药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物

药理学第十四讲治疗中枢退行性疾病药物第1页，共31页，2023年，2月20日，星期二是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。Parkinson病（PD）

PD是一组以运动失调为主的临床综合症，其黑质纹状体内多巴胺神经元变性是主要病理特征。Alzheimer病(AD)

AD是一类以渐进性痴呆和脑皮质萎缩为主要特征的老年性疾病。Huntington病（HD）

HD是以成年期发病的运动失调和渐进性痴呆为主要特征的常染色体显性遗传病，病理特点是基底神经节的退行性变。第2页，共31页，2023年，2月20日，星期二发病原因几种假说：1.兴奋毒性(Excitotoxicity)：谷氨酸大量释放，激动AMPA、NMDA、代谢型谷氨酸受体及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，钙超载2.细胞凋亡(Apoptosis)：因某种特殊生长因子缺乏改变了基因转录的改变、激活某种特殊“细胞凋亡蛋白”3.氧化应激：氧自由基产生过多或氧自由基清除功能减弱导致的一种失衡状态。过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，导致细胞死亡第3页，共31页，2023年，2月20日，星期二第一节抗帕金森病药

（AntiparkinsonismDrugs）第4页，共31页，2023年，2月20日，星期二帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）又称震颤麻痹（Paralysisagitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。根据病因分为

原发性：帕金森病

继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒引起

帕金森综合征（Parkinsonism）第5页，共31页，2023年，2月20日，星期二OriginofParkinsondisease

JamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy

一书中第一次提出“震颤麻痹”。Parkinson去世40年后，神经病学家CharcotJM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断.为纪念JamesParkinson遂以其名字命名为Parkinsondisease（PD）

第6页，共31页，2023年，2月20日，星期二⑴静止性震颤“搓丸样”动作

⑵肌肉僵直“面具脸”、“齿轮状强直”

⑶运动障碍“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”⑷共济失调“姿势与平衡异常”，“三屈征”；“慌张步态”；严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起PD的主要临床症状第7页，共31页，2023年，2月20日，星期二第8页，共31页，2023年，2月20日，星期二

纹状体（壳核、尾核）DA(-)

脊髓前角运动Nputamencaudatenucleusstriatum第9页，共31页，2023年，2月20日，星期二DopaminedeficiencyinPD发病机制与缺乏中枢神经递质多巴胺有关脊髓前角运动神经元

抑制胆碱能神经通路脊髓前角运动神经元

兴奋第10页，共31页，2023年，2月20日，星期二第11页，共31页，2023年，2月20日，星期二MedicalTherapiesofPDDA+药物Ach增强DA的功能AchDA药物拮抗Ach的功能DA+药物Ach药物联合用药第12页，共31页，2023年，2月20日，星期二DrugstreatedonPD

—左旋多巴（多巴胺前体药）—卡比多巴（左旋多巴增效药）—司来吉兰（MAO-B抑制剂）—溴隐亭，培高利特（多巴胺受体激动剂）—金刚烷胺（促多巴胺释放药）苯海索、苯扎托品、丙环定DA：(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach：(Anticholinergictherapy)第13页，共31页，2023年，2月20日，星期二左旋多巴（Levodopa，L-dopa）——多巴胺前体药治疗作用多巴脱羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反应L-dopa口服被外周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）进入循环、外周组织高香草酸，苦杏仁酸极少量（1%）进入中枢脑内第14页，共31页，2023年，2月20日，星期二药理作用和临床应用治疗各种类型的PD

增加纹状体中多巴胺含量，增强抑制性递质DA的作用，降低肌张力。特点：（1）显效慢，2～3周显效，1～6个月后疗效最强；（2）持续时间长；（3）轻症和年轻者效果好；（4）改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显；（5）对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用第15页，共31页，2023年，2月20日，星期二不良反应早期反应胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ的D2受体)心血管反应体位性低血压，心动过速或心律失常长期反应不自主异常运动,“开－关现象”(on-offphenomenon)精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关)第16页，共31页，2023年，2月20日，星期二药物相互作用1.禁止同时服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa↓，↓疗效、↑不良反应2.不宜合用吩噻嗪类，利血平因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L-dopa的作用第17页，共31页，2023年，2月20日，星期二卡比多巴（Carbidopa

）——AADC抑制剂

α甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与L-dopa伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS的L-dopa，提高疗效、减少副作用卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%左旋多巴增效药第18页，共31页，2023年，2月20日，星期二

MAO-B:存在于纹状体，参与DA的降解

其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解↓单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）司来吉兰（Selegiline）Selegiline选择性抑制中枢MAO-B，抑制内/外源性神经毒性物质产生，减少DA神经元损害，加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用第19页，共31页，2023年，2月20日，星期二Pharmacologicaleffects-对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用-对α-R有弱激动作用溴隐亭（Bromocriptine）——多巴胺受体激动剂长期用L-dopa疗效减弱。DA-R激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放第20页，共31页，2023年，2月20日，星期二促DA释放药2、抑制神经末梢对DA再摄取3、对DA受体有一定的直接兴奋作用4、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA金刚烷胺（Amantadine)Pharmacologicaleffects抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。当患者不能耐受L-dopa时可选用本药。第21页，共31页，2023年，2月20日，星期二中枢抗胆碱药早期轻症PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征副作用较多，现已少用PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索（Trihexyphenidyl)又称安坦，artane中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用第22页，共31页，2023年，2月20日，星期二SummaryoftheTreatmentofParkinson’sDisease第23页，共31页，2023年，2月20日，星期二第二节治疗阿尔茨海默病药

第24页，共31页，2023年，2月20日，星期二组织学变化特征老年斑神经原纤维缠结脑血管淀粉样蛋白沉积。功能基础ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。阿尔茨海默病（AD）老年斑（SP）第25页，共31页，2023年，2月20日，星期二CholinergicHypothesisAcetylcholine(ACh)isanimportantneurotransmitterinareasofthebraininvolvedinmemoryformationThefinalstepinthesynthesisiscatalysedbytheenzymecholineacetyltransferase(CAT)LossofAchactivitycorrelateswiththeseverityofAD第26页，共31页，2023年，2月20日，星期二AcetylcholinesteraseInhibitorsDrugsusedtotreatAlzheimer’sdiseaseactbyinhibitingacetylcholinesteraseactivityThesedrugsblocktheesterase-mediatedmetabolismofacetylcholinetocholineandacetate.Thisresultsin:–Increasedacetylcholineinthesynapticcleft–Increasedavailabilityofacetylcholineforpostsynapticandpresynapticnicotinic(andmuscarinic)acetylcholinereceptors第27页，共31页，2023年，2月20日，星期二CurrentmedicationsAcetylcholinesteraseinhibitorsformildtomoderateADTacrine(Cognex®) 80to160mg/dDenepezil(Aricept®)5and10mg/dRivastigmine(Exelon®)6to12mg/dGalantamine(Razadyne®)20to50mg/d第28页，共31页，2023年，2月20日，星期二Tacrine,areversibleAChEinhibitorthatispartlycompetitivewiththesubstrateacetylcholine(Heilbronn1961),wasthefirstmoleculeapprovedfortheclinicaltreatmentofAD.该药脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用作用机制①抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。②促进脑内ACh的释放。③直接激动M-R和N-R。④促进脑组织对葡萄糖的利用,改善学习、记忆能力的降低。第29页，共31页，2023年，2月20日，星期二【药理作