药理学第四十三章人工合成抗菌药课件

第四十三章人工合成抗菌药

喹诺酮类药物磺胺类药

其他合成抗菌药

第一节喹诺酮类药物（Quinolones）概述第一代

萘啶酸（1962，已弃用）第二代

吡哌酸（1973）对大多数G-菌有效。口服易吸收，产生耐药性较少，但因血中游离药物浓度低，而尿中药物浓度高，临床仅口服用于尿路感染、肠道感染。第三代

20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。第四代

90年代后期研制的，是最新的氟喹诺酮类药物，代表药物：莫西沙星、加替沙星。注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类喹诺酮类药物基本结构光敏反应

C8引入第二个氟原子后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高疗效的同时可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。广谱杀菌药

1.抗菌谱广，抗菌活性强，第三代喹诺酮类药物对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，某些品种对结核杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有效。

2.第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对G-菌的良好抗菌活性外，对G+菌、结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌的抗菌活性进一步增强。对铜绿假单胞菌仍以环丙沙星最强。抗菌作用抑制G-菌DNA回旋酶的A亚单位切口活性及封口活性→阻碍DNA合成→杀菌。抑制G+菌拓扑异构酶IV的解旋活性，阻碍DNA合成→杀菌抗菌机制本类药物之间有交叉耐药性（与其他类无）常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌耐药机制：细菌DNA回旋酶的改变（gyrA基因突变）→A亚单位与药物的亲合力下降细菌胞膜孔蛋白OmpF的基因失活，导致膜通道关闭norA蛋白基因过量表达，将药物自菌体内泵出。耐药性

1.吸收

口服吸收良好，血药浓度较高。富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可影响其吸收。

2.分布

血浆蛋白结合率低，体内分布广泛。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度

3.代谢和排泄

差异较大。体内过程临床应用呼吸系统感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗对PG高度耐药的肺炎链球菌感染。氟喹诺酮类可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌病。肠道感染与伤寒

志贺菌引起的急，慢性菌痢---首选沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)伤寒、副伤寒---氟喹诺酮、头孢曲松---首选脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗临床应用胃肠道反应

较常见（发生率3-5%）中枢神经系统毒性（↓GABA与R的结合）：轻者失眠、头昏、头痛，重者精神异常、抽搐、惊厥等。剂量大、与NSAID合用时易发生。心脏毒性

氟喹诺酮类具有直接改变心脏节律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心脏病患者的Q-T间期延长。不良反应对幼年动物可引起软骨组织损伤，孕妇、儿童和哺乳期妇女不用。精神病和癫痫病患者不宜使用。避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，必须合用时，应间隔2-4h服用。慎与茶碱、NSAID合用应在避光条件下保存和使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间应避免光照。应用注意二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。受食物影响（35%-45%），宜空腹服药。血药浓度低，尿液、肠道、胆汁浓度高。临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染和皮肤软组织感染，疗效一般。对支原体、衣原体、军团菌属感染无临床价值口服吸收不完全（70%），对G-杆菌最强：如大肠杆菌，痢疾杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌等。对产酶淋球菌、耐药金葡菌、结核杆菌也有效，对厌氧菌的抗菌活性差。体外抗菌活性最强主要用于G-杆菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染，也可作为二线抗TB药。可诱发跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、运动员慎用环丙沙星（ciprofloxacin）口服吸收好(95%)，80%以上的药物以原形由尿液排泄，尿药浓度高，胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。除保留了环丙沙星的抗菌特点和其良好的抗耐药菌特性外，对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效，抗结核的二线药物。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆腔感染。偶见CNS兴奋,转氨酶↑，可诱发跟腱炎,跟腱撕裂。

氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）是氧氟沙星的左旋异构体，口服生物利用度100%，

85%的药物以原形由尿液排泄。抗菌活性是氧氟沙星的2倍，临床用量为氧氟沙星的1/2，对葡萄球菌和链球菌的活性通常是环丙的2-4倍，对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌为环丙的4倍。对敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染均有良好效果。不良反应发生率最低。洛美沙星（lomefloxacin）特点：1.生物利用度高（98%）。

2.抗菌活性同氧氟沙星。

3.t1/2长，存在PAE，1次/d。23

4.光敏反应发生率最高，小鼠皮肤具有光致癌作用---避免日光。

莫西沙星（moxifloxacin）第4代喹诺酮类药物的代表，口服生物利用度90%，体内分布广泛，t1/2为12-15h。对大多数G+菌、G-菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均有较强的抗菌活性，对肺炎链球菌是环丙沙星的5-17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原体和支原体是67-126倍。临床可用于敏感菌所致的急、慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等。不良反应发生率低，几乎无光敏反应。加替沙星（gatifloxacin）1999年用于临床，口服生物利用度90%-96%对大多数G+菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均的抗菌活性和莫西沙星相近，对大多数G-菌的作用强于莫西沙星。临床应用同莫西沙星。不良反应发生率低，几乎无光敏反应，但可产生严重的血糖紊乱，已退出美国市场。第二节磺胺类抗菌药一、概述

磺胺类药物属广谱抑菌药，是最早用于临床治疗感染性疾病的药物，后来，由于抗生素和喹诺酮类药物的快速发展，细菌对磺胺类药物的不良反应成为突出问题，临床应用受到明显抑制。1895年生于德国。在基尔大学医学院学习期间参军并参加了第一次世界大战。退役后回母校继续生理化学的学习。1927年在塔尔染料工业公司研究所从事合成染料的药理学疗效的研究。1935年发现百浪多息（磺胺制剂）可治疗溶血性链球菌感染，获1939年诺贝尔生理学医学奖。当时因纳粹威胁，谢绝领奖，直到1947年才实际授奖。1964年逝世。磺胺类药物的发现保罗·多马克基本结构：对氨基苯磺酰胺，氨基为其活性基团分类：

1.用于全身感染的肠道易吸收类：短效（＜10h）：磺胺异噁唑（SIZ）中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）长效（＞24h）：磺胺多辛

2.用于肠道感染的肠道难吸收类：柳氮磺吡啶（SASP）

3.外用磺胺药：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）G+菌：A型链球菌、肺炎链球菌G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效SML，SD-Ag----铜绿假单胞菌敏感【抗菌谱】广谱抑菌药作用机制

结构和合成叶酸所需的原料PABA相似，与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。34

蝶啶＋二氢蝶酸合成酶–磺胺类谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸外源性叶酸叶酸还原酶TMP甲氨蝶呤–前体（一碳单位）嘌呤嘧啶合成DNA作用机制问题提示①人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响。②PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力较磺胺类强数千倍，使用磺胺药应采用首剂加倍，以保证足够的剂量抑制细菌。③脓液或坏死组织中含有大量的PABA、局麻药普鲁卡因水解可产生PABA，都可减弱磺胺药的抑菌作用。交叉耐药

机制：通过基因突变或质粒介导。细菌合成过量的PABA产生与药物低亲和力的二氢蝶酸合成酶降低细菌对磺胺药的通透性。改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。耐药机制

体内过程吸收：治疗全身感染的磺胺药口服易吸收，体内分布广泛，SD易透过血脑屏障，有利于治疗流脑。代谢：肝脏乙酰化灭活→无活性的乙酰化物排泄：主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在酸性尿中易结晶析出。泌尿系统损害：结晶尿、血尿防治措施：①同服等量NaHCO3

碱化尿液

②多饮水，加速排泄

③服药超过一周者，应定期检查尿液

“碱化尿液多饮水，定期检查尿常规”

不良反应

不良反应过敏反应：药热、皮疹，剥脱性皮炎少见血液系统反应长期用药可能抑制骨髓造血功能，用药期间应定期检查血常规。神经毒性胃肠道毒性肝脏毒性新生儿、早产儿可引起核黄疸。二、常用磺胺类药物磺胺嘧啶（SD）中效磺胺药，口服易吸收，血浆t1/2为10h-13h。易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是预防流行性脑脊髓膜炎的首选药物。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。磺胺甲噁唑（SMZ）新诺明，是中效磺胺药，t1/2为10h-12h。可用于流脑的预防和尿道感染的治疗SMZ+TMP→复方新诺明，临床应用扩大。柳氮磺吡啶（SASP）口服很少吸收，本身无抗菌活性，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐，从而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用。口服或灌肠治疗急性或慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，可抑制急性发作，并且可防止复发。磺胺米隆（SML）又名甲磺灭脓，抗菌谱广，对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA的影响。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。磺胺嘧啶银：能发挥SD的抗菌作用及硝酸银的收敛作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，适用于Ⅱ度或Ⅲ度烧伤，可促进创面干燥、结痂及愈合。磺胺醋酰（SA）：几乎无刺激性，穿透力强，用于沙眼，结膜炎和角膜炎等第三节其他合成类抗菌药甲氧苄啶（tremethoprim，TMP）又称磺胺增效剂抗菌谱与磺胺类相似而作用更强。抗菌机制是通过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸（见前图）。与磺胺类合用，可使叶酸的代谢遭到双重阻断，抗菌效果增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用对人体毒性较小，但长期应用可引起叶酸缺乏。复方新诺明（cotrimoxazole，SMZco）SMZ:TMP=5:1二者的主要药动学参数相近(t1/2约10h左右），便于保持血药浓度高峰一致，发挥协同抗菌作用。通过双重阻断机制（SMZ抑制二氢蝶酸合成酶，而TMP抑制二氢叶酸还原酶）协同阻断四氢叶酸合成。抗菌活性是两药单独应用时的数倍甚至数10倍，甚至呈现杀菌作用，且抗菌谱扩大，并可减少细菌耐药性的产生。①抗菌活性↑②抗菌谱↑③延缓耐药性。广泛用于泌尿道、上呼吸道及肠道感染。病例

患者，女，肥胖，主诉发热，腹痛、头疼、食欲减退、便秘1周，胸部皮疹一天，患者10天前从印度访亲回来。体征：体温39℃，心率60次/min，胸部有斑丘疹，脾肿大。临床症状和实验室检查符合伤寒的诊断。使用14天复方新诺明后病情缓解。问题：为什么用复方新诺明治疗伤寒？复方新诺明作用机制是什么？磺胺类药物评价优点：广谱、PO使用方便