肿瘤化疗药物个体化治疗

肿瘤化疗药物个体化治疗第1页，共39页，2023年，2月20日，星期二遗传背景一、如果抗肿瘤药物靶标分子与肿瘤发生发展有关：高表达：易发生，疗效好低表达：不易发生，疗效差二、药物靶标不涉及转化和进展：低表达：易饱和，细胞毒作用大高表达：不易饱和，疗效降低三、突变：亲和力下降耐药四、药物代谢酶的基因变异：CYP450酶系第2页，共39页，2023年，2月20日，星期二基因水平mRNA水平蛋白水平蛋白功能改变基因突变mRNA序列改变mRNA数量改变蛋白数量改变总体蛋白功能改变可遗传突变体细胞突变BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker表型其他因素中心法则第3页，共39页，2023年，2月20日，星期二药物代谢动力学药物效应动力学药物快慢代谢毒性/有效性差异药物体内过程药物靶点药物转运体药物代谢酶药物效应个体差异药物体内过程第4页，共39页，2023年，2月20日，星期二伊立替康药物毒性预测顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测肿瘤个体化药物治疗基因检测的临床应用第5页，共39页，2023年，2月20日，星期二伊立替康药物毒性预测第6页，共39页，2023年，2月20日，星期二伊立替康其活性代谢产物为SN-38；

SN-38在肝细胞内经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）作用与葡萄糖醛酸结合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而丧失抗癌活性和解毒UGT1A1*28&*6可导致至伊立替康毒性UGT1A1与伊立替康毒性第7页，共39页，2023年，2月20日，星期二TATA盒为6个TA重复,突变后变为7个TA重复UGT1A1基因突变等位基因多态位点外显子UGT酶活性UGT1A1*1Nomal正常UGT1A1*6211G>A1降低UGT1A1*71456T>G1低低UGT1A1*27686C>A5降低UGT1A1*28（TA）7TAA启动子降低表达UGT1A1*291099C>G4降低第8页，共39页，2023年，2月20日，星期二UGT1A1*28和UGT1A1*6突变降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积yakugakuzasshi2008,128(4):575-584PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504MeanMeanUGT1A1基因突变功能意义第9页，共39页，2023年，2月20日，星期二UGT1A1多态性与伊立替康毒性美国NIH的遗传药理学研究计划中：N9741项目，收集524例使用伊立替康化疗的结直肠癌病人，发现UGT1A1*28携带者造血系统毒性明显升高第10页，共39页，2023年，2月20日，星期二UGT1A1多态性与伊立替康毒性美国FDA明文规定UGT1A1*28突变的纯合子和杂合子个体发生严重不良反应的风险极大地增加了(约7倍),应当严加监控。中国人中，野生型纯合子(6/6)杂合子(6/7)和突变纯合子(7/7)的发生频率分别为70.2%、27.7%、2.1%第11页，共39页，2023年，2月20日，星期二对于UGT1A1*28/*28，*6/*6或*6/*28携带者有三种建议：用正常剂量治疗，化疗后予G-CSF预防血象下降；减少伊立替康剂量，密切观察疗效；转用其他化疗方案，不用伊立替康相关方案：在结肠癌患者中推荐改为5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂联合化疗方案。用药建议第12页，共39页，2023年，2月20日，星期二铂类药物疗效预测第13页，共39页，2023年，2月20日，星期二基因突变位点突变功能用药建议GSTP1Val105val(9%)代谢率低疗效最好Ile105val(42%)代谢率中等疗效居中Ile105Ile(49%)代谢率最高疗效最差人类谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1）是体内最重要的Ⅱ相解毒酶，主要催化GSH与多种外源性化学物在体内的活性代谢产物结合。GSTP1存在105lle>val基因多态性。GSTP1(Val105Val)导致酶活性降低，降低了化疗药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用,但同时是毒副作用可能增加。顺铂、奥沙利铂、卡铂第14页，共39页，2023年，2月20日，星期二乳腺癌化疗患者的5年生存率：Val105Val纯合子较非突变纯合子高出30％JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42Val/ValIle/ValIle/IleGSTP1突变与乳腺癌化疗患者5年存活率第15页，共39页，2023年，2月20日，星期二CancerRes2000Oct;60(20):5621-4Val/ValIle/ValIle/Ile结直肠癌化疗患者的2年生存率：Val105Val纯合子较野生型纯合子高70％GSTP1105Ile>Val突变与结直肠癌化疗患者2年存活率第16页，共39页，2023年，2月20日，星期二人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的Ⅱ相解毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。GSTP1(Ile105Val)突变导致酶活性显著降低，降低了化疗药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。有研究报道奥沙利铂治疗的患者中，发生3级神经毒性23%为Ile105Ile野生型纯合子，77%为105Val突变携带者。经正规治疗的Val105Val突变纯合子患者晚期结直肠癌患者的相同时间生存率约为75%；Ile105Val杂合子患者晚期结肠直肠癌患者的相同时间生存率约为40%；Ile105Ile野生型纯合子相同时间生存率仅为5%。对于非突变纯合子个体要注意定期复查。GSTP1突变检测临床意义小结第17页，共39页，2023年，2月20日，星期二GSPT1105lle>Val突变与铂类药物疗效和毒性反应密切相关,建议：①Val105Val纯合子结肠直肠癌患者应用奥沙利铂治疗发生3级神经毒性的可能性远大于Ile105Ile野生型纯合子，应在常规化疗方案应用神经营养保护的药物，防止神经毒性反应；②Ile105Val杂合子使用常规化疗方案；③Ile105Ile野生型纯合子复发可能性大，可考虑增加化疗剂量，或者换用其他化疗方案。用药建议第18页，共39页，2023年，2月20日，星期二NEnglJMed2006,355;10高表达ERCC1（剪切修复交叉互补基因1）结直肠癌患者疗效差，可能由于ERCC1能使铂类作用产生的DNA络合物的清除增加。YearsYearsPatientswithERCC1-NegativeTumorsPatientswithERCC1-PositiveTumorsChemotherapy(105deaths)Control(113deaths)Chemotherapy(92deaths)Control(80deaths)OverallSurvival(%)OverallSurvival(%)ERCC1表达是铂类化疗疗效的独立预测因子：第19页，共39页，2023年，2月20日，星期二ERCC1存在118C>T的突变。结肠癌患者奥沙利铂治疗，118TT突变纯合子和肿瘤组织ERCC1高表达患者奥沙利铂化疗效果差。Progression-freesurvival(m)Progression-freesurvival(m)Overallsurvival(m)Overallsurvival(m)ProbabilityProbabilityProbabilityProbabilityERCC1genotypeERCC1genotypeExpressionofERCC1ExpressionofERCC1BritishJournalofCancer(2004)91,344–354ERCC1基因多态性与铂类化疗疗效的关系：第20页，共39页，2023年，2月20日，星期二ClinCancerRes2005;11(17)与上述相反：ERCC1基因118C>T突变携带者，用奥沙利铂/5-FU治疗转移性结直肠癌的疗效更好。可能118C>T突变与降低ERCC1表达量或功能有关。因此：ERCC1表达是铂类化疗疗效预测因子，而118C>T突变尚不可作为预测因子，需要进一步大规模临床试验验证。ERCC1基因多态性与铂类化疗疗效的关系:第21页，共39页，2023年，2月20日，星期二吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测第22页，共39页，2023年，2月20日，星期二ENT1CNT3DCKRRM1DCTDDCTDCDA平衡核苷酸转运体(ENT1,equilibrativenucleosidetransporters)浓度转运蛋白(CNT3,concentrativenucleosidetransporters)胞苷脱氨酶（CDA,Cytidinedeaminase)脱氧胞苷酸激酶(DCK,Deoxycytidinekinase)脱氧胞苷酸一磷酸脱氨基酶DCTD,deoxycytidinemonophosphatedeaminase)核苷酸还原酶(RRM1,ribonucleotidereductaseM1)吉西他滨代谢途径:第23页，共39页，2023年，2月20日，星期二SugiyamaE,etal,JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42吉西他滨:吉西他滨治疗指数小，肝内经胞苷脱氨酶催化代谢。CDA基因多态性包括*3（208G>A，Ala70Thr），引起酶活性缺失，使吉西他滨的体内清除率降低，Cmax和AUC增高。第24页，共39页，2023年，2月20日，星期二吉西他滨;CDA*3降低吉西他滨清除率,升高其AUCUenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151第25页，共39页，2023年，2月20日，星期二Nucleosides,Nucleotides,andNucleicAcids,27:720–725,2008吉西他滨:CDA*3对吉西他滨的药代学影响在各个研究间得到很好的重复第26页，共39页，2023年，2月20日，星期二吉西他滨和卡铂,顺铂,氟尿嘧啶合用时，中性白细胞减少(III/IV级)的发生率在有单倍体*3(208GA,Ala70Thr)病人中高于无此突变者,AUC显著增高(无论单用或合用)JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2007;25:32-42CDA*3与吉西他滨毒性关系:242前列腺癌患者中，3名出现威胁生命不良反应（骨髓抑制），其中两名为CDA*3（CDA208G>A,Ala70Thr）的突变纯合子，而且体内吉西他滨清除率明显降低，浓度明显升高。CDA*3是吉西他滨导致不良反应的主要因素BrJCancer.2009Mar24;100(6):870-3第27页，共39页，2023年，2月20日，星期二UenoH,BritishJournalofCancer(2007)97,145–151与吉西他滨通路相关的基因多态性在不同种族中的发生频率:~4%第28页，共39页，2023年，2月20日，星期二CDA突变检测临床意义小结：抗肿瘤药物吉西他滨进入人体后转化为三磷酸盐活性产物并整合到DNA链中，通过阻断DNA的合成并抑制核苷酸还原酶发挥抗肿瘤的作用。吉西他滨被肝脏胞苷脱氨基酶(CDA)迅速代谢为无活性代谢产物。CDA的2号外显子区存在208G>A(CDA*3,Ala70Thr)突变，导致CDA对吉西他滨的脱氨基作用大大降低，CDA*3携带者占人群的8%~10%，CDA*3/*3和CDA*1/*3体内CDA的脱氨基活性分别为CDA*1/*1活性的12%和25%。当CDA*3/*3和CDA*1/*3突变携带者联合铂类化疗时，发生骨髓抑制、3级或3级以上粒细胞减少症等不良反应几率增大，需严密关注血像。第29页，共39页，2023年，2月20日，星期二RRM1与吉西他滨治疗关系：RRM1（核苷酸还原酶）高表达与吉西他滨耐药相关；RRM1基因突变与吉西他滨的疗效和毒性的关系在各研究间不能重复，尚不足以下确切性结论。WooSunKwona等发现RRM12464G>A的突变对吉西他滨反应性好（PharmacogeneticsandGenomics2006，16:429–438）SUNYOUNGRHA等的实验未能重现，而他们同时还发现突变携带者的血液系统毒性反应轻。

（TheOncologist,2007,12(6):622-630.）第30页，共39页，2023年，2月20日，星期二依据ERCC1和RRM1表达量选择化疗方案：非小细胞肺癌患者RRM1表达量RRM1表达量ERCC1表达量高低铂类药物铂类药物低高低高紫杉类+诺维本吉西他滨+紫杉类铂类+紫杉类铂类+吉西他滨第31页，共39页，2023年，2月20日，星期二抗叶酸代谢类药物疗效与毒性预测第32页，共39页，2023年，2月20日，星期二5-FU药理作用：抗代谢类，抑制胸苷合成酶，S期更敏感适应症：抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。药物简介：卡培他滨，替加氟均为前药，代谢为5-FU后，机制相同。培美曲塞抗叶酸代谢药物，抑制参与叶酸代谢的胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性。第33页，共39页，2023年，2月20日，星期二TKdTMPdTDPDNADHFU(无活性代谢产物)TSdUMPdUTPDNAdUTPase（uracilmisncorporalion）DHF5,10-MTHFTHFDHFRMTHFR5-MTHFSHMTTP5-FUDRFdUMP卡培他滨TP5-FU替加氟CYP2A680-90%DPYD5-FU及其前药的代谢/效应通路：DPD：二氢嘧啶脱氢酶；DHFU：二氢氟尿嘧啶；TP：胸苷磷酸化酶；TK：胸苷激酶；FdUMP：脱氧尿苷一磷酸；TS：胸苷酸合酶；MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶；MTHF：亚甲基四氢叶酸；THF：四氢叶酸；5-FU体内活性依赖于5，10-二甲基四氢叶酸复合物，5-FU疗效与其水平成正相关。MTHFR是影响5，10-二甲基四氢叶酸浓度的主要酶。第34页，共39页，2023年，2月20日，星期二677C>T突变使MTHFR的热稳定性降低且降低其代谢能力JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.96,No.2,January21,2004MTHFR677C>T突变：第35页，共39页，2023年，2月20日，星期二5-FU治疗结肠癌患者中，与野生型和突变杂合子比较，MTHFRT677T突变纯合子可显著性提高患者的无进展生存时间。Pharmacogenetics2004,14:785–792MTHFR

677C>T突变：Progression-FreeSurvival(p