7-溴-4-二氢色原酮(6)的化学合成,有机化学论文

7-溴-4-二氢色原酮(6)的化学合成,有机化学论文4-二氢色原酮是一类具有优良生物活性的天然化合物，具有优良的抗癌[1]、抗菌[2]、抗炎和抗变态反响活性[3]以及抗血小板凝聚[4]等活性。7-溴-4-二氢色原酮〔6〕是一类重要中间体，其合成收率低，难度大，销售价格是同类产品6-溴-4-二氢色原酮价格的二十多倍。有关6的合成报道较少，当前较经典的有三种方式方法：一是3-溴苯酚〔1〕与-卤代丙酸在碱性条件下经回流反响制得芳氧丙酸钠，再用盐酸酸化得芳氧丙酸，继而在室温下通过浓硫酸脱水[5-10]或微波辐射条件下用多聚磷酸脱水环合制得色原酮[11],或者将芳氧丙酸经草酰氯转化为酰氯后在无水AlCl3作用下经傅-克酰基化制得6[12];二是以合成的7-溴-4-四氢色原酮为原料，利用二异丁基氢化铝〔DIBAL-H〕于-80℃复原得6[13];三是以1与丙烯腈在碱性条件下制得芳氧丙腈，再在三氟甲磺酸〔TfOH〕条件下水解直接环合制得6[14-15].方式方法一反响时间长、收率低，且微波条件下的反响底物用量不能过大，有一定局限性；方式方法二要求低温，一旦温度偏高，则收率降低，甚至得不到产物，该反响温度难以控制，操作困难；方式方法三所用丙烯腈有剧毒，不利于环保，且关环反响后生成两种异构体，极性相近，分离较困难。本文以1为起始原料，经酰基化、Frise重排及关环反响合成了7-溴苯并吡喃酮〔5〕;5在威尔金森催化剂氯化三〔三苯基膦〕合铑〔Ⅰ〕[Rh〔PPh3〕3Cl]催化下与氢气经加成反响合成了6〔Scheme1〕,收率79.8%,其构造经1HNMR和MS确证。并对6的合成条件进行优化。1实验部分1.1仪器与试剂Varian400MHz型核磁共振仪〔CDCl3为溶剂，TMS为内标〕;安捷伦1200型液相色谱质谱联用仪。所用试剂均为分析纯。1.2合成〔1〕乙酸间溴苯酚酯〔2〕的合成在反响瓶中依次参加1100g〔0.581mol〕,吡啶48g和二氯甲烷1.2L,搅拌使其溶解；于0℃缓慢滴加乙酰氯47.6g〔0.622mol〕,滴毕，于室温反响过夜〔TLC跟踪〕.用二氯甲烷〔3300mL〕萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠枯燥，减压浓缩得淡黄色油状液体2116g,收率93.3%;1HNMR：7.28~7.30〔dd,J=0.8Hz,0.8Hz,1H〕,7.14~7.21〔m,2H〕,6.95~6.98〔m,1H〕,2.21〔s,3H〕.〔2〕2-羟基-4-溴苯乙酮〔3〕的合成在反响瓶中参加无水三氯化铝98.6g〔0.741mol〕和2106g〔0.498mol〕,快速混合均匀，于140℃反响至呈凝固状态；继续反响0.5h.冷却至室温，参加5%盐酸800mL,加热使固体溶解；冷却至室温，用二氯甲烷〔3300mL〕萃取，合并萃取液，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠枯燥，旋蒸除溶得黄色油状液体3106g,收率100%;1HNMR：12.34〔s,1H〕,7.58〔d,J=8.4Hz,1H〕,7.17〔d,J=2.0Hz,1H〕,7.05~7.03〔m,1H〕,2.61〔s,3H〕.〔3〕1-〔2-羟基-4-溴苯基〕-3-二甲氨基丙酮〔4〕的合成在反响瓶中依次参加3106g〔0.498mol〕和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛〔DMF-DMA〕400mL〔3mol〕,搅拌使其溶解；回流反响2.5h.冷却至室温，旋蒸除溶后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V〔石油醚〕∶V〔乙酸乙酯〕=1∶1]纯化得黄色固体4116g,收率87.1%;1HNMR〔DMSO-d6〕：15.00〔s,1H〕,7.94~7.86〔m,2H〕,7.02~6.97〔m,2H〕,5.95〔d,J=11.6Hz,1H〕,3.21〔s,3H〕,2.99〔s,3H〕.〔4〕5的合成在反响瓶中依次参加4116g〔0.430mol〕和二氯甲烷1.5L,搅拌使其溶解；参加浓盐酸360mL,回流反响1h〔TLC跟踪〕.静置冷却至室温，分液，水相用二氯甲烷〔3200mL〕萃取，合并萃取液和有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠枯燥，旋蒸除溶得白色固体590.5g,收率93.6%;1HNMR：8.07〔d,J=8.4Hz,1H〕,7.82〔d,J=6.0Hz,1H〕,7.66〔d,J=1.6Hz,1H〕,7.54~7.52〔m,1H〕,6.34〔d,J=6.4Hz,1H〕.〔5〕6的合成在反响瓶中依次参加574g〔0.329mol〕,Rh〔PPh3〕3Cl12g〔13.2mmol〕和乙醇820mL,搅拌使其均匀；在0.3MPa氢气压力下于70℃反响20h〔TLC跟踪〕.冷却至室温，旋蒸脱溶后经硅胶柱层析〔洗脱剂：A=20∶1〕纯化得白色固体658.5g,收率79.8%;1HNMR：7.75〔d,J=8.0Hz,1H〕,7.19~7.15〔m,2H〕,4.55〔t,J=6.4Hz,2H〕,2.81〔t,J=6.4Hz,2H〕;MSm/z:228.8{[M+H]+}.2结果与讨论2.1反响条件优化在由1合成5的经过中，每一步反响收率均很高，但在由5经复原反响合成6的经过中，反响条件对收率影响较大。为了寻找最佳反响条件，分别考察了溶剂、氢气压力、催化剂种类及其用量和反响时间对反响的影响。〔1〕溶剂催化氢化复原反响最常用的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯等，本文选择无毒的乙醇为溶剂，反响物浓度约为0.4molL-1.〔2〕氢气压力50.329mol,其余反响条件同1.2〔5〕,考察氢气压力对反响的影响。实验发现，压力过小会延长反响时间；压力过大，会产生安全隐患。采用0.3MPa氢气压力较佳。〔3〕催化剂及其用量实验发现，利用复原剂NiCl/NaBH4,LiAlH4和DIBAL-H〔-65℃〕复原5时，反响不能进行或收率低；利用Pd/C和RaneyNi与H2催化加成时，反响不完全且大部分产物为4-二氢色原酮。由于威尔金森催化剂只复原烯烃而对羰基无影响，且能很好地控制副反响的发生，是该反响的较佳选择。本文选择威尔金森催化剂催化复原5.并考察其用量对反响的影响。结果表示清楚，催化剂用量为4mol%时，反响效果最好，收率79%,增加或减少催化剂用量均会导致副产物的生成。〔4〕反响时间反响时间的影响结果见表1.由表1能够看出，当反响时间为20h,反响处于最佳状态，收率80%;缩短反响时间反响不完全，延长反响时间则会产生副产物。表1反响时间对氢化反响的影响*Table1Effectsofreactiontimeonhydrogenationreaction反响时间/h1015202530收率/%3050807060*其余反响条件同1.2〔5〕综上所述，6的最佳合成条件为：50.329mol,乙醇为溶剂，4%molRh〔PPh3〕3Cl为催化剂，在0.3MPa氢气压力下于70℃反响20h,收率79.8%.该方式方法具有收率高、反响条件温和、操作简便等优点，合适规模化生产。以下为参考文献[1]JackBikker,EllenMyraDobrusin,AnnetteMarianDoherty,etal.Bicyclicinhibitorsofproteinfarnesyltransferase[P].US6528535,2003.[2]NakibAlT,BezjakV,MeeganMJ,etal.Synthesisandantifungalactivityofsome3-benzylidenechroman-4-ones,3-benzylidenethiochroamn-4-onesand2-benzyli-dene-1-tetralones[J].EurJMedChem,1990,25〔5〕:1[3]胡春。4-色满酮类衍生物的合成及其生物活性研究[D].沈阳：沈阳药科大学，1998.[4]DellaLoggiaR,NegroPD,TubaroA.Homoisofla-vanonesasantiinflammatoryprinciplesofmuscarico-mosum[J].PlantaMed,1989,55〔6〕:587-590.[