肿瘤分子靶向治疗进展演示文稿

肿瘤分子靶向治疗进展演示文稿现在是1页\一共有55页\编辑于星期二（优选）肿瘤分子靶向治疗进展现在是2页\一共有55页\编辑于星期二有趣的现象和传统医学理论不谋而合和肿瘤是慢性可控制性疾病的理念不谋而合现在是3页\一共有55页\编辑于星期二中医有：辩证论治，同病异治，异病同治。分子靶向：辩的不是虚实寒热，而是基因突变，受体，关键酶。

同病异治：转移性结直肠癌C225，AVASTIN异病同治：慢性髓性白血病CML胃肠间质细胞瘤GIST伊马替尼Gleevec现在是4页\一共有55页\编辑于星期二慢性病的治疗目的1良好的生活质量2长期存活分子靶向治疗的两大特点1有效且非细胞毒性2靶向性地调控纠正病理生理过程现在是5页\一共有55页\编辑于星期二分子靶向药物研究开发

与临床迅速发展单靶点到多靶点多靶点到多通路新靶点药物进入临床试验原有靶向药物扩大适应症研究现在是6页\一共有55页\编辑于星期二分类?信号转导物质-小分子物质抗肿瘤单克隆抗体抗肿瘤血管新生药物现在是7页\一共有55页\编辑于星期二部分分子靶向药物进展-----举例优势人群的筛选爱必妥扩大临床适应症

赫赛汀维持治疗的典范美罗华

现在是8页\一共有55页\编辑于星期二

使用爱必妥如何筛选优势人群现在是9页\一共有55页\编辑于星期二西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）爱必妥在转移性结直肠癌一线治疗的两项研究CRYSTAL

III期临床研究OPUS研究现在是10页\一共有55页\编辑于星期二CRYSTAL

III期临床研究:研究设计分层分析:

地区ECOG评分入组人群:随机入组(n=1217)安全性分析(n=1202)ITT人群(n=1198)FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)现在是11页\一共有55页\编辑于星期二CRYSTAL研究KRAS基因表达可评估人群587例患者进行KRAS表达状态检测540(45%)例患者:KRAS检测可评估348(64.4%)KRAS野生型192(35.6%)KRAS突变型GroupA:105(54.7%)GroupB:87(45.3%)1198例患者(ITT)GroupA:172(49.4%)GroupB:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)现在是12页\一共有55页\编辑于星期二CRYSTAL

III期研究：研究终点主要终点PFS时间(盲法独立评估委员会评估)次要终点客观有效率ORR(独立评估)疾病控制DCR(CR+PR+SD)总生存OS生活质量(EORTCQLQ-C30)安全性VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)现在是13页\一共有55页\编辑于星期二1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820CRYSTAL研究主要终点:PFS(ITT人群)PFSestimateVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)PFStime(months)1-yearPFSrate:

23%vs34%FOLFIRI(n=599)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)PFSITT:HR=0.85;p=0.048mPFSERBITUX+FOLFIRI:8.9monthsmPFSFOLFIRI:8.0months现在是14页\一共有55页\编辑于星期二独立评估委员会的有效率评估结果

OutcomeFOLFIRI

(n=599)

(%)ERBITUX

+FOLFIRI

(n=599)

(%)CRPRSDPD0.338.446.79.00.546.437.48.8ORR

[95%CI]38.7

[34.8–42.8]46.9

[42.9–51.0]DCR85.484.3VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)39%47%有效率(%)p=0.0038aaCochran–Mantel–Haenszeltest现在是15页\一共有55页\编辑于星期二CRYSTAL研究KRAS表达状态和疗效的相关性

次要终点:有效率p=0.0025aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS野生型(n=348)KRAS突变型(n=192)p=0.46aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)现在是16页\一共有55页\编辑于星期二CRYSTAL研究KRAS表达和治疗结果的相关性:

常见的3/4度毒副反应KRAS野生型KRAS突变型不良事件,%FOLFIRI

(n=176)

ERBITUX+FOLFIRI(n=173)

FOLFIRI

(n=87)

ERBITUX+FOLFIRI(n=105)

任何中性粒细胞减少50.616.578.025.455.223.072.421.9–粒缺性发热腹泻0.69.10.617.3012.63.813.3呕吐2.84.66.92.9乏力4.52.32.39.5痤疮样皮疹a016.2017.1输液相关性反应01.703.8aTherewasnograde4acne-likerashVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)现在是17页\一共有55页\编辑于星期二结论:CRYSTAL研究在FOLFIRI的基础上联合ERBITUX的治疗可以显著延长患者的PFS(HR=0.85;p=0.048)爱必妥＋FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更显著:PFS(HR=0.68;p=0.017)有效率59%vs43%(p=0.0025)KRAS表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似现在是18页\一共有55页\编辑于星期二OPUS:研究设计PrimaryendpointOverallconfirmedresponserate

(asassessedbyindependentreview)SecondaryendpointsPFStimeOStimeRateofcurativesurgeryformetastasesSafetyERBITUX+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR-detectablemCRCRStratificationby:ECOGPS0/1,2BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity现在是19页\一共有55页\编辑于星期二OPUS研究:KRAS可评估人群233(69%)subjects:KRAS可评估患者134(58%)KRAS野生型99(42%)KRAS突变型GroupA:52(53%)GroupB:47(47%)337subjects(ITT)GroupA:61(46%)GroupB:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOXBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)现在是20页\一共有55页\编辑于星期二KRAS野生型:n=134(58%)p=0.011OPUS研究:KRAS基因表达状态对有效率的影响BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)3761现在是21页\一共有55页\编辑于星期二OPUS研究:常见的3/4度不良事件KRAS野生型KRAS突变型不良事件,%FOLFOX

(n=73)ERBITUX

+FOLFOX

(n=61)FOLFOX

(n=47)ERBITUX

+FOLFOX

(n=52)任何

中性粒细胞减少–粒缺性发热63.0

32.91.483.6

41.0078.7

44.74.367.3

25.00腹泻5.511.512.85.8外周感觉性神经病变8.2

4.9

2.1

3.8

痤疮样皮疹a014.8011.5输液相关性反应0

1.4

0

7.7

aTherewasnograde4acne-likerashBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)现在是22页\一共有55页\编辑于星期二爱必妥在转移性结直肠癌的一线治疗总结KRAS基因的表达状态可以做为爱必妥治疗的疗效预测因子；爱必妥联合标准的化疗方案对于一线治疗的KRAS野生型结直肠癌患者能显著提高有效率同时降低肿瘤复发转移的风险；爱必妥联合化疗一线治疗KRAS野生型的结直肠癌患者安全性良好。现在是23页\一共有55页\编辑于星期二KRAS与C-225EGFR单抗（CetuximabPanituzumab）仅对KRAS正常者有效。欧洲医学会已禁止KRASmutation患者使用。所有CRC患者使用EGFR单抗前均应先检测KRAS状态。现在是24页\一共有55页\编辑于星期二赫赛汀迅速扩大临床适应症现在是25页\一共有55页\编辑于星期二赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer现在是26页\一共有55页\编辑于星期二>13,000患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccart-Gebhartetal2005

Romondetal2005;Slamonetal2006NCCTGN9831(USA)HERA(ex-USA)BCIRG006(global)NSABPB-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1year2yearsIHC/FISH(n=3,505)1year1yearFISH

(n=3,222)1year1yearIHC/FISH(n=2,030)1yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandardCTxPaclitaxelIHC,immunohistochemistry

FISH,fluorescenceinsituhybridisationCTx,chemotherapy现在是27页\一共有55页\编辑于星期二赫赛汀可减少三分之一的死亡风险012B-31/N9831ACPH

3HERACTxH1year2Medianfollow-up,yearsOverallsurvivalbenefitBCIRG006ACDH3BCIRG006DCarboH3Favours

HerceptinFavoursno

HerceptinHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007H,Herceptin;AC,doxorubicin,cyclophosphamide

P,paclitaxel;D,docetaxel;Carbo,carboplatin

HR,hazardratioSizeofsquarerepresentssamplesize;horizontalbarsindicate95%confidenceintervals现在是28页\一共有55页\编辑于星期二无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.00.52.51.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmACDH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival现在是29页\一共有55页\编辑于星期二无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.00.52.51.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-ACDHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007现在是30页\一共有55页\编辑于星期二无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益35-49years0.00.52.51.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRPerezetal2007;Smithetal2007现在是31页\一共有55页\编辑于星期二Slamonetal2006

Rastogietal2007

Suteretal2007

Perezetal2008赫赛汀辅助治疗的心脏安全性aDatanotcomparableduetodifferentassessmentcriteria

CHF,congestiveheartfailure;cum,cumulativeincidence

LVEF,leftventricularejectionfraction;NR,notreported3.0NRNR18.08.6Asymptomatic

LVEFdecline,%aH1yearACPHACPHACDHDCarboHArmHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG0061,6789475701,0681,056nSevereCHF,%0.63.8cum(5yr)3.3cum(3yr)1.90.4Cardiacdeath,n00000现在是32页\一共有55页\编辑于星期二aPatientsintheHER2-negativecohortreceivedsamescheduleofchemotherapybutnoHerceptin;epirubicin/cyclophosphamide,90/600mg/m2;docetaxel,100mg/m2

or75

mg/m2ifgivenwithXeloda;Herceptin,6mg/kg;Xeloda,1000mg/m2bidd1-14GeparQuattro研究:赫赛汀+化疗的新辅助治疗a

Epirubicin+cyclophosphamideq3wx4+Herceptinq3wx4手术赫赛汀每三周一次直到满52周多西紫杉醇q3wx4+赫赛汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+希罗达d1-14

q3wx4+赫赛汀q3wx4希罗达d1-14q3wx4+赫赛汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+赫赛汀q3wx4Untchetal2008现在是33页\一共有55页\编辑于星期二在GeparQuattro试验中赫赛汀新辅助治疗HER2阳性组pCR率显著改善Untchetal2008pCR(%)45.5%20.6%N=452N=1057现在是34页\一共有55页\编辑于星期二赫赛汀辅助/新辅助治疗复发后继续赫赛汀治疗:RHEA研究*Switchtoq3watinvestigator’sdiscretionafter6months赫赛汀4/2mg/kg

直至疾病进展*赫赛汀直至疾病进展*

+多西紫杉醇(100mg/m2q3wx6)

或紫杉醇(175mg/m2q3wx6;

或75mg/m2qwx18)赫赛汀辅助/新辅助>10月+无复发时间>12月(n=80)R现在是35页\一共有55页\编辑于星期二中期结果显示再使用赫赛汀治疗依然有效PD(n=1)PR(n=5)SD(n=6)Belletal2007Interimanalysis(n=12);earlystoppingrulesurpassedPD,progressivedisease

PR,partialresponse;SD,stabledisease非随机分组的非盲的试验（分成两组：赫赛汀或赫赛汀+紫杉类n=80）既往接受赫赛汀辅助治疗的HER2阳性MBC患者终报告将于2010年公布现在是36页\一共有55页\编辑于星期二同一靶点不同位点:赫赛汀与帕妥珠单抗与HER2受体的细胞外Ⅳ区结合，二聚体的形成不涉及Ⅳ区有效的ADCC作用抑制HER2介导的信号传递抑制HER2胞外端脱落形成p95抑制HER2介导的血管生成Hubbard2005帕妥珠单抗HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成可抑制HER2低表达肿瘤生长有效抑制HER2/HER2和HER2/HER3介导的信号传递

赫赛汀现在是37页\一共有55页\编辑于星期二PrimaryobjectivesSafetyandefficacy(responserate+stabilisationofdisease=CBR)Stage1(n=24)

赫赛汀+

帕妥珠单抗Stage2(n=66)StoptrialNoYesSimon-type2-stagedesignStage3(n=27a)

帕妥珠单抗DocumentedprogressionHerceptin+pertuzumaboralternativetherapyFollowingcompletionofrecruitmentintoStage2Baselgaetal2007aHerceptin:4mg/kgloadingdose2mg/kgqwor8mg/kgloadingdose6mg/kgq3w

Pertuzumab:840mgloadingdose420mgq3wIDSMB,InternationalDataandSafetyMonitoringBoardBO17929II期研究：帕妥珠单抗联合赫赛汀治疗HER2阳性赫赛汀治疗进展的患者≥2responsesor

1response+12SD

or13SDSafetyevaluation

forIDSMBResponserequired

现在是38页\一共有55页\编辑于星期二赫赛汀+帕妥珠单抗对进展后的患者仍然临床获益良好Gelmonetal2008ResponseCRPRORRSDfor6months(≥Cycle8)CBRPDMedianPFSn(%)

n=665(7.6)11(16.7)16(24.2)17(25.8)33(50.0)33(50.0)24weeks现在是39页\一共有55页\编辑于星期二赫赛汀+帕妥珠单抗的耐受性良好Patients(%)Adverseevents,allgradesAdverseevents,grades3/4Gelmonetal2008现在是40页\一共有55页\编辑于星期二维持治疗的典范美罗华现在是41页\一共有55页\编辑于星期二淋巴瘤治疗现状

免疫化疗提高了治疗效果努力进一步提高患者缓解及生存情况维持治疗为达到上述目的的主要途径之一现在是42页\一共有55页\编辑于星期二美罗华维持治疗的基础CD20抗原的稳定表达美罗华半衰期长，维持能使B细胞保持清除水平对美罗华的急性/累积毒性可耐受维持开始：诱导后半年内开始维持方案：EORTC20981，ECOG1496，SAKK35/98各种维持方案均有效维持中断：粒细胞＜0.5×109/LG-CSF至粒细胞恢复重新开始现在是43页\一共有55页\编辑于星期二美罗华维持治疗可以保持B细胞清除水平GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

现在是44页\一共有55页\编辑于星期二EORTC20981研究:方案

CHOP±R后美罗华维持治疗复发FL复发FLCHOP每21天1疗程，最多6个疗程美罗华+CHOP

每21天1疗程，最多6个疗程随机化观察美罗华维持*美罗华*375mg/m2

每3个月1次持续2年或直至复发CR

PR

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301现在是45页\一共有55页\编辑于星期二EORTC20981研究:中位PFS

CHOP±R后美罗华维持治疗复发FL无进展生存时间延长36月

Probability1.00.80.60.40.20年观察

中位:14.9月美罗华维持

中位:51.5月

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301012345p<0.0001现在是46页\一共有55页\编辑于星期二EORTC20981研究:OS

CHOP±R后美罗华维持治疗复发FL0102030405060708090100美罗华维持3年85.1%观察

3年77.1%p=0.011年0123456vanOers

al.Blood2006;108:3295–301Probability现在是47页\一共有55页\编辑于星期二EORTC20981研究

中位PFS:根据诱导治疗分组分析p<0.00011.00.80.60.40.20CHOP诱