副肿瘤综合征

系恶性肿瘤的远隔作用引起神经系统不同部位损害所致的综合征。其发病机制尚未明了，可能与免疫反应、癌症毒素、内分泌和营养代谢障碍或病毒感染等因素有关。【诊断】1.多见于中、老年人，以肺癌并发者最为多见，也可见于消化道恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、霍奇金病等。远隔神经系统症状多在癌发现后出现，少数症状出现于癌之前，此时诊断极为困难。通常亚急性起病，可累及神经系统的任何部位以及神经-肌接头及骨骼肌，因而症状复杂多样。2.临床分型癌性脑病：①亚急性小脑变性。亚急性或急性起病，数周至数月内症状进行性加重，早期表现为小脑弥漫性损害症候，为躯干和肢体的共济失调、构音障碍等。晚期可出现广泛脑脊髓损害症状。②弥散性灰质脑病。大脑灰质内神经节细胞广泛脱失，以进行性智能障碍为主，可伴有焦虑、抑郁等精神症状及癫发作、失语、瘫痪等。③边缘系脑炎。智能障碍为突出表现，可伴行为异常、幻觉、癫发作等。癌性脊髓病：①亚急性坏死性脊髓病。亚急性起病，以胸髓损害为主的横贯性脊髓损害症状，有时病变平面上升，类似上升性脊髓炎。②肌萎缩侧索硬化症状群。发病较缓，表现为四肢上下运动神经元混合性损害症状，类似肌萎缩侧索硬化症。癌性周围神经病：①感觉性周围神经病。以四肢远端深感觉障碍为主，可出现感觉性共济失调，伴四肢远端剧痛及感觉异常、②感觉运动性周围神经病。感觉与运动神经同时受累，类似急性感染性多发性神经根炎，也可波及呼吸肌及脑神经而出现呼吸肌麻痹和延髓麻痹。（4）癌性肌无力综合征:又称eaton-lambent综合征。表现为四肢肌肉易疲劳无力，以下肢和近端肌肉无力为重，也可波及躯干肌。肌无力对依酚氯铵（腾喜龙）试验和新斯的明治疗反应不敏感。（5）癌性多发性肌炎和皮肌炎：急性或亚急性起病，四肢近端肌无力、疼痛为特点，可伴肌萎缩，也可出现吞咽困难和呼吸肌无力。如同时伴皮肤改变者，称皮肌炎。3.实验室检查（1）影像学检查:头颅ct及mri检查无癌性转移性征象。晚期头颅mri可见受累脑组织（如小脑、海马）萎缩以及异常信号区。（2）电生理检查：癌性脑病可发现脑电图异常；癌性多发性肌炎针电极肌电图显示肌源性损害；癌性周围神经病可见周围神经传导速度的改变；癌性肌无力综合征行重复神经电刺激时，对低频（（1~3次/秒）刺激，肌肉动作电位波幅降低，对10次/秒以上高频刺激波幅增高。（3）脑脊液检查：癌性脑脊髓病及周围神经病患者脑脊液蛋白可增高，淋巴细胞也可轻度升高。（4）血清及脑脊液抗体测定；现已报道了癌性非转移性神经综合征中在血清和脑脊液中可检测到的11种相关抗体，这些抗体多出现于某种特异性肿瘤及相关的特异神经综合征中，对癌前出现的神经综合征的诊断意义尤为重要。如抗-V0抗体（特异性抗蒲倾野细胞抗体）诊断副肿瘤性亚急性小脑变性等。【治疗】主要在于早期发现和及时治疗原发肿瘤，同时可根据病情予以相应的对症处理。癌肿通过远隔作用引起的神经系统功能障碍,没有癌肿直接侵犯神经组织,感染或神经组织血管性并发症的证据.副肿瘤综合征发生在V1%的癌肿病例中,后者大多数是肺癌（通常为燕麦细胞型肺癌）,乳腺癌或卵巢癌病例.各种副肿瘤综合征并不局限于神经系统,但往往都累及神经系统.病因学不明.在有些病例中发现血液循环中存在对抗神经系统组织的抗体,因此有人提出某些副肿瘤综合征是与自身免疫机制有关.综合征的分类是根据症状的定位.癌肿远隔作用对中枢神经系统的影响可表现为进展性痴呆,情绪变化,癫痫发作以及比较少见的局灶性运动或感觉体征.某些病例在内侧颞叶内有淋巴细胞集结（边缘系统脑炎）；而在其他一些病例中则未见什么异常.对周围神经系统的影响可表现为无力（有时出现Eaton-Lambert综合征）与周围神经病变.诊断是通过排除其他疾病而才能确定,除非在病人的血清或脑脊液中发现特征性的自身抗体.鉴别诊断包括代谢性脑部疾病,脑膜癌肿病以及进行性多灶性脑白质病变.副肿瘤综合征无特殊治疗,虽然偶尔有病例在原发的癌肿治疗以后病情有所改善.特殊的综合征亚急性小脑变性引起进行性两下肢与两上肢共济失调,呐吃以及有时候眩晕与复视.神经系统的表现可以包括痴呆,伴有或不伴有脑干体征,眼肌瘫痪,眼球震颤以及伸性划蹠反射（巴宾斯基征）,伴显著的呐吃与上肢的共济失调.疾病通常在数周至数月期间进展加重,往往造成严重的功能活动障碍.小脑变性可以发生在癌症被发现之前数周至数年.在某些病例,特别是乳腺癌或卵巢癌的女性患者的血清或脑脊液中可发现抗-Y抗体,这是一种存在于循环中的自身抗体.MRI或CT可显示小脑萎缩，特别在疾病晚期.特征性的病理学变化包括浦肯野细胞广泛的丧失,以及深部血管周围的淋巴细胞浸润（"袖套"现象）.脑脊液偶见轻度的淋巴细胞增多症.无特殊性治疗,但有些病例在癌肿治疗成功后可有病情改善.副肿瘤性感觉性神经元病变,伴有或不伴有脑脊髓炎,可见于小细胞型肺癌病例.临床症状包括痛性感觉性神经病变,各种感觉都消失.小脑变性与脑干异常不定.边缘系统脑炎开始表现为焦虑与抑郁,进展为记忆丧失,激动,精神错乱,幻觉以及行为异常.某些病例的血清或脑脊液中可找到抗-Hu自身抗体.本病无特殊治疗，偶尔有病例在癌肿经过治疗后病情有进步.眼球阵挛（自发的,杂乱的眼球动作）是一种罕见的小脑综合征,可伴发于儿童的成神经细胞瘤.可伴有躯干与肢体的小脑性共济失调与肌阵挛.可找到循环中抗-Ri自身抗体.对原发肿瘤的治疗以及肾上腺皮质激素往往能起良好效应.亚急性运动性神经元病变是一种罕见的病症,引起双侧上,下肢无痛性下运动神经元性无力,通常发生在霍奇金病或其他淋巴瘤病例中.脊髓前角细胞发生变性.通常有自发的病情改善.亚急性坏死性脊髓病罕见.发生脊髓灰质与白质内快速上升的感觉与运动功能丧失,导致两下肢截瘫.MRI有助于排除转移性肿瘤引起的硬脊膜外压迫（癌肿病例中引起快速进展脊髓功能障碍更为常见得多的原因）.MRI扫描可显示脊髓坏死性病变.周围神经病变是癌肿对神经系统最为常见的一种远隔作用.通常是一种远端型感觉运动性多发性神经病变,表现为轻度的运动无力,感觉缺失与远端腱反射的消失.本综合征与许多慢性疾病所伴发的远端型多发性神经病变是无法作出区别的,有可能是由于营养缺乏,但本综合征对营养补充治疗的效应很差.亚急性感觉性神经病变是一种更为特殊但罕见的周围神经病变.后根神经节发生变性,引起进行性感觉丧失与感觉性共济失调,而并无运动无力；本病可引起严重的功能活动障碍.在某些肺癌患者的血清中可找到抗-Hu自身抗体.本病无特殊治疗.在霍奇金病患者中,吉兰-巴雷综合征要比在一般人群中更为常见.Eaton-Lambert综合征（肌无力综合征）是一种由免疫介导的,类似重症肌无力的综合征,肌无力通常影响四肢,而不累及眼肌与延髓支配的肌肉.病变位于突触前,是由于神经终端处乙酰胆碱的释放受到阻碍所造成.与IgG抗体有关.最常见于患有胸腔内肿瘤的男性病例（70%为小细胞型或燕麦细胞型肺癌）.症状和体征包括易疲乏,无力,有时伴肢体近端肌肉内疼痛,周围性感觉异常,口干,阳痿与眼睑下垂.腱反射减弱或消失.重复性神经刺激引起递增反应可证实诊断：应用〉10Hz的重复电刺激可使肌肉动作电位的幅度增大〉200%.治疗应首先针对基本的癌肿，对后者的治疗有时可诱发病情缓解.盐酸胍(开始125mg,口服,每日4次,逐步增加至最高剂量35mg/kg)可促进乙酰胆碱的释放,常能减轻临床症状,但可抑制骨髓与肝功能.肾上腺皮质激素与血浆替换疗法对某些病人有益.皮肌炎以及程度较轻的多发性肌炎被认为在癌肿病例中较之在正常人群中更为常见,特别是年龄超过50岁者.典型症状是进行性加重的近端肌肉无力,病理检查显示肌肉炎症与坏死.面颊部可出现微暗的,红斑样,蝴蝶状皮疹,带淡紫色,伴眼眶周围水肿.肾上腺皮质激素可能有助.神经系统副肿瘤综合征副肿瘤综合征(paraneoplasticsyndromes,PNS)是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下，即已产生影响远隔的自身器官而引起功能障碍的疾病。影响的远隔自身器官如在神经系统，也称之为神经系统副肿瘤综合征(neurologicparaneoplasticsyndrome)。它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状而是全身性癌肿的远隔效应(remoteeffects)如肺癌、卵巢癌等可以出现表现为中枢神经系统的灰质炎性和神经退行性变的远隔效应。神经系统副肿瘤综合征-概述早在1888年，Oppenheim描述了1例恶性肿瘤合并周围神经病的病例次年他又描述了1例淋巴肉瘤合并延髓性麻痹认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。Auche(1890)报道了胃、胰腺子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。Guichara(1956)提出了副肿瘤综合征这一名词。从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤的各种不同的临床类型。神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等；可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎；以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力Lambert-Eaton肌无力综合征神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构，如小脑的浦肯野细胞肌肉的胆碱能突触，出现单一的临床表现，前者表现为小脑性共济失调后者为肌无力综合征而神经系统副肿瘤综合征所产生的临床症状常常并不是单独出现而是与其他的神经系统副肿瘤综合征所产生的症状重叠出现有时临床表现为一单独的神经系统损害，但是其病理改变却比较广泛不过仍以其中一种结构损害的症状为主要突出的表现。在临床及病理上，综合征与常见的肿瘤导致的非转移性病变不同，后者如条件致病菌感染、放疗或化疗引起的副作用营养障碍及血管性疾病等。由副肿瘤综合征所造成的损害而出现的临床表现要较肿瘤本身更早，并更为严重。因而在临床上需要对此综合征有高度的重视，这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。神经系统副肿瘤综合征-流行病学中枢神经系统副肿瘤综合征的发生率比较低较转移瘤少见,约为1%〜2%。各种副肿瘤综合征的发病率不明，主要由于PNS症状多出现于发现肿瘤之前，有些患者仅有轻微症状或无症状电生理学等辅助检查才发现异常。Croft报道1465例肿瘤患者，6.6%的患者有肢体远端无力或轻微周围神经病，结合电生理学检查发病率更高。小细胞肺癌及卵巢肿瘤患者PNS病变的发病率较高,2%〜5%的小细胞肺癌患者发生Lambert-Eaton肌无力综合征约2/3的Lambert-Eaton综合征病人患小细胞肺癌,1/3的亚急性小脑变性患者患有潜在的肺癌。神经系统副肿瘤综合征-病因副肿瘤综合征的病因目前并不十分清楚。以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统的物质，如激素样物质（hormone-likesubstance)和细胞因子(cytokines)。肿瘤产生的激素样物质可引起高钙血症无力以及行为异常肿瘤产生的异位ACTH常可造成库欣综合征(Cushing'ssyndrome)和行为异常。白细胞介素T和肿瘤坏死因子可造成肌肉萎缩和无力。目前更倾向于副肿瘤病变的病因是全身性或潜在的肿瘤导致的自身免疫性反应。神经系统副肿瘤综合征-发病机制抗体介导学说Wilkinson(1964)描述伴神经肌肉病的肿瘤患者血清中存在自身抗体，已证实骨髓瘤性多发性神经病Lambert-Eaton综合征等均与抗体介导的免疫反应有关用副肿瘤抗原免疫动物或被动输入肿瘤抗体可复制出与人类副肿瘤病变及临床表现相同的动物模型。细胞免疫机制患者的肿瘤组织和CNS病理切片可发现血管周围CD4+T细胞和CD19/20+B细胞炎性浸润，细胞间质中CD8+T细胞单核细胞及巨噬细胞浸润；抗-Hu抗体阳性的PNS患者的外周血淋巴细胞表型与抗-Hu抗体阴性的患者及正常对照组比较CD4+CD45+R0+辅助T淋巴细胞显著增多,这些细胞可分泌IFN-y提示发生特异性Thl辅助细胞亚型反应，Th2亚型增生不明显遗传因素特异性HLA-I类或II类基因产物可递呈肿瘤抗原但特异性HLA单倍型可否引起副肿瘤综合征还不清楚人类HLA-B8、HLA-DQ及HLA-DR等与自身免疫病的关系密切，但迄今在抗-Hu自身抗体携带者中未发现特异性HLA血清型。PNS与遗传因素的相关性尚需研究证实。神经系统副肿瘤综合征-临床表现副肿瘤病变可累及神经系统的任何部位如脑、脊髓、周围神经、神经-肌肉接头和肌肉等。副肿瘤综合征可分10余种，根据受损部位不同表现为不同的临床症状体征副肿瘤综合征按主要累及的部位可分为：累及中枢神经系统：包括小脑变性(PCD)副肿瘤性脑脊髓炎(PEM)副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛(POM)及脊髓炎等。⑵累及周围神经:少见，不足1%的癌症患者出现累及周围神经的PNS，包括亚急性感觉神经元病(SSN)、亚急性运动神经病(SMN)、感觉-运动或自主神经元病等。(3)累及神经-肌肉接头及肌肉：如Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)皮肌炎、多发性肌炎及坏死性肌病等。副肿瘤综合征共同的临床特点多数患者的PNS症状出现于肿瘤之前，可在数年后才发现原发性肿瘤。亚急性起病数天至数周症状发展至高峰而后症状、体征可固定不变，患者就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失。PNS的特征性症状包括小脑变性、边缘叶脑炎等，均提示副肿瘤性。小脑变性患者除眩晕、复视及共济失调，可出现轻度跖反射伸性。脑脊液细胞数增多，蛋白和IgG水平升高，电生理检查可见相应的周围神经或肌肉病变患者血清和CSF中可检出五种与本综合征有关的主要抗体⑴抗-Hu抗体(抗神经元抗体)，与副肿瘤性脑脊髓炎有关。抗-Yo抗体，是特异性抗小脑Purkinje细胞抗体(anti-Purkinjecellantibody，APCA)与副肿瘤性小脑变性和生殖系统或妇科肿瘤