先天性心脏病合并 肺动脉高压的药物治疗

先天性心脏病合并

肺动脉高压的药物治疗

朱鲜阳沈阳军区总医院先心病内科CHD-PAH流行病学先心病发病率：～0.8%CHD-PAH发生率：10～30%年龄每↑1岁：PAH发生率↑倍sPAP

每↑1mmHg右心衰发生率↑倍荷兰多中心成人先心病注册登记研究6.1%间隔缺损患者合并PAHVSD：11%ASDII：8%ASDI：7%AVSD：41%修复术后PAH发生率：3%VSD：4%ASDII：3%Duffelsetal.InternationalJournalofCardiology2006CHD-PAH流行病学：自然病史

各种病因PAH患者的生存期CHDiPAHCTDHIV1003254PAH患者的生存率年存活率：30岁：75%40岁：70%55岁：55%〔Cantor报道〕iPAH：年2021年ACC/AHA成人先心病处理指南

CHD-PAH分类动力型PH与高分流量相关，对分流的减少有反响术后即刻或“反响性〞PH迟发性的术后PH继发性损害导致肺静脉高压分流的逆转出现艾森曼格生理2021年ESC肺动脉高压指南

先天性体-肺分流相关性肺动脉高压临床分类A）艾森曼格综合征该类患者存在大的缺损，肺血管阻力增加为重度，存在右向左分流或双向分流。临床表现有紫绀、红细胞增多和多器官受累。B)左向右分流伴肺动脉高压该类患者存在中到大的缺损，肺血管阻力增加为轻度到中度，仍然存在明显的左向右分流，静息状态下无紫绀表现。C）小的缺损伴肺动脉高压该类患者存在小的缺损（UCG评估缺损的有效直径，VSD<1cm，ASD<2cm），其临床表现与特发性肺动脉高压很类似。D)心脏外科手术后残留的肺动脉高压该类患者先心病已经通过手术得到了纠正，没有明显的手术后残留的缺损或手术损害，但是手术后或者很快又出现了肺动脉高压或者经历了数月或数年之后又出现了肺动脉高压。2021年ESC肺动脉高压指南

先天性体-肺分流相关性肺动脉高压解剖学-病理生理学分类2021年ESC肺动脉高压指南治疗策略WHO-FCⅠ-ⅡCCB(Ⅰ-C)肺血管反应性阳性肺血管反应性阴性肺血管反应性持续阳性WHO-FCⅠ-Ⅱ

继续CCB治疗

最初的治疗推荐级别WHO-FCⅡWHO-FCⅢWHO-FCⅣ

Ⅰ-A波生坦安贝生坦西地那非波生坦安贝生坦西他生坦依前列醇i.v.西地那非静脉依前列醇吸入伊洛前列素

Ⅰ-B他达那非他达那非吸入或皮下曲前列素

Ⅱa-C西他生坦吸入伊洛前列素静脉曲前列素波生坦西他生坦西地那非他达那非吸入或静脉伊洛前列素皮下、静脉或吸入曲前列素初始联合治疗

Ⅱb-B

贝前列素

临床效果不佳是

否

2021年ESC肺动脉高压指南治疗策略临床效果不佳临床效果不佳BAS〔IC〕和/或肺移植〔I-C〕联合治疗〔Ⅱa-B〕ERA+

++

前列环素类

5－PDEI

IPAH=特发性肺动脉高压APAH=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术；CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂；IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级

先心病并PH手术指证必须判断肺血管反响性的压力、血流和阻力根据特定的解剖病变和急性血管扩张试验的结果：手术前肺血管阻力小于10-14Wood，肺/体循环阻力比率小于或等于2/3作为外科手术矫正的标准，但各医院有差异。2021年ACC/AHA成人先心病处理指南CHD合并PAH分期双向分流期：Qp/Qs在～，肺动脉压力和阻力均明显升高，肺总阻力在10wood单位↑，已不适于外科和介入治疗，但通过药物治疗后可能有外科或介入治疗时机，是目前降低肺动脉压力药物治疗的主要对象CHD合并PAH分期右向左分流期：〔Eisenmenger期〕Qp/Qs＜1，肺总阻力显著升高，肺血管表现为不可逆病变，为绝对手术禁忌证，降低肺动脉压力的药物能否延缓此局部患者的寿命甚至逆转其压力，目前尚无明确证据Eisenmenger生理

随着时间的推移，持续性的大量解剖学分流伴随着严重的血管病变，随后可能发生双向分流或者右向左为主的分流，伴随着吸氧仍无法纠正的低氧血症2021年ACC/AHA成人先心病处理指南Eisenmenger综合症肺血管阻力≥体循环阻力肺血管阻力重度增高＞800dy·s·cm-5肺血管解剖异常以Ⅳ-Ⅵ级为主关闭异常心内交通危险极大手术加速原有双侧均衡分流或右向左分流为主的病人死亡，原因是右向左分流关闭使已经超负荷的右心室负荷更重肺小血管造影Eisenmenger病理学.小肺动脉和细动脉中，中层肥厚、内膜细胞增生和纤维化导致管腔狭窄或闭塞。进一步开展为不可逆的丛样病变和纤维样坏死，与特发性PAH病理表现相同

BricknerME.NEJM2000;342:334常规药物

地高辛和利尿剂改善右心功能华法林针对原位血栓可延长患者寿命地高辛作用机制：提高心输出量降低房性心律失常心室率建议：小剂量注意：长期治疗的有效性有待研究利尿剂作用机制降低右心系统前负荷减少静脉系统液体潴留使用方法：小剂量收益：改善患者病症注意：防止电解质紊乱抗凝剂作用机制原位血栓血液凝固和纤溶系统异常心衰或不活动引起的静脉血栓形成目标值：或收益：可延长患者寿命氧疗机制：降低PVR证据来源：COPD所致PAH建议：PaO2≤60mmHg吸氧15h/d以上用法：低流量2L/min注意：夜间吸氧不能改善Eisenmenger’s

syn预后目前并无证据显示长期吸氧有益肺血管扩张剂钙阻滞剂一氧化氮〔NO〕PDE-5抑制剂前列腺素类药物ETR拮抗剂钙阻滞剂作用机制：平滑肌细胞增生、肥大血管收缩选择对象急性肺血管扩张试验〔AVT〕阳性IPAH效果良好AVT阴性患者反而有害3-4个月后应再次行AVT，仍然阳性可继续应用AVT不能预测CTD-PAH反响性，不宜使用钙阻滞剂药物药物种类：地尔硫卓，硝苯吡啶，氨氯地平药物选择：决定于根底心率心率快→地尔硫卓剂量：小剂量开始，逐渐加大靶剂量地尔硫卓：60mg，tid→80-240mg，tid硝苯吡啶缓释剂：30mg，bid→60-120mg，bid氨氯地平：，qd→20mg，qd国人剂量可能偏小，以能耐受为准一氧化氮能选择性扩张肺血管，明显降低PAP小剂量吸入能明显改善肺血流动力学缺点有毒，应尽可能吸入最低浓度

需要特殊装置前列环素类药物代表药物：伊洛前列素雾化剂其它：依前列醇，曲前列素，贝前列素适应证：PAH合并心力衰竭患是Ⅳ级心功能唯一用药不良反响：咳嗽，面部潮红，下颌疼痛依前列醇半衰期：3-5min，室温溶剂可稳定8h效果改善病症、运动耐力和血流动力学能提高IPAH生存率对各种PAH长期使用有效剂量初始剂量：2-4ng/kg/min,最正确剂量：20-40ng/kg/min注意：不可突然停药以免反弹伊洛前列素雾化剂效果选择性作用于肺血管改善病症，提高运动耐量，降低PVR，减少疗效与静脉用依前列醇相当剂量：次，6-9次/日伊洛前列素治疗效果曲前列环素半衰期长达3个小时，常温下性质稳定可皮下注射减少患者临床事件，改善运动耐量及血流动力学剂量：起始剂量1-2ng/kg/min，逐渐增至耐受剂量20-80ng/kg/min。耐受剂量＞效果最正确副作用：头痛、腹泻、面色潮红、下颌疼痛、脚痛局部患者因皮下给药部位疼痛〔8%〕而停药

贝前列素在日本用于治疗PAH欧、美局部指南推荐用于PAH治疗与西地那非联合治疗可发挥明显作用，消除西地那非耐药性，有更强的协同作用无明显不良反响特别适于血管炎合并PAH长期疗效和平安性还有待于进一步研究。用法：20μg，tid，可增量至60μg，tidET在PAH中作用ET急性作用炎症反响血管收缩ET慢性作用细胞增生细胞肥大纤维变性炎症反响内皮细胞在PAH中的作用ETR阻滞剂药物

药物双重ETR拮抗剂：波生坦选择性ETa受体拮抗剂：塞塔生坦，安贝生坦治疗心功能Ⅲ级PAH的首选药物治疗先心病所致PAH效佳副作用：上呼吸道感染病症，鼻衄，恶心、呕吐、肝功能变化波生坦主要特性双重内皮素受体拮抗剂抗肥大效应抗炎症反响抗纤维化血管扩张效应选择性作用于受累的血管床不会反射性地激活交感神经系统对疾病进展的治疗具有长期的效果Chenetal.1995;Finsnesetal.1997;Parketal.1997;Dumontetal.2001波生坦治疗艾森曼格综合征患者的

临床证据BREATHE5显著改善患者的血流动力学参数显著提高患者的6-MWD并改善WHO功能级别不降低动脉血氧饱和度BREATHE5开放延伸实验病症持续改善超过6个月WHO功能分级持续提高超过6个月RoyalBrompton医院队列研究PAH靶向治疗可提高ES患者的存活率WHOFCIII的患者死亡率较高，但也有相当数量的WHOFCII的患者死亡波生坦对左向右分流相关性PAH的证据12个月的单中心研究–BenzaR,etal.Chest2006显著改善血液动力学参数，6-MWD和WHOFC级别16周的前瞻性非对照开放性研究–ApostolopoulouSC,etal.Heart2005改善临床病症，运动能力和血流动力学参数2年的单中心研究–ApostolopoulouSC,etal.Heart2007显著改善WHOFC级别运动参数在最初的16周得到改善，但2年后回到基线水平37缺乏大规模、随机对照的研究没有关于中等PVR患者的围术期使用的探讨塞塔生坦选择性ET-a受体阻滞剂相关研究：STRIDE1和STRIDE2证实有效：IPAH，CTD-PAH，CHD-PAH本卷须知肝功能异常，发生率3-5%〔100mg/d)增强华法林作用剂量：50-100mg，qd安贝生坦选择性ETa受体阻滞剂相关研究：ARIES1and2证实有效：IPAH，CTD-PAH，HIV-PAH剂量：5mg，qd，耐受可增至10mg，qd副作用：肝功异常：0.8-3%

周围性水肿PDE-5抑制剂药物：西地那非，伐地那非，他达那非作用共同点：有效降低PAP，改善病症不同点：仅他达那非抑制血管收缩，降低TNF-а和IL-1β表达缺点：停药可能反弹久用可能耐药个别男性异常勃起西地那非相关研究：SUPER-1证实有效：IPAH，CTD-PAHCHD-PAH，CTE-PAH剂量：20mg，tid，1年后仅80mg，tid有效他达那非疗效和副作用与西地那非相似伐地那非大规模多中心临床研究正在进行初步效果良好联合方式序贯治疗：先A，后B同时使用：A+B研究：

iloprost+sildenafil

iloprost+bosentan

bosentan+sildenafil

疗效：ControversialIloprost+Sildenafil〔有效〕激酶抑制剂〔研究中〕Rho激酶抑制剂机制：抑制Rho/Rho激酶，增加NO合酶表达药物：法舒地尔酪氨酸激酶抑制剂机制：抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶药物：伊马替尼多激酶抑制剂抑制多种细胞内和细胞外表激酶药物：