方长太重症感染心肌损伤

方长太重症感染心肌损伤第1页/共41页重症感染心肌损伤：

β受体阻滞剂的评价第2页/共41页主要内容一、基本概念；二、SIC流行病学；三、SIC的临床表现；四、SIC的发病机制；五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价；六、小结第3页/共41页一、基本慨念脓毒症：感染+全身炎症反应综合征严重脓毒症：脓毒症+组织低灌注/脏器功能不全脓毒症休克：脓毒症+容量复苏不能纠正的休克脓毒性心肌病Sepsis-inducedcardiomyopathy(SIC)：

脓毒症+心肌损伤伴或不伴有心输出量减少第4页/共41页主要内容一、基本概念；二、SIC流行病学；三、SIC的临床表现；四、SIC的发病机制；五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价；六、小结第5页/共41页二、SIC流行病学Theheartisoneofthemostfrequentlyaffectedorgansinsepsis.Approximately50%ofthepatientswhoarediagnosedwithsepsisexhibitsignsofmyocardialdysfunction.Severalreportshavesuggestedthatpatientswithsepsiswhodevelopmyocardialdysfunctionaremorelikelytodiecomparedwiththosewithoutevidenceofmyocardialdysfunction.心脏是脓毒血症患者最常受累的器官之一，大约有50%的脓毒症患者有心功能障碍，且患有心功能障碍的患者其病死率明显高于无心功能障碍的患者。CharpentierJ,LuytCE,FullaY,:Brainnatriureticpeptide:amarkerofmyocardialdysfunctionandprognosisduringseveresepsis.CritCareMed32(3):660Y665,2004.BlancoJ:Incidence,organdysfunctionandmortalityinseveresepsis:aSpanishmulticentrestudy.CritCare12(6):R158,2008第6页/共41页主要内容一、基本概念；二、SIC流行病学；三、SIC的临床表现；四、SIC的发病机制；五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价；六、小结第7页/共41页三、SIC的临床表现1.急性发生的可逆性心肌抑制Bouhemad*等指出，左心射血分数（LVEF）可以在几天内恢复正常；2.左心收缩、舒张功能的障碍左心室顺应性下降引起左心收缩功能降低18-60%，舒张功能降低约20%；3.右室射血分数减少当合并ARDS时引起的肺动脉阻力增加，导致了右心室后负荷增加，进一步造成右室射血分数减少。*BouhemadB,Nicolas-RobinA,ArbelotC,etal.Acuteleftventriculardilatationandshock-inducedmyocardialdysfunction.CritCareMed,2009,37:441-447.第8页/共41页三、SIC的临床表现脓毒血症伴有cTnl增高和射血分数<50%的患者，其左室舒张末期容积明显减少（P=0.01）.

----CritCareMed,2009,37:441-447.第9页/共41页主要内容一、基本概念；二、SIC流行病学；三、SIC的临床表现；四、SIC的发病机制；五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价；六、小结第10页/共41页四、SIC的发病机制----自律性紊乱脓毒血症可通过干扰大脑中的自主神经信号，神经元的传输，靶细胞（例如，心肌细胞起搏器和心室肌细胞）等途径，抑制心肌，增加心脏率，降低心率变异（HRV），严重时，导致心肌功能紊乱和增加死亡率。第11页/共41页四、SIC的发病机制----自律性紊乱SDNN,standarddeviationofallnormal-tonormalRRintervals;pNN50,percentageofconsecutiveNNintervalsvarying>50msfromtheprecedingNNinterval;LF,low-frequencypowerdomain;HF,high-frequencydomain;VLF,verylowfrequencydomain;LF/HF=LFdividedbyHF.NotonlyHRVbutalsobaroreflexsensitivity(BRS)andchemoreflexsensitivity(CRS)aresignificantlycompromised.这些指标，在一定程度上，反应了脓毒症患者心率变异性降低，自率性紊乱。

----DatafromSchmidtetal.2005第12页/共41页四、SIC的发病机制----自律性紊乱Prospectiveobservationalstudyin89patientswithMODS,definedasanAPACHE-IIscoreC≥20.前瞻性，观察性研究；研究对象：89名诊断为MODS患者，且APACHE-II评分≥20分。第13页/共41页四、SIC的发病机制----免疫炎症失调脓毒血症激活单核、白细胞释放各种炎性因子（包括IL-1,IL-6,TNFα,IL-12,IL-15andIL-18,）和后期调节介质，如巨噬细胞移动抑制因子等Activatedmononuclearcellsreleaseabroadvarietyofproinflammatorycytokines,includingIL-1,IL-6,TNFα,IL-12,IL-15andIL-18,aswellastheso-calledlatemediators,highmobilitygroupbox1andmacrophagemigrationinhibitoryfactor第14页/共41页四、SIC的发病机制----免疫炎症失调单核细胞在心脏不同部位分布频率（Fig2）；心脏坏死带在不同部位的分布（Fig1）。

Shock2013Apr;39(4):329-35

第15页/共41页四、SIC的发病机制----免疫炎症失调同时，脓毒血症诱导内皮系统（如ICAM,E-selectin,vonwillebrandfactor,VCAM-1等）活化，增加如IL,TNF等炎性细胞因子的表达。在脓毒性犬实验中，TNF-α能使左心射血分数降低，而使用TNF-α阻滞剂时，能明显提高脓毒性休克患者的LV功能。---AmJPhysio1992,l263(3Pt2):H668-H675.--Ches1992,t101(3):810-815.第16页/共41页四、SIC的发病机制----免疫炎症失调C3α、IL-6、TNF-α、多巴胺、多巴酚丁胺与心脏循环系统（MAP\CI\SVRI\LVSWI/PAOP）密切相关。ImmunolInvest2010;39(8):849-62第17页/共41页其次，免疫效应细胞引起的促炎性信号和抗炎的信号之间失平衡。过度的全身炎症反应可能有利于器官衰竭，过量抗炎介质的发展，也会危及各脏器功能。*PinskyMR:Dysregulationoftheimmuneresponseinseveresepsis.AmJMedSci2004,328:220-229.四、SIC的发病机制----免疫炎症失调第18页/共41页四、SIC的发病机制----循环代谢系统

Sepsis-inducedcardiacdysfunction.Cardiacperformanceduringsepsisisimpairedduetochangesinthemacro-andmicrocirculation,autonomicdysfunction,andinflammation-inducedintrinsicmyocardialdepression.Themechanismsofmyocardialdepressionincludedown-regulationofadrenergicpathways,disturbedintracellularcalcium(Ca2)trafficking,andimpairedelectromechanicalcouplingatthemyofibrillarlevel.Mitochondrialdysfunctionseemstoplaysacentralroleinthissepsis-inducedorgandysfunction.

大、微循环改变，自主神经功能紊乱，炎性介导的内源性心肌抑制共同作用诱导肾上腺素下调，干扰Ca输送，肌原纤维受损。线粒体功能障碍起到核心作用，其抑制ATP的产生，引起心肌细胞凋亡。----CritCareMed2007Vol.35,No.6第19页/共41页四、SIC的发病机制----循环代谢系统------Effectsofesmololonsystemicandpulmonaryhemodynamicsandonoxygenationinpigswithhypodynamicendotoxinshock.第20页/共41页四、SIC的发病机制----儿茶酚胺系统Short-termβ-adrenergicstimulationwithcatecholaminesincreasescardiaccontractilityandheartrate.However,prolongedandexcessstimulationcanleadtomyocardialdamagebycalciumoverloadandconsequentcellnecrosis。短期的β肾上腺素能刺激儿茶酚胺增加心肌收缩力和心脏速率。然而，长期和过量的刺激可通过钙超载和随之而来的细胞坏死引起心肌损伤。----OpieLH:Receptorsandsignaltransduction.In:HeartPhysiology:FromCelltoCirculation.FourthEdition.OpieLH(Ed).London,LippincottWilliams&Wilkins,2004,pp186–220第21页/共41页四、SIC的发病机制----儿茶酚胺系统

---AMJRESPIRCRITCAREMED1999;160:458–465.第22页/共41页四、SIC的发病机制----儿茶酚胺系统

在皮下注射20mmol/kg儿茶酚胺类药药物后，心肌凋亡（浅灰色）和坏死（深灰色）矩形图（左）；运用异丙肾上腺素不同剂量后，心肌心肌凋亡（浅灰色）和坏死（深灰色）矩形图（右）。

-----JIntensiveCareMed2009Sep-Oct;24(5):293-316第23页/共41页主要内容一、基本概念；二、SIC流行病学；三、SIC的临床表现；四、SIC的发病机制；五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价；六、小结第24页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价随机、双盲性小鼠试验；通过不同试验方法检测脓毒性小鼠的存活率，血流动力学，细胞因子，炎性介质等。

----CritCareMed2010Vol.38,No.2A.注射LPS(30mg/kg)前48小时开始腹腔内注射美托洛尔（100mg/kg）或阿替洛尔(6mg/kg),能明显提高存活率（P<0.01/P=0.03）.B.在注射LPS后6小时注射美托洛尔或阿替洛尔不能提高存活率（P=0.28）.C.美托洛尔不能提高注射CLP小鼠的存活率（P=0.56）.第25页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价第26页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价在脓毒性小鼠侧脑室内注射美托洛尔，其心率和短期内心率变异性有意义*P<0.05，但对于MAP下降50%，存活率、TNF、IL-6无统计学意义。第27页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价大鼠试验；静脉注射LPS用或不用兰地洛尔，监测大鼠血清炎性介质和肺HMGB-1(High-mobilitygroupbox1)水平，*P<0.05.

----SHOCKVOL.31,NO.5第28页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价回顾性分析；89名患者纳入（29名接受β受体阻滞剂治疗；54名未接受β受体阻滞剂治疗）；----MedSciMonit,2009;15(10):CR499-503第29页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价themeaninitiallactatelevelonthenotexposedtoBBgroupwas3.52vs.2.23(p=0.10)andthenextlactateleveldrawnwas2.60vs.2.11respectively(p=0.48);乳酸水平：早期：β阻-：β阻+=3.52:2.23;后期：β阻-：β阻+=2.60:2.11。第30页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价ThepatientsdischargedtothewardsthatwereexposedtoBBvs.thosewhodidn’treceivedBBwere85.19%vs.75.86%respectively;thepatientsexpiredwithoutBBexposurevs.expiredpatientswhileonBBwere14.81%vs.24.14%respectively(p=0.37)。出院率：β阻+：β阻-=85.19%：75.86%；死亡率：β阻+：β阻-=14.81%：24.14%

第31页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价单中心、开放性、随机试验；154名患者被纳入试验，其中艾司洛尔组：对照组=77:77

-----JAMA.2013;310(16):1683-1691.第32页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价

艾司洛尔组去甲肾上腺素使用量、心率明显有所下降，血压、每搏输出量明显上升；其心脏指数较对照组有所下降第33页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价

右房压力肺动脉契压平均动脉压全身血管阻力指数肺血管阻力指数心室搏功指数液体输入量第34页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价

艾司洛尔组起肾小球滤过率较对照组高。第35页/共41页五、β受体阻滞剂在SIC运用中的效果评价