缩合反应43课件

思考题（一）药物或药物中间体中间体合成题（二）填空题4/10/202314.3亚甲基化反应4.3.1羰基烯化反应(Wittig反应，实质是制备烯键化合物)药物合成基础

第四章

缩合反应

4.3亚甲基化反应醛或酮与含磷试剂(烃代亚甲基三苯膦)反应，醛或酮中羰基的氧原子被亚甲基(或取代亚甲基)所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三本膦，此类反应成为羰基烯化反应，又称Wittig反应。烃代亚甲基三苯膦又称为Wittig试剂Wittig反应:4/10/20232内翁盐Wittig试剂的制备:反应要求无水条件，对空气、水都不稳定，在合成时一般不分离，直接与醛酮反应机理:4/10/20233表1.Wittig反应立体选择性参考表反应条件稳定的活性较小的试剂不稳定的活性较大的试剂极性溶剂无质子选择性差，但以(E)式为主选择性差有质子生成(Z)式异构体的选择性增加生成(E)式异构体的选择性增加非极性溶剂无盐高度选择性，(E)式占优势高度选择性，(Z)式占优势有盐生成(Z)式异构体的选择性增加生成(E)式异构体的选择性增加4/10/20235考题4/10/20236应用Wittig反应的优点：1).生成的烯键处于原来的位置，一般不发生异构化，可以制得能量上不利的环双键化合物2).反应条件比较温和，收率高3).能改变反应试剂和条件，立体选择性地合成一定构型的产物(Z或E型)4).与,-不饱和羰基化合物反应时，不发生1，4加成，双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物5).应用面广，具有各种不同取代基地羰基化合物均可作为反应物位阻大定向合成4/10/20237可见Wittig试剂应用广泛4/10/20239由于Wittig反应的广泛应用而发展迅速，改良方法较多，可用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺等代替ylide.Horner反应:【HWE(Hornor-Wadsworth-Emmons)【Hornor-Wittig】膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃的反应。反应机理与Wittig反应相似常用的碱：NaNH2,NaNH2,t-C4H9K,C6H5K,NaH,n-C4H9Li…常用的溶剂：二氧六环,1,2-二甲氧基乙烷,DMF,THF…4/10/202310膦酸酯的制备与反应机理:HWE反应通常以NaH为碱，乙二醇二甲醚(DME)或THF为溶剂4/10/202311应用Horner反应(与Wittig反应比较)的优点：4).膦酸酯制备容易，且比膦内翁盐价廉1).膦酸酯类试剂较Wittig试剂反应性强。2).产物容易分离。反应结束后膦酸酯形成水溶性的磷酸盐，易与产物烯烃分离，而Wiitig反应产物分离较难3).立体选择性高，产物主要为E型4/10/2023134.3.2羰基－位亚甲基化反应4.3.2.1活性亚甲基化合物的亚甲基化反应(Knoevenagel反应)凡是含有活性亚甲基的化合物(如丙二酸酯等)在氨、胺或其羧酸盐的催化下，与醛酮发生缩合、脱水二得到,－不饱和化合物的反应。Knoevenagel反应X,Y吸电子能力强，活性越大Catalysts:哌啶、哌啶、二乙胺......4/10/202314涉及两种机理：一是羰基化合物在伯胺、仲胺或铵盐的催化下烯醇亚胺过渡态，然后与活性亚甲基负离子加成4/10/2023154.3.2.2丁二酸酯及其衍生化合物的亚甲基化反应(Stobbe反应)丁二酸酯或－烃基取代的丁二酸酯衍生物的亚甲基在碱的存在下与羰基化合物进行缩合而得－烃基亚甲基丁二酸单酯的反应称为Stobbe反应。Stobbe反应：常用碱为醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、三苯甲烷钠...4/10/202317如果R1＝R2，则得唯一产物；如果R1＝R2，则得Z、E型产品例子见p216-2174/10/2023184.3.2.3脂肪酸酐的亚甲基化反应(Perkin反应)Perkin反应:芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸盐的催化下缩合，生成-芳基丙烯酸类化合物的反应称为Perkin反应。该反应的实质是酸酐的亚甲基与醛进行羟醛缩合构型取决于R的大小例子见p2184/10/2023194.3.3有机金属化合物的亚甲基化反应具有－活性氢的化合物有机金属试剂作用，生成相应的活性大的碳负离子，能与羰基化合物缩合生成烯烃或,-不饱和化合物，及亚甲基类化合物4/10/2023214.4,-环氧烷基化反应(Darzens缩合)醛或酮与-卤代酸酯在碱作用下缩合生成,-环氧羧酸酯的反应称为Darzens缩合。即在醛或酮的羰基上发生,-环氧烷基化反应例子见书P220－2224/10/2023224.5环加成反应

环加成反应：两种或两种以上的不饱和化合物通过键的破裂，相互以键结合成环状化合物的反应。成环过程中既物分子消除，也无键的断裂，而键的数目有所增加(大多数反应中形成两个新的键)，加成物的组成是反应物的总和。

环加成反应的分类：[4＋2]环加成Diels-alder反应1,3-偶极环加成4/10/202323低温内向加成高温外向加成顺式加成其它见书P224－2264/10/2023254.5.21,3-偶极环加成反应1,3-偶极环加成反应：是1,3-偶极体系和亲偶极体系环加成形成五元环的反应4/10/2023264.5.3烯烃的环加成反应4/10/2023294.5.4碳烯及氮烯对不饱和键的环加成反应碳烯是电中性的二价碳中间体，具有两个未成对电子，如两个价