支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心

支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心第1页/共43页目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势第2页/共43页目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势第3页/共43页慢阻肺在中国人群中患病率高ZhongNanshanetal.AmJRespirCritCareMed2007,176:753-760P=0.007P<0.001慢阻肺在中国40岁以上人群的患病率达8.2%，城市与农村相比:P=0.007；男性与女性相比:P<0.001。第4页/共43页慢阻肺是中国三大死亡原因之一YangGetal.Lancet.2013Jun8;381(9882):1987-2015.中国2010年造成死亡的前三位疾病是：1.中风（170万例死亡，95%UI150万-180万）；2.缺血性心脏病（95万例死亡，95%UI77万-102万）；

3.慢性阻塞性肺疾病（93万例死亡，95%UI85万-103万）传染性的，孕产妇、新生儿和营养障碍性的疾病非传染性疾病损伤性的疾病1990年-2000年中国造成生命年损失前十位的疾病，慢阻肺在20年期间始终位于第三位第5页/共43页慢阻肺带来沉重的经济负担1.ChenYH,ChineseMedicalJournal2008;121(7):587-5912.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.3.ChiangCH.Respirology.2008Sep;13(5):689-94.4.方晓聪等，慢性阻塞性肺疾病在中国的诊治现状.国际呼吸病杂志2011;31(7):493-4975.MathersCD.etal.PLoSMed.2006Nov;3(11):e442.慢阻肺患者的经济负担随着病程和病情的进展而加重。

-在中国，因慢阻肺急性加重的每次住院费用超过1万元1,2。WHO2002-2030年全球死亡与疾病负担报告，以"伤残调整生命年"(DALYS)为指标评估全球疾病负担。

-2002年慢阻肺为全球DALYS损失主要原因的第11位，预计2030年将升至第7位5。单例慢阻肺患者的年平均总费用(￥13314)约占平均家庭总收入(￥32880)的40%

3,4第6页/共43页慢阻肺患者日常生活质量备受影响1.Gaoetal.JThoracDis2013;5(4):549-558.2.ChinJEpidemiol,201334:10,1030-1034大多数COPD患者(83.2%)认为慢阻肺急性加重影响了他们的工作及日常生活其中91.6%的患者认为他们的社交活动受到影响60%的COPD患者的日常活动面临困难其中75%的患者爬楼费力，45%的患者无法工作第7页/共43页目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势第8页/共43页慢阻肺的治疗目标：减少症状，降低风险Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.缓解症状改善运动耐受改善健康状态延缓疾病进展预防及治疗急性加重降低死亡率减少症状降低风险第9页/共43页支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心药物Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.支气管扩张剂作用于外周气道,减轻气体陷闭,减少肺容积,改善肺过度充气减少症状降低风险按需或常规给药；首选吸入疗法。吸入长效支气管扩张剂更为方便，有效。选择何种支气管扩张剂，取决于不同个体的药物反应。与增加一种支气管扩张剂剂量相比，联合应用多种支气管扩张剂可以增加疗效、减少不良反应。

短效β-2受体激动剂-SABA、短效抗胆碱能药物-SAMA；长效β-2受体激动剂-

LABA、长效抗胆碱能药物-LAMA第10页/共43页2023/4/11第11页/共43页气道平滑肌迷走神经张力增高

可能是COPD发病机制中唯一可逆因素正常气道有一定的胆碱能张力，使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应。在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果。在COPD，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素BarnesPJ(1999)正常COPD迷走张力迷走神经乙酰胆碱抗胆碱能药物阻力1/半径4第12页/共43页2023/4/11第13页/共43页14LAMA是唯一一个BCD组患者共同首选用药Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.患者首选第二选择备选ASAMA（必要时）或SABA（必要时）LAMA或LABA或SABA+SAMA茶碱BLAMA或LABALAMA+LABASABA和/或SAMA；茶碱CLAMA或LABA+ICSLABA+LAMA或LAMA+PDE-4抑制剂或LABA+PDE-4抑制剂SABA和/或SAMA;茶碱DLAMA和/或LABA+ICSICS+LABA+LAMA或ICS+LABA+PDE-4抑制剂或LAMA+LABA或LAMA+PDE-4抑制剂羧甲司坦；SABA第14页/共43页POET-COPD研究:LAMA较LABA可减少慢阻肺急性加重风险VogelmeierCetal.NEnglJMed2011;364:1093-1103.风险比

0.83*(95%CI0.77,0.90)P<0.001风险比0.86*(95%CI0.79,0.93)P<0.001风险比

0.72*(95%CI0.61,0.85)P<0.001LAMA(噻托溴铵)

N=3707LABA(沙美特罗)

N=3669*根据研究中心和治疗校正进行COX回归分析第15页/共43页POET-COPD研究:LAMA较LABA减少需全身激素/抗生素治疗的急性加重次数VogelmeierCetal.NEnglJMed2011;364:1093-1103.急性加重经抗生素治疗急性加重经全身糖皮质激素治疗急性加重经全身糖皮质激素和抗生素治疗风险比

0.77*(95%CI0.69,0.85)P<0.001风险比0.85*(95%CI0.78,0.92)P<0.001风险比

0.76*(95%CI0.68,0.86)P<0.001发生急性加重的患者比例(%)LAMA(噻托溴铵)

N=3707LABA(沙美特罗)

N=3669*根据研究中心和治疗校正进行COX回归分析第16页/共43页INVIGORATE–茚达特罗未能证明在中重度

急性加重率方面的非劣效性噻托溴铵吸乐®

18µgN=1543茚达特罗N=15290.610.79急性加重率高出29%在年急性加重率方面，茚达特罗未显示出非劣效性：0.79（茚达特罗，n=1529）与0.61（噻托溴铵，n=1543）DecramerMLetal.LancetRespiratoryMedicine2013;1(7):524-53352周中重度急性加重率第17页/共43页18噻托溴铵是GOLD认可的LAMA类支扩剂Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013噻托溴铵作用可达24小时以上噻托溴铵能够降低急性加重及其相关住院风险，改善症状和健康状态（证据A），并有效提高肺康复治疗的效果（证据B）第18页/共43页目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势第19页/共43页可逆气流受限不完全可逆哮喘和慢阻肺的炎性反应是两种不同的炎症BarnesPJ,etal.AsthmaandCOPD:BasicMechanismsandClinicalMenagement.P4第20页/共43页慢阻肺的炎症反应对糖皮质激素相对不敏感BarnesPJ.JSteroidBiochemMolBiol.2010May31;120(2-3):76-85.TonelloA,PoliG.MedicalHypotheses,2011,76:358-360.COPD的特点是对糖皮质激素抵抗，即使使用高剂量的糖皮质激素，对COPD患者无法改变的肺功能下降疗效甚微，且对减少COPD加重的疗效很小Glucocorticoidsarethemosteffectiveanti-inflammatorytherapyformanychronicinflammatoryandimmunediseases,suchasasthma,butarerelativelyineffectiveinotherdiseasessuchaschronicobstructivepulmonarydisease(COPD)对许多慢性炎症及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮质激素是最有效的抗炎治疗，但对COPD患者，糖皮质激素相对无效COPDischaracterizedbycorticosteroidresistance,asevenhighdosesofcorticosteroidshaveaminimaleffectontheinexorabledeclineinlungfunctioninCOPDpatientsandhaveonlyasmalleffectinreducingCOPDexacerbations第21页/共43页ICS对慢阻肺炎症相对不起作用BarnesPJBrJPharmacol2006;148:245-54;BarnesPJChest2006;129:151-5Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.慢阻肺的炎症反应(由嗜中性粒细胞和激活的肺泡巨噬细胞主导)对糖皮质激素相对不敏感。因此，所有COPD临床指南都不推荐将ICS作为一线用药哮喘的炎症反应本质上都是过敏反应（由嗜酸性粒细胞和CD4+淋巴细胞主导）,而过敏性炎症反应对糖皮质激素非常敏感。因此，ICS被推荐为治疗持续性哮喘的一线用药SAMA必要时或SABA必要时LAMA或LABALAMA或LABA+ICSABDCLAMA和/或LABA+ICSICS对慢阻肺炎症相对不起作用，因此，临床指南不推荐将ICS作为一线用药，而推荐LAMA为一线用药第22页/共43页2011GOLD2013-2014GOLD2013新增部分,2014仍然强调GOLD指南:ICS用于长效支气管扩张剂未充分控制、频繁急性加重的患者第23页/共43页西班牙指南对于不同表型慢阻肺的用药推荐MiravitllesM，etal.ArchBronconeumol.2014Jan;50Suppl1:1-16.慢阻肺和哮喘并存的临床表型GOLD2014已将其定义为哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)，但如何根据不同表型进行针对性治疗仍未提及。西班牙的学术团体对此采取了更积极的态度，率先制定出基于表型的诊治指南。非频繁急性加重表型慢阻肺-哮喘重叠表型肺气肿表型慢支表型非频繁急性加重者每年0-1次频繁急性加重者每年≥2次西班牙指南提出，从生物学、流行病学、预后和治疗等角度，特别是在个体患者层面上，可以识别出不同的表型。结合典型肺气肿、慢支、急性加重和慢阻肺-哮喘重叠的特征，提出了4种与预后和治疗相关的表型。肺气肿-频繁急性加重表型慢支-频繁急性加重表型第24页/共43页无论何种严重程度，除合并哮喘外，支扩剂是慢阻肺治疗的核心,频繁急性加重情况下推荐在支扩剂基础上使用ICS治疗

MiravitllesM，etal.ArchBronconeumol.2014Jan;50Suppl1:1-16.表型严重程度分级IIIIIIIV非频繁急性加重表型LAMA或LABASABA或SAMALAMA或LABALAMA+LABALAMA+LABALAMA+LABA+茶碱慢阻肺-哮喘重叠表型LABA+ICSLABA+ICSLAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（如有急性加重和咳痰考虑加用茶碱或PDI4）肺气肿-频繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或LABALAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（考虑加用茶碱）慢支-频繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或LABA（LAMA或LABA）+PDI4LAMA+LABA+（ICS或PDI4）（LAMA或LABA）+ICS+PDI4（考虑加羧甲司坦）LAMA+LABA+（ICS或PDI4）LAMA+LABA+ICS+PDI4（考虑加羧甲司坦）考虑加用茶碱考虑加用抗生素肺气肿-频繁急性加重表型以及慢支-频繁急性加重表型，严重程度II级以上推荐在支扩剂基础上使用ICS治疗，慢阻肺-哮喘重叠表型，任何严重程度均推荐支扩剂+ICS治疗。第25页/共43页现实与GOLD指南差距：ICS过度使用CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97目的：评估肺科医生在处方慢阻肺治疗药物的时候是否遵循GOLD指南方法：在49家呼吸疾病治疗中心进行的一项多中心、横截面、观察性研究共纳入4094例患者(平均年龄:70.99.4岁)其中3792例(92.6%)患者接受了至少1次慢阻肺药物治疗：支气管扩张剂73.5%，ICS单用15.2%，ICS联合长效支气管扩张剂66.8%第26页/共43页用药过程中多数出现处方过度CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97根据GOLD指南，3690例接受治疗的患者中：恰当治疗（1399例，37.9%）、不恰当治疗（2291例，62.1%），P<0.0001。不恰当治疗主要表现为处方不足（267例，11.7%，267/2291）和处方过度（2024例，88.3%，2024/2291）88.3%11.7%62.1%(n=3690)处方不足定义为未使用下列任何一种方案治疗:规律使用LAMA或LABA治疗有症状的中度、重度和极重度患者对于有症状、并频繁发生急性加重(过去3年中至少每年发生1次)的重度-极重度患者，使用ICS和长效支气管扩张剂联合治疗处方过度定义为常规使用下列任何一种方案治疗:对于轻度患者，使用LABA或

LAMA或

ICS

治疗对于中度患者，使用

ICS治疗对于轻-中度患者，使用

ICS和长效支气管扩张剂联合治疗对于非频繁发生急性加重的重度-极重度患者，使用ICS和长效支气管扩张剂联合治疗第27页/共43页ICS在中度患者中的处方过度比例超过80%CorradoA,

etal.RespirMed.

2012;106(7):989-97研究结论:ICS在中度慢阻肺患者中的过度使用高达80%以上提示在慢阻肺治疗中存在严重的ICS处方过度现象第28页/共43页ICS仅推荐用于支气管扩张剂无法控制且频繁急性加重的患者Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014ICS长期安全性未知，其使用被指南所限制指南推荐ICS用于支气管扩张剂无法控制且频繁急性加重的患者（A级证据）指南同时注明，由于肺炎和骨折风险，ICS的使用应限于其使用指征ICS常见不良反应还有声嘶、口腔念珠菌感染、皮肤挫伤等第29页/共43页TORCH研究显示：与安慰剂组相比，丙酸氟替卡松无论是单用还是与沙美特罗联用，均会增加肺炎发生率CalverleyPM,etal.NEnglJMed.2007;356(8):775-89一项为期3年的随机对照，双盲设计试验中，6112名慢阻肺患者被随机分配到舒利迭组（50/500）、丙酸氟替卡松组、沙美特罗组和安慰剂组，每组患者基线用药包括：茶碱类、短效抗胆碱能药物、短效β2受体激动剂并提供沙丁胺醇作为缓解症状用药。研究探讨长效β受体激动剂和吸入性糖皮质激素用于治疗慢阻肺患者之生存情况的影响。第30页/共43页INSPIRE研究：肺炎和念珠病发生率，丙酸氟替卡松+沙美特罗组是噻托溴铵组2倍WedzichaJA，etal.AmJRespirCritCareMed.2008;177(1):19-26一项为期2年的双盲双模拟随机试验中，1323名慢阻肺患者(meanage,64yr,post-bronchodilatorFEV1,39%predicted)被随机分配到舒利迭®（50/500）组和思力华®组，观察慢阻肺急性加重情况。第31页/共43页UPLIFT研究：噻托溴铵在原有治疗基础上显著降低不良事件风险，尤其是心血管系统、心肌梗塞和呼吸困难TashkinDPetal.NEnglJMed.2008;359(15):1543-54.一项为期4年的随机对照、双盲设计试验中，5993名40岁以上稳定期慢阻肺患者(meanage,65+/-8yearswithameanFEV1of1.32+/-0.44litersafterbronchodilation48%ofpredictedvalue)被随机分配到噻托溴铵组和安慰剂组，观察慢阻肺全因死亡风险。*P<0.05第32页/共43页噻托溴铵不含ICS，长期安全性良好，是GOLD指南认可的一线支扩剂Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.Extensiveuseofthisclassofinhaledagentsinawiderangeofdosesandclinicalsettingshasshownthemtobeverysafe.广泛使用的安全性十分良好However,thefindingsoftheTIOSPIRtrialshowedthattherewasnodifferenceinmortalityorratedofexacerbationwhencomparingtiotropiuminadry-powderinhalertotheRespimat®inhaler.TIOSPIR研究显示，噻托溴铵能倍乐®组与吸乐®组相比,死亡率或急性加重率没有差异第33页/共43页目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势第34页/共43页WISDOM研究的背景和目的TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]在重度或极重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，包含两类长效支气管扩张剂的治疗方案中ICS的益处尚未被足够强力的研究确定。为此进行了一项支气管扩张剂优化管理期间进行ICS撤除的研究（WISDOM），该研究被设计用来验证接受LABA、LAMA与ICS联合治疗的患者无论ICS撤除与否，均拥有相似的预后。LAMA是唯一一个B、C、D组慢阻肺患者的共同首选用药。LAMA也是A组慢阻肺患者的备选药物。ICS仅推荐用于使用支气管扩张剂控制不佳的重度、极重度及急性加重频繁发作的慢阻肺患者。不推荐长期ICS单药治疗，需与LABA联合应用。第35页/共43页WISDOM的研究设计TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]随访123456-13时间（周）-7-6061218-52噻托溴铵18μgQD沙美特罗50μgBID氟替卡松500μgBID50%的患者继续ICS维持治疗噻托溴铵18μgQD沙美特罗50μgBID氟替卡松500μgBID噻托溴铵18μgQD沙美特罗50μgBID氟替卡松500μgBID噻托溴铵18μgQD沙美特罗50μgBID氟替卡松500μgBID50%的患者逐步撤除ICS导入期，所有患者接受：噻托溴铵18μgQD沙美特罗50μgBID氟替卡松500μgBID筛查随机1:1分组噻托溴铵18μgQD沙美特罗50μgBID氟替卡松250μgBIDICS减量噻托溴铵18μgQD沙美特罗50μgBID氟替卡松100μgBIDICS减量噻托溴铵18μgQD沙美特罗50μgBID安慰剂ICS减量噻托溴铵18μgQD沙美特罗50μgBID安慰剂稳定治疗为期12个月的、双盲、平行研究中，共有2485名慢阻肺急性加重史的患者，61.2%为GOLD3，38.1%为GOLD4。代表的是GOLD指南中推荐使用ICS治疗的患者。导入期结束后患者被随机分为两组，一组维持三联治疗，另一组在12周内分三个阶段逐步撤除氟替卡松。研究的主要终点是首次中或重度慢阻肺急性加重的时间。第36页/共43页主要终点：使用ICS不会减少急性加重风险TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]ICS撤除组相比维持组，首次中或重度慢阻肺急性加重的危险比（HR）为1.06（95%CI，0.94-1.19），显示非劣效性，因为可信区间的上限低于预设的非劣效界限1.20。包括终止随机治疗后急性加重的敏感性分析，和排除模型中FEV1的事后分析，结果在两组均相似。调整后中或重度急性加重事件的发生率也相似，在ICS撤除组为0.95/人-年（95%CI，0.87-1.04），在ICS维持组为0.91/人-年（95%CI，0.83-0.99）。第37页/共43页次要终点：肺功能变化可能与抗炎治疗有关TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.[Epubaheadofprint]在完全撤除ICS后，FEV1存在一个微小的但是显著的、持续的组间差异，ICS撤除组相比基线时FEV1下降更多。这个变化与以前有关ICS撤除试验所观察到的相似，并且在