狼疮性肾炎1的学习教案

狼疮性肾炎1的学习教案第1页/共29页KDIGO肾小球肾炎指南之狼疮性肾炎（LN）篇EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.第2页/共29页KDIGO肾小球肾炎指南推荐

I型和II型LN的治疗12.1：I型LN12.1.1：I型狼疮性肾炎的治疗主要是根据肾外狼疮的临

床表现来决定。（2D）12.2：II型LN12.2.1：对II型狼疮性肾炎伴蛋白尿<1g/d的患者需根据狼疮的肾外临床表现程度来决定。（2D）12.2.2：对II型狼疮性肾炎伴蛋白尿>3g/d的患者应使用糖皮质激素或者钙调磷酸酶抑制剂治疗，具体用药方案同微小病变的治疗（见第五章）。2D）I型：轻微系膜型II型：系膜增生型EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，第3页/共29页12.3.1：推荐初始治疗应使用糖皮质激素（1A）联合环磷酰胺（1B）或霉酚酸酯（1B）。12.3.2：建议如果患者在治疗前三个月有病情恶化的趋势（如血清肌酐升高，蛋白尿增多等）应该考虑换用它治疗措施，或者重新肾活检以指导下一步治疗。（2D）KDIGO肾小球肾炎指南推荐

III型和IV型LN的初始治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，III型：局灶型IV型：弥漫型第4页/共29页KDIGO肾小球肾炎指南推荐

III型和IV型LN的维持治疗12.4.1：我们推荐完成初始治疗后，应使用硫唑嘌呤[1.5-2.5mg/(k▪d)]或MMF（1~2g/d分次服用），同时合并使用小剂量口服糖皮质激素（相当于≤10mg/d泼尼松）进行维持缓解治疗。（1B）12.4.2：我们建议对于不能耐受MMF和硫唑嘌呤的患者，使用钙调磷酸酶抑制剂和小剂量的糖皮质激素。（2C）12.4.3：获得完全缓解后，我们建议至少进行１年维持缓解后再考虑将免疫抑制剂减量。（2D）12.4.4：如果经过12个月的维持缓解治疗，病情仍未达到完全缓解，应该考虑重复肾活检，以决定是否改变治疗方案。（未分级）12.4.5：当维持缓解治疗减量时，如果肾功能恶化和（或）蛋白尿加重，我们建议为了控制病情，免疫抑制剂的治疗需要增强至原有的水平。（2D）III型：局灶型IV型：弥漫型EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，第5页/共29页KDIGO肾小球肾炎指南推荐

V型LN的治疗12.5.1：我们推荐，对于V型狼疮性肾炎、肾功能正常和非肾病水平尿蛋白的患者，应主要使用降蛋白尿及及抗高血压药物的治疗，需要根据系统性红斑狼疮肾外表现的程度来决定糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗。（2D）12.5.2：我们建议，单纯V型狼疮并且表现为肾病水平蛋白尿的患者，应联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，如：环磷酰胺（2C）、钙调磷酸酶抑制剂（2C）、霉酚酸酯（2D）或硫唑嘌呤（2D）V型：膜性型EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，第6页/共29页KDIGO肾小球肾炎指南推荐

一般治疗12.6.1：我们建议，如果没有禁忌症，所有类型的狼疮性肾炎患者均应加羟氯喹治疗（每日最大剂量6-6.5mg/kg理想体重）。（2C）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，第7页/共29页KDIGO肾小球肾炎指南推荐

VI型LN的治疗12.7.1：我们推荐VI型狼疮性肾炎患者需根据狼疮肾外表现的程度决定是否使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。（2D）VI型：严重硬化型EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，第8页/共29页KDIGO肾小球肾炎指南推荐

LN复发的治疗12.8.1：我们建议在完全缓解或部分缓解后的狼疮性肾炎复发，应重新开始初始治疗及维持治疗，可参考之前有效的方案。（2B）12.8.1.1：若重新应用原治疗方案将使患者面临环磷酰胺累积过量的风险时，建议换用非环磷酰胺的初始治疗方案（D方案）。（2B）12.8.2：狼疮性肾炎复发时若考虑病理分型有所改变，或不能确定SCr升高和（或）蛋白尿的加重是由于疾病活动还是慢性病变导致时，可重复肾活检。（未分级）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，第9页/共29页KDIGO肾小球肾炎指南推荐

难治性LN的治疗12.9.1：在完成初始治疗后，对SCr和（或）蛋白尿仍持续恶化者，应考虑重复肾活检来区分是活动性病变还是瘢痕性（慢性）损伤。（未分级）12.9.2：对SCr和（或）蛋白尿持续恶化、且肾活检显示仍有活动性病变者，应使用初始诱导治疗的替代方案（见12.3部分）。（未分级）12.9.3：对于那些用了不止一种的推荐的初始诱导治疗方案（见12.3部分）但仍然没有效果的耐药患者，建议考虑用静脉注射丙种球蛋白，或者钙调磷酸酶抑制剂（2D）等方法治疗。EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，第10页/共29页KDIGO肾小球肾炎指南推荐

其他治疗12.10：系统性红斑狼疮和血栓性微血管病12.10.1：在系统性红斑狼疮的患者中，无论是否伴有狼疮性肾炎，如果存在抗磷脂综合征累及肾脏的情况，应该使用抗凝治疗[目标：国际标准化比值(INR)2~3]。

2D）12.10.2：对于系统性红斑狼疮伴随血栓性血小板减少性紫癜的患者，治疗原则同特发性血栓性血小板减少性紫癜，应使用血浆置换疗法。（2D）12.11：SLE与妊娠12.11.1：建议妇女应该延迟妊娠，直到狼疮性肾炎完全缓解。（2D）12.11.2：推荐在怀孕期间，不使用环磷酰胺、霉酚酸酯、ACE-I和ARB。（1A）12.11.3：建议在怀孕期间，可以继续使用羟氯喹（2B）12.11.4：推荐使用霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎的患者在妊娠期应将药物换为硫唑

嘌呤。（1B）12.11.5：推荐狼疮性肾炎患者如在妊娠期期复发，应该接受糖皮质激素的治疗，同时根据复发的病情严重程度，必要时可考虑使用硫唑嘌呤治疗。（1B）12.11.6：如果患者在妊娠期正在接受糖皮质激素或者硫唑嘌呤的治疗，我们建议在妊娠期间以及娩后至少3个月内不应将药物减量。（2D）12.11.7：建议在妊娠期间可使用小剂量阿司匹林以降低胎儿流失的风险（2C）12.12：儿童LN12.12.1：建议儿童狼疮性肾炎患者的治疗同成人，但需根据体表面积和肾小球滤过率调整用药剂量。（2D）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.王海燕，KDIGO肾小球肾炎临床实践指南，人民卫生出版社，第11页/共29页小结：I型~VI型LN的治疗分型治疗原则I型LN仅在出现狼疮肾外表现时才实施治疗II型LN如蛋白尿<1g/d，仅在出现狼疮肾外表现时才实施治疗如蛋白尿>3g/d，给予激素或CNI治疗III型和IV型LN初始治疗激素+环磷酰胺/MMF如恶化，更换为另一种初始诱导治疗方案或再次进行肾活检维持治疗硫唑嘌呤（1.5–2.5mg/kg/d）或MMF（1-2g/d）+低剂量激素（泼尼松≤10mg/d）如不耐受硫唑嘌呤或MMF，使用CNI（他克莫司、环孢素）+低剂量激素达到完全缓解的患者，持续治疗1年后免疫抑制剂缓慢减量V型LN仅在出现狼疮肾外表现时使用激素+免疫抑制剂治疗单纯V型LN合并持续肾病水平的蛋白尿时，使用糖皮质激素+免疫抑制剂（环磷酰胺、CNI（他克莫司、环孢素）、MMF或硫唑嘌呤）治疗VI型LN如出现狼疮肾外表现，使用激素+免疫抑制剂治疗第12页/共29页LN治疗的临床实践与探索第13页/共29页III和IV型LN的初始与维持治疗思考III和IV型LN属增殖性LN，病情易进展，几乎所有的患者都存在血尿及蛋白尿治疗目标为初始强化治疗迅速降低肾脏炎症反应，随后进行长期巩固治疗NIH方案：III和IV型LN初始诱导治疗的常规方案，有效降低肾病进展，但不良反应是临床治疗的重要顾虑激素不良反应：满月脸、水牛背、股骨头坏死、糖尿病、感染、精神疾病等环磷酰胺不良反应：骨髓抑制、感染、恶性肿瘤、不育等第14页/共29页MMF与环磷酰胺诱导治疗活动性LN

有效性与安全性相似MMF与环磷酰胺的有效性MMF组静脉环磷酰胺组治疗应答的患者比例（%）总计亚裔高加索裔其他种族国际性随机对照开放试验，纳入370例III型~V型LN患者，接受为期24周的MMF（目标剂量3g/d）或静脉环磷酰胺（0.5~1.0g/m2）诱导治疗。主要终点：治疗应答率（治疗应答定义为设定的尿蛋白/肌酐下降率及血清肌酐稳定或改善）次要终点：完全缓解率、系统性疾病活动度和损伤及安全性参数出现至少1种不良反应的患者例数（%）P值MM组（n=184）静脉环磷酰胺组（n=180）死亡9（4.9）5（2.8）0.58不良反应导致的停药24（13.0）13（7.2）0.07所有不良反应177（96.2）171（95.0）0.29MMF与环磷酰胺的安全性AppelGB,etal.JAmSocNephrol.2009;20(5):1103-12.第15页/共29页多靶点治疗的临床价值：

他克莫司+MMF完全缓解率显著高于环磷酰胺6个月时总缓解率（他克莫司+MMF组vs.环磷酰胺组）：90%vs45%（p=0.002）9个月时总缓解率（他克莫司+MMF组vs.环磷酰胺组）：95%vs55%（p=0.003）BaoH,etal.JAmSocNephrol.2008;19(10):2001-10.前瞻性、随机对照、开放性研究，40例活检证实的IV+V型狼疮性肾炎患者入选研究，诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月多靶点治疗组（n=20）：他克莫司起始剂量4mg/d（体重<50kg者3mg/d）一天两次口服，目标谷浓度5-7ng/mL；MMF1g/d，分两次给药；激素先甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服，缓慢减量至10mg/d维持环磷酰胺治疗组（n=20）：CTX1次/每月，首剂0.75g/m2BSA，此后根据白细胞水平调整（范围0.5-1.0g/m2BSA）；激素给药方案同多靶点组第16页/共29页多靶点治疗的临床价值：

他克莫司+MMF完全缓解率显著高于环磷酰胺多变量分析：他克莫司+MMF组完全缓解的可能性是环磷酰胺组的6.47倍（p=0.004）累计完全缓解率（%）BaoH,etal.JAmSocNephrol.2008;19(10):2001-10.前瞻性、随机对照、开放性研究，40例活检证实的IV+V型狼疮性肾炎患者入选研究，诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月多靶点治疗组（n=20）：他克莫司起始剂量4mg/d（体重<50kg者3mg/d）一天两次口服，目标谷浓度5-7ng/mL；MMF1g/d，分两次给药；激素先甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服，缓慢减量至10mg/d维持环磷酰胺治疗组（n=20）：CTX1次/每月，首剂0.75g/m2BSA，此后根据白细胞水平调整（范围0.5-1.0g/m2BSA）；激素给药方案同多靶点组第17页/共29页他克莫司+MMF不良反应更少，耐受性更佳BaoH,etal.JAmSocNephrol.2008;19(10):2001-10.不良反应他克莫司+MMF组n(%)；n=20环磷酰胺组n(%)；n=20胃肠道症状2（10.0）7（35.0）短暂性GPT/GOT升高1（5.0）2（10.0）白血球减少2（10.0）4（20.0）新发高血压3（15.0）0（0.0）高血糖1（5.0）0（0.0）上呼吸道感染1（5.0）4（20.0）肺炎1（5.0）1（5.0）带状疱疹或水痘1（5.0）1（5.0）尿路感染1（5.0）1（5.0）脱发1（5.0）4（20.0）月经不调1（5.0）4（20.0）第18页/共29页III型和IV型LN的治疗展望进一步开展RCT研究无激素或低剂量激素方案在III型和IV型LN治疗中的有效性和安全性一些毒性更低、具有良好疗效的新型免疫抑制方案值得进一步探索第19页/共29页他克莫司较环磷酰胺诱导治疗活动性LN

提高缓解率，快速降低蛋白尿水平P=0.018P=0.037缓解率（%）P<0.001P=0.014P=0.003P=0.009他克莫司缓解率显著高于环磷酰胺他克莫司治疗2周后快速降低蛋白尿SWang,etal.Lupus.2012;21:1025–35.非随机、开放性研究，纳入40例肾活检证实活动性LN（弥漫增生性或膜性LN），IV-G,(A)或(A/G),V,V+IV和（或）V+III，随访12个月他克莫司组(n=20)：剂量0.04-0.08mg/kg/d环磷酰胺组(n=20)：静脉环磷酰胺750mh/m2/月，治疗6个月，随后AZA100mg/d治疗6个月2组均联合强的松第20页/共29页他克莫司较环磷酰胺诱导治疗活动性LN

显著降低狼疮活动风险SLE活动性指数（DAI）评分P=0.003P=0.031抗ds-DNA抗体阳性比例（%）SWang,etal.Lupus.2012;21:1025–35.第21页/共29页他克莫司诱导治疗更快降低蛋白尿，维持治疗活动性LN复发率与AZA相当，但安全性更优1.ChenW,etal.AmJKidneyDis.2011;57(2):235-44.2.ChenW,etal.Lupus.2012;21(9):944-52.P=0.02P<0.001多中心、前瞻性、随机对照试验，纳入2006-2008年来自中国9个肾病中心的81例活检证实的LN患者（III型、IV型、单纯V型、III+V型或IV+V型），接受为期6个月的诱导治疗1和6个月的维持治疗2诱导治疗：-他克莫司组（n=42）：激素+他克莫司（初始剂量0.05mg/kg/d，目标浓度为5~10ng/ml）

-环磷酰胺组（n=39）：激素+静脉环磷酰胺维持治疗：-他克莫司组（n=34）：TAC+激素；TAC目标谷浓度4-6ng/Ml，强的松10mg/d-硫唑嘌呤组（n=36）：AZA+激素；AZA剂量2mg/kg/d，强的松10mg/d整个维持治疗期他克莫司平均谷浓度5.3±1.3ng/L，剂量0.04±0.02mg/kg/d；AZA平均剂量100mg/d白细胞减少的发生频率（%）校正后的蛋白尿（g/d）诱导治疗1个月：他克莫司组蛋白尿快速降低，显著低于环磷酰胺组维持治疗6个月：他克莫司组无复发，硫唑嘌呤组2例复发

他克莫司组白细胞减少（<2000/mm3）的发生率显著低于硫唑嘌呤组第22页/共29页V型LN治疗的临床思考V型LN临床表现主要为蛋白尿，通常可达肾病水平，若合并III型或IV型则尿检表现更为活跃，肾脏损伤也更重研究显示，出现肾病水平蛋白尿的V型LN患者约20%发生肾功能恶化，8-12%会在7-12年后发生ESRD证据显示，糖皮质激素联合CTX或环孢素可迅速促进病情缓解，但环孢素停药１年后易复发一些小规模临床证据显示了他克莫司在V型LN中的良好疗效第23页/共29页环磷酰胺或环孢素A联合激素治疗V型LN

缓解概率高于激素单药治疗AustinHA3rd,etal.

JAmSocNephrol2009;20:901–11.该随机对照研究共纳入42例V型LN患者，比较联合免疫抑制剂与激素单药治疗：环孢素A组（n=12）：环孢素治疗11个月+泼尼松静脉环磷酰胺组（n=15）：共6剂环磷酰胺隔月静脉冲击+泼尼松泼尼松组（n=15）27%60%83%达到缓解的概率（%）治疗时间（月）第24页/共29页他克莫司治疗V型LN更快速改善蛋白尿，缓解率高缓解率(%)P=0.5他克莫司单药治疗12周时总缓解率77.8%12周24周蛋白尿(g/d)他克莫司组蛋白尿改善明显更优他克莫司组对照组他克莫司组较对照组在治疗后2，4，8及12周时尿蛋白消退的更快；12周时TAC组尿蛋白减少76.2%，对照组减少47.1%（p＝0.028）SzetoCC,etal.Rheumatology2008;47:1678–1681纳入37例单纯V型LN，均接受激素治疗，总疗程12月他克莫司：n=18,初始剂量0.1~0.2mg/kg/d分2次服用，目标浓度为3~8ng/ml，6个月后停用，予硫唑嘌呤（AZA）对照组：n=19,

接受激素（标准剂量）+环磷酰胺（或硫唑嘌呤）周P=0.5第25页