抗血小板药的临床选择李家曾

抗血小板药的临床选择李家曾第1页/共61页生理性止血过程限制血流血管收缩凝血酶纤维蛋白XIIVII血小板释放(ADP，TXA2，PAF，IP3)血小板聚集成栓胶原、微纤维血小板黏附血管期细胞期(初步止血)血浆期(加固止血)血管受损第2页/共61页血小板与血栓形成血小板受体未激活的血小板接触和聚集继发黏附滚动接触黏附颗粒释放扩展内皮细胞在内皮下vWF沉积胶原初期血小板黏附

血小板聚集增长的血栓激活的血小板继发黏附第3页/共61页动脉血栓形成机制(动脉-高流速、静脉-低流速下)血小板血流动脉TMPGI2血流血小板静脉凝固系第4页/共61页抗血小板药的类型口服抗血小板药阿斯匹林抵克力得波立维西洛他唑安步乐克贝前列腺素（德纳）静脉抗血小板药阿昔单抗欣维宁等第5页/共61页抗血小板药作用机制环氧化酶抑制剂：阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）ADP受体抑制剂：波立维(氯吡格雷)5羟色胺受体抑制剂：安步乐克血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂：Abciximab第6页/共61页阿司匹林的抗血小板作用胶原

5-羟色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激传递系统肾上腺素

cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集Aspirin第7页/共61页阿司匹林药代动力学服药后30~40分钟出现血浆峰值（肠溶片3~4小时）服药后1小时抑制血小板聚集生物利用度40%~50%第8页/共61页阿司匹林有效的疾病及有效剂量疾病每日最低有效剂量（mg）有高危的人75高血压75稳定性心绞痛75不稳定性心绞痛75急性心梗160一时性缺血和缺血性卒中50严重的颈动脉狭窄75急性缺血性卒中160第9页/共61页阿司匹林的两难选择血管内皮细胞膜

血栓素合成酶磷脂酶

A2磷脂血小板细胞膜花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血管收缩血管舒张促进血小板聚集抑制血小板聚集磷脂环氧化酶氢过氧化物前列环素合成酶Aspirinx第10页/共61页阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者

无事件率（中风）114例有反应者和60例无反应者的随访超过24个月015101520245010060708090观察月数无事件患者数%(中风，心梗，血管性死亡)阿司匹林反应者(n

=

114)全部患者(n

=

174)阿司匹林无反应者(n

=

60)Grotemeyer,K

H,et

al.

ThrombosisResearch,71,1993第11页/共61页阿司匹林抵抗健康受试者(n

=

8)Aspirin324

mg(服药后2小时)血小板聚集TemplateIIRBleedingTimeLighttransmission1008060402000.115胶原(μg

/

ml)Non-Responders(n

=

3)Responders(n

=

5)无反应者Bleedingtime(sec.)100080060040020001200有反应者BeforeAfterBeforeAfterKawasaki

T,Stroke,31,591,2000%第12页/共61页氯吡格雷作用机制胶原

5-羟色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激传递系统肾上腺素

cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集X第13页/共61页药代动力学肠道吸收，肝脏代谢，2.2%~2.4%尿中排泄服药后0.9~1.1小时达到峰值，2小时起效半减期为7.2~7.5小时连服3~7天后，达到稳定浓度（0.08~0.11mg/L）停药后作用可延续到7~10天，洗脱期长（氯吡格雷）第14页/共61页氯吡格雷副作用出血引起中性粒细胞减少和血小板减少第15页/共61页西洛他唑作用机制

胶原

5-羟色氨

ADP

凝血酶

TXA2刺激传递系统

肾上腺素

cAMPCa++抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集

cAMPcAMP

血小板惰性化XX第16页/共61页药代动力学肠道吸收，肝脏代谢。给药72h后42.7%尿中排泄作用快速（3.5h最强）3h达到最高血药浓度。有效浓度24h以上。72h后尿中排泄。（连续给予西洛他唑4日，每日2次，未见血药浓度蓄积上升）洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降）不延长出血时间，不增加出血量（西洛他唑）第17页/共61页阿昔单抗作用机制胶原

5-羟色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激传递系统肾上腺素

cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集X第18页/共61页药代动力学临床应用不良反应药代动力学药后10分钟抑制血小板聚集，4小时完全抑制，24小时回升，48小时恢复到基础水平的35%临床应用适用于PCI、24小时内作PCI的顽固性不稳定性心绞痛和无Q波心肌梗死不良反应出血、血小板减少、产生人抗嵌合体抗体（可在半年内消失）（阿昔单抗）第19页/共61页安步洛克作用机制胶原

5-羟色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激传递系统肾上腺素

cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集X萘呋胺酯第20页/共61页药代动力学临床应用不良反应药代动力学胃肠吸收。1.5小时达到峰值，持续4~6小时，12小时后有回复倾向。尿中排泄临床应用用于慢性动脉闭塞症不良反应皮疹、恶心、胃灼感（安步乐克）第21页/共61页多种药物的抗血小板作用第22页/共61页口服血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂XemilcfibanOrbofibanSibrafibanLotrafibanRoxifiban第23页/共61页静脉抗血小板药静脉注射血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂AbciximabEptifibatide（Integrilin）Aggratat（Titofiban）第24页/共61页三种抗血小板药的比较AbciximabEprifibabideTirofiban结构抗体片断环状6肽酪氨酸衍生物剂量0.25mg/kg/bolus+0.125ug/kg/min输注180ug/kgbolus+2ug/kg/min输注0.4ug/kg/min输注30分+0.1/kg/min输注排出多因素肾肾肾功不良时的剂量慎用肌酸酐≥dl需减量CrCl≤30ml/min时减量伴发血小板减少必须计数血小板无或很少无或很少（但应监测血小板）有关ACSCAPTUREGUSTO=IVACSPURSUITPRISMPRISM-PLUSFDA仅在高危患者18h内准备做PCI批准用于ACS批准用于ACS第25页/共61页其他抗血小板药产品抗血小板机制血管效应腺嘌呤环化酶激活剂（如PGI2

类似物）↑cAMP扩张血管乌嘌呤环化酶激活剂（如NO供体）↑cAMP扩张血管磷酯酶II抑制剂（如西洛他唑）↑cAMP扩张血管5HT拮抗剂（如Ketanserin)↓血清素引起的聚集扩张血管PAF拮抗剂↓PAF引起的聚集不定Omega3脂肪酸？膜结构改变BP轻度减少维生素E？与蛋白激酶有关预防内皮功能不良第26页/共61页抗血小板治疗的监测监测方法有血小板聚集实验FPA-100TEGVerifyNowPlateletWorkTXB2P-选择素，等第27页/共61页PlateletMapping™:ResultsP1ADPAAKHMA=69.1mm:fibrin(ogen)+thrombinactivatedplateletsMA=10.0mm:fibrin(ogen)(noplateletcontribution)MA=69.3mm:fibrin(ogen)+ADPactivatedplateletsMA=54.6mm:fibrin(ogen)+AAactivatedplateletsADP:0%inhibition/100%aggregationAA:24.5%inhibition/75.5%aggregation第28页/共61页PlateletMapping™：PredictingbleedingriskKHADPAAFibrinogenBleedingrisk:probablylowADPAAFibrinogenKHBleedingrisk:probablyhighInhibition<50%Inhibition>50%第29页/共61页抗血小板药副作用出血血小板减少、粒细胞减少、TTP、再障胃肠不适皮疹第30页/共61页理想的抗血小板药快速起效口服可予期的反应稳定的作用作用可逆抗栓效果和出血可控第31页/共61页现有抗血小板药的局限性起效慢抑制作用不强反应变异大不可逆性和出血危险第32页/共61页第33页/共61页NewAntiplateletAgentsP2Y12antagonistsPrasugrelAZD6140CangrelorThrombinreceptorantagonistsSCH530348E5555第34页/共61页Prasugrel抑制P2Y12药代动力学迅速起效（≤

2h）不可逆的结合与氯吡格雷激活的代谢途径不同比氯吡格雷更有效的抑制ADP引起的血小板激活第35页/共61页第36页/共61页第37页/共61页第38页/共61页第39页/共61页第40页/共61页第41页/共61页第42页/共61页第43页/共61页第44页/共61页第45页/共61页第46页/共61页第47页/共61页第48页/共61页第49页/共61页第50页/共61页第51页/共61页第52页/共61页第53页/共61页第54页/共61页第55页/共61页凝血酶受体拮抗剂