斑块研究进展描述

斑块研究进展描述第1页/共37页声明Thissetofslidesareonlyusedforscientificcommunicationratherthanrecommendationforprescription此幻灯片旨在与大家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐CrestorinChinaisindicatedforthetreatmentofhypercholesterolaemia

(detailspleasefindinCrestorPI)瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症(详细内容请参见瑞舒伐他汀说明书）Therecommendedstartingdoseis5mgor10mg

瑞舒伐他汀目前在中国的推荐起始剂量为5-10mg40mgpresentationisnotregisteredinChina

瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册CrestorhasnotregisteredregresstheatherosclerosisinChina瑞舒伐他汀在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症Crestorhasnotregisteredtheindicationofreducepatient’sCVriskinChina瑞舒伐他汀在中国目前未获得预防心血管事件的适应症第2页/共37页【适应症】本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）混合型血脂异常症（IIb型）本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症，作为饮食控制和其他降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用【用法用量】口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。(剂量应个体化,其它用法用量请详见说明书)【不良反应】本品所见的不良反应通常是轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛等(其它不良反应请详见说明书)【禁忌】对本品任何成分过敏者活动性肝病患者,包括原因不明的血清转氨酶升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限(ULN)的患者严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率<30ml/min）肌病患者同时使用环孢素的患者妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采取适当避孕措施的妇女【注意事项】肌酸激酶检测:不应在剧烈运动后或存在引起CK升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶（CK），这样会混淆对结果的解释。若CK基础值明显升高（>5×ULN），应在5～7天内再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值>5×ULN，则不可以开始治疗。(其它注意事项请详见说明书)瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料仅供医药专业人士参考详细资料备索审批号码：Crestor_V(2)2011-12-08第3页/共37页AURORACORONAJUPITERASTEROIDCOSMOSMETEORORIONSATURNCENTAURUS

COMETSDISCOVERYECLIPSEEXPLORERGRAVITYLUNARMERCURYIMERCURYIIORBITALPLANETIPLANETIIPLUTOPOLARISPULSARSTELLAR致动脉粥样化脂质分析和炎症标记物分析动脉粥样硬化心血管发病率和死亡率研究已经结束，原文尚未发表研究已经结束，原文献已经发表

SchusterH.ExpertRevCardiovascTher2007;5(2):177–193.GALAXY项目中的研究第4页/共37页瑞舒伐他汀逆转斑块的循证证据充分研究时间LDL-C的变化(%)达到的LDL-C(mg/dL)HDL-C的变化(%)达到的HDL-C(mg/L)PAV的变化(%)TAV变化百分比（%）标化TAV的变化(mm3)ASTEROID1RSV40mg(n=346$)24m-53.260.8+14.749.0-0.79**/-12.5**METEOR2RSV40mg(n=624)Placebo(n=252)24m-49.778+8%53.0-0.0014mm/yr(CIMT)ns†

//COSMOS3RSV2.5-20mg(n=126)18m-38.682.9+19.855.2/-6.5**/SATURN4RSV40mg(n=520)ATV80mg(n=519)24m-47.8-41.462.670.2+11.2+8.750.448.6-1.22***-0.99***//-6.39**††-4.42**1NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-652

CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.

3TakayamaTetal.CircJ2009;73,2110-174NissenSEetal.TBC血脂指标用平均值表示，如非特别提示IVUS数值用中位数表示.$完成研究的患者.绿色值表示数值上的逆转.ns无统计学意义,*P<0.05,**P<0.001,***p<0.0001与基线相比;†P<0.05,††P<0.01

与对照组相比.ATV=阿托伐他汀,RSV=瑞舒伐他汀；TAV=粥样斑块总体积,PAV=粥样斑块体积百分比第5页/共37页ASTEROID研究：血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究主要终点（通过IVUS评估的两项终点）：所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化CAD=冠状动脉疾病;PCI=经皮冠状动脉干预;IVUS=血管内超声;QCA=定量冠状动脉造影；PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比；TAV=动脉粥样硬化斑块总体积

40mg瑞舒伐他汀(n=349例进行IVUS分析;

n=292例进行QCA分析)患者(≥18岁)CAD,接受冠状动脉造影(在任一冠状动脉上有>20%的狭窄)冠状动脉靶血管行IVUS:在≥40mm节段的血管上，管腔直径≤50%的管腔直径减少对胆固醇水平无特殊要求随访:周:脂质脂质耐受性IVUS

QCA

耐受性脂质耐受性耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104合格评估IVUS

QCA

脂质NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症第6页/共37页ASTEROID研究：瑞舒伐他汀40mg治疗显著逆转动脉粥样硬化斑块NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1%（P<0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（P<0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（P<0.001）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。第7页/共37页0102030405060708090100显示有动脉粥样硬化病变消退的患者百分比测定的IVUS参数动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)病变最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变体积校正的动脉粥样硬化病变总体积(TAV)78.1%77.9%63.6%ASTEROID研究：瑞舒伐他汀40mg治疗2年后63.6%的患者发生斑块逆转NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。第8页/共37页CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗

显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。进展消退安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)时间(年)颈动脉12个位置IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(瑞舒伐他汀40mg与零斜率相比)安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀40mg与安慰剂相比)第9页/共37页2007年11月8日

由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化进展的适应症METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，

瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。第10页/共37页COSMOS：采用血管内超声在日本人群中评估瑞舒伐他汀对冠脉粥样硬化的影响主要终点（采用IVUS评估）：动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）的变化CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白患者(n~200)20–75岁CHD,等待行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治疗:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L访视:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质所有访视均评价耐受性瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第11页/共37页COSMOS研究：日本人群中

瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg

-10-8-6-4-20246810第12页/共37页COSMOS研究：斑块逆转的实例女性，53岁IVUS的变化基线76周瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第13页/共37页降低LDL-C可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块1NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.†ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。动脉粥样病变体积百分比*的变化（％）病变进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病变消退50瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症第14页/共37页SATURN研究设计IVUS血脂安全观察:周:瑞舒伐他汀40mg(n=694)阿托伐他汀80mg(n=691)安全安全血脂安全血脂安全

安全安全1–430413526639752865978109111104筛选期2–2IVUS血脂

血脂

随机试验期血脂安全

安全Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.活性导入期1385例伴症状性CAD患者(血管造影提示狭窄>20%)

入组前4周接受他汀治疗者的LDL-C>80mg/dL，未接受他汀治疗者的LDL-C>100mg/dL第15页/共37页研究终点主要

在目标冠脉≥40mm节段中以IVUS测得的PAV的变化次要在目标冠脉中以IVUS测得的标化TAV的变化治疗后血脂和脂蛋白的时间加权平均值安全性和耐受性

探索性IVUS变量的变化与血脂、脂蛋白以及炎症标记的关联IVUS变量的变化与主要心血管不良事件的关联NichollsSJetal.CurrMedResOpin2011;27;1119–1129.第16页/共37页IVUS测量方法图示ABB-A第17页/共37页IVUS测量方法图示ABB-A粥样斑块总体积(TAV)=∑(B-A)第18页/共37页IVUS测量方法图示ABB-A粥样斑块体积百分比(PAV)B–AB=∑

x100)(第19页/共37页主要IVUS有效指标

斑块体积百分比(PAV)的中位变化阿托伐他汀瑞舒伐他汀-1.5-1.0-0.50.0斑块体积百分比(PAV)的变化-1.22-0.99P=0.17P<0.001P<0.001Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.第20页/共37页次要IVUS有效指标

斑块总体积(TAV)的中位变化Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.阿托伐他汀0-8-6-4-2-4.4-6.4P=0.01P=0.01P<0.001瑞舒伐他汀斑块总体积(TAV)的变化（mm3

)第21页/共37页

显示斑块体积消退的患者百分比NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874患者百分比(%)P=0.07P=0.02第22页/共37页治疗中的血脂和hsCRP水平

参数阿托伐他汀(n=519)瑞舒伐他汀(n=520)P值LDL-C(mg/dL)70.262.6<0.001HDL-C(mg/dL)48.650.40.01甘油三酯(mg/dL)*1101200.02LDL-C/HDL-C比值1.51.3<0.01hsCRP(mg/L)*1.01.10.05Nichollsetal.NEnglJMed.2011;365:2078-2087.第23页/共37页LDL-C水平(mg/dL)斑块总体积(TAV)的变化（mm3

)P<0.001<51.351.3-63.763.7-78.8>78.80-2-4-6-8Nichollsetal.PresentedatACC2012达到的LDL-C水平和斑块总体积(TAV)的变化第24页/共37页SATURN研究分析：降脂幅度与斑块逆转整个队列的TAV变化与各项血脂生化指标之间的关联度

指标r（相关系数）PLDL-C0.110.0007non-HDL-C0.10.002LDL-C/HDL-C0.090.002ApoB0.090.004ApoB/A-I0.070.03HDL-C-0.010.79Apo

A-I0.020.55“与具有保护性的脂质相比，致动脉粥样硬化性的脂质水平对斑块体积变化更密切。这一发现支持了瑞舒伐他汀组实现了更佳的斑块逆转的内因。Achievedlevelsofatherogeniclipidlevelsassociatemorecloselywithchangesinatheromavolumecomparedwithchangesinprotectivelipidvariables.Thesefindingsprovidemechanisticinsightintothegreaterdegreeofregressionobservedinrosuvastatin-treatedpatients.“——StephenJ.NichollsJAmCollCardiol.2012;59(13)SupplSxxx第25页/共37页达到的LDL-C水平与斑块体积百分比的变化平均LDL-C水平(mg/dL)斑块体积百分比(PAV)的中位变化CAMELOT安慰剂REVERSAL普伐他汀ACTIVATE安慰剂ILLUSTRATE阿托伐他汀STRADIVARIUS安慰剂REVERSAL阿托伐他汀ASTEROID瑞舒伐他汀SATURN瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀210-1-2406080100120第26页/共37页Orion研究：瑞舒伐他汀有效稳定斑块UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-e8.瑞舒伐他汀治疗2年：低剂量组(N=13)：5mg/d高剂量组(N=20)：40/80mg/d注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册ORION研究纳入了33例伴有颈动脉狭窄（16-79%）的空腹LDL-C≥100mg/dL且<250mg/dL患者，受试者接受瑞舒伐他汀5mg/d（低剂量）或40/80mg/d（高剂量）治疗2年，评估瑞舒伐他汀对斑块体积和成分的影响第27页/共37页强效他汀治疗与冠状动脉粥样斑块脂质成分改变相关性探讨YELLOWI（ReductioninYELlowPlaquebyAggressiveLipidLOWering

TherapyTrial）斑块内的何种组分发生了变化？ACC.12|Chicago|March2012第28页/共37页冠心病双支或三支病变(n=87)在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行FFR评估FFR≤0.8IVUS,NIRSFFR,IVUSandNIRS

随机分组n=43n=44强化治疗（瑞舒伐他汀40mg/d）标准治疗（常规他汀治疗方案）

6-8weeksFFR≤0.8植入支架药物治疗FFR>0.8PCI术后他汀治疗稳定斑块—“YELLOW-

I研究”

联合FFR、IVUS和近红外技术（NIRS）

观察6-8周瑞舒伐他汀40mg对斑块成分影响

PresentedatACC

2012.美国纽约单中心探索性研究第29页/共37页LCBI变化率

LesionLCBImLCBI/10mmmLCBI/4mm

（整段斑块）

（病变最严重10mm）（病变最严重4mm）ΔLCBIP=0.04P=0.09P=0.05标准强化冠脉脂质负荷指数变化lipidcoreburdenindex(LCBI)第30页/共37页BaselineLesionLCBI:259Follow-upMax10mmLCBI:511Max4mmLCBI:802LesionLCBI:177Max10mmLCBI:289Max4mmLCBI:474CaseExamplePlaqueArea5.6mm2PlaqueArea5.5mm2FFR:0.78FFR:0.74第31页/共37页YELLOW-

I研究结果提示

短期强化降脂治疗可以降低冠状动脉斑块脂质成分(6-8周)研究结果提示强化降脂治疗可以改善斑块脂质成分，可能对稳定、和/或逆转斑块有积极作用基于本研究设计的大型随机对照研究(YELLOWII)的长期临床随访结果令人期待第32页/共