肝功能障碍患者合理用药周颖

肝功能障碍患者合理用药周颖第1页，共24页，2023年，2月20日，星期二第2页，共24页，2023年，2月20日，星期二第3页，共24页，2023年，2月20日，星期二第4页，共24页，2023年，2月20日，星期二药物肝脏－肾脏与药物肝脏代谢（失活）（活化）肾脏排泄胆道排泄肝功能障碍药效增强药效降低肾功能障碍药物蓄积第5页，共24页，2023年，2月20日，星期二AB活性、毒性↓活性、毒性不变活性、毒性↑药物代谢的作用将一种药转变成另一种(或几种)物质的过程第6页，共24页，2023年，2月20日，星期二

药物代谢的场所

肾肝肠肺第7页，共24页，2023年，2月20日，星期二肝脏疾病常见的原因生物性因素 病毒、细菌、寄生虫等化学性因素

工业毒物、抗生素、药物 慢性酒精中毒遗传性因素

肝豆状核变性、原发性血色病等免疫性因素

原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等营养性因素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等第8页，共24页，2023年，2月20日，星期二肝功能不全（hepaticinsufficiency） 当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变。肝性脑病 严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepaticfailure）。

第9页，共24页，2023年，2月20日，星期二肝功能障碍病理生理改变药动学改变吸收分布代谢排泄药效学改变基础内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则Outline第10页，共24页，2023年，2月20日，星期二二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者第11页，共24页，2023年，2月20日，星期二具有“肝首过消除效应”的药物 如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、“他汀”类(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等药物效应变化→增强：1多数口服药物生物利用度增加2“肝首过效应（liverfirstpasseffect)”减小

药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%第12页，共24页，2023年，2月20日，星期二——

代谢影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流肝首过清除减少肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟摄取↓→代谢↓→消除↓

t1/2↑

药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节第13页，共24页，2023年，2月20日，星期二经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应

利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱 泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱 依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：第14页，共24页，2023年，2月20日，星期二不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病影响药动学的因素影响的结果实例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影响——肝炎胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常或降低；游离药物增加；药物清除取决于肝脏受损的程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，t1/2由正常的2.7h延长至12h肝硬化门-腔静脉分流，肝血流量减少；低蛋白血症；肝药酶含量降低；生物利用度增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物蓄积中度肝硬化患者吗啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,剂量应减半肝肾综合症（HRS）肝衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物蓄积羧苄青霉素的t1/2由正常的1h延长至24h第15页，共24页，2023年，2月20日，星期二严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药第16页，共24页，2023年，2月20日，星期二严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。麻醉镇痛药：抗凝药： 慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。第17页，共24页，2023年，2月20日，星期二肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：髓袢利尿剂反应低，效果差；宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：第18页，共24页，2023年，2月20日，星期二四、肝功能不全时的6项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低具有首过消除效应的药物：生物利用度增大蛋白结合降低、游离药物浓度升高药物胆汁排泄减少、减慢Cmax和AUC增大药物的血浆半衰期延长药效增强、体内蓄积第19页，共24页，2023年，2月20日，星期二控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素B、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用慎用抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先兆时禁用口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服避孕药利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害第20页，共24页，2023年，2月20日，星期二

不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担 宜停止用药，充分卧床休息原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物第21页，共24页，2023年，2月20日，星期二

肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松： 泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利活性低→肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药第22页，共24页，2023年，2月20日，星期二

必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药第23页，共24页，2023年，2月20日，星期二

考虑蛋白结合率的影响血药浓度测定值：全血浓度，肝功能损害→游离药物↑ 某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM