的研究

在兔易损斑块的动物模型中，对比了单核细胞趋化蛋白MCP-1基因缺失体pIRES-EGFP-7ND、大剂量辛伐他汀、强力霉素、雷帕霉素和通心络稳定斑块的疗效和机制pIRES-EGFP-7ND可显著抑制单核细胞趋化聚集功能，降低斑块内巨噬细胞的数量，增加胶原及平滑肌细胞的含量，减低易损指数，在不影响血脂水平的前提下增强斑块的稳定性ZhongL,etal.JCellMolMed,2008,12（6A）2362-2371易损指数的比较***P<0.01**ZhongL,etal.JCellMolMed,2008,12（6A）2362-2371易损斑块治疗方法的研究HumGeneTher,2008;19:287-299

在ApoE-/-小鼠易损斑块的动物模型中，对比了TLR4小分子干扰腺病毒和阿托伐他汀两种方法稳定斑块的疗效和机制两者均可降低斑块的易损性，但基因治疗效果优于药物治疗，这是由于TLR4小分子干扰腺病毒更显著地抑制了斑块的炎症反应易损斑块治疗方法的研究

与安慰剂组比较*P<0.05,与空载体组比较ΔP<0.05,与阿托伐他汀组比较#P<0.05Δ＃*易损指数的比较易损斑块治疗方法的研究

自行合成了血管紧张素转换酶-2的大鼠腺病毒载体，应用于兔易损斑块的动物模型发现这一载体可显著抑制MCP-1和LOX-1基因和蛋白的表达，抑制早期斑块的发展，减低晚期斑块的破裂率，提示血管紧张素转换酶-2可能成为今后AS治疗的新靶点易损斑块治疗方法的研究

DongB,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2008,28:1270-1276Plaquestabilityscore﹟﹡CACE-2基因治疗稳定易损斑块MCP-1MCAdACE2AdEGFPAdACE2+A779SMCactinOilredOstain(lipids)Masson’strichome(Collegen)﹡﹡﹟﹟AdEGFP。AdACE2AdACE2+A779plaques