生物化学细胞内信息传递途径

生物化学细胞内信息传递途径第1页/共21页25.1.1膜结合型鸟苷酸环化酶（bGC）

bGC是一种分子量约为120KD、横跨细胞膜的单链糖蛋白，有GC-A、B、C和Ret-GC4个亚型。

ANPBNP

肠毒素

bGCGTPcGMP激活第2页/共21页35.1.2胞浆可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）

sGC是由和两个亚基构成的异二聚体，约150KD，分子中含有与膜结合型GC同源的催化结构域。

sGC活性受NO激活:

NOsGCGTPcGMP

(+)第3页/共21页45.2cGMP作用5.2.1ANP受体－cGMP信息传递ANP—鸟苷酸环化酶型受体，130KD的单链磷酸化蛋白PKG效应蛋白－P调节水盐代谢第4页/共21页55.2.2NO—sGC—cGMP途径参与调节血管平滑肌松弛

Ach

血管内皮细胞膜MRPLCIP3Ca2+Ca2+-CaMNOSNO进入平滑肌细胞NOsGCcGMPPKG质膜磷蛋白－P质膜Ca2+泵胞内Ca2+平滑肌松弛第5页/共21页6（2）参与调节记忆形成(NO作为一种逆行信使)

基础状态下，中枢NANC神经元中有少量NOS

产生少量NO扩散至突触前神经末梢使突触前释放Glu

Glu作用于突触后膜NMDA-R引起Ca2+内流胞内Ca2+Ca2+-CaM进一步激活NOSNO逆行扩散入突触前神经末梢sGCcGMPGlu释放形成LTP建立长期记忆。第6页/共21页75.2.3cGMP调节阳离子通道

脊椎动物视杆细胞内:

在黑暗条件下，胞内cGMP处于高水平cGMP与Na+/Ca2+通道结合打开离子通道Na+、Ca2+内流细胞去极化释放神经递质；

接受光刺激后，经过Rh-Gt-PDE作用cGMP被水解胞内cGMP水平

从阳离子通道蛋白上脱落下来离子通道关闭细胞超极化神经递质释放减少。第7页/共21页85.2.4调节环核苷酸磷酸二酯酶活性

cGMP在许多组织中是通过调节PDEs活性而发挥作用，目前知道至少有三种PDE活性受cGMP调控：cGS-PDE——cGMP刺激的PDEcGB-PDE——cGMP结合的PDEcGI-PDE——cGMP抑制的PDE第8页/共21页9胞内受体途径6.1胞内受体定位与活化

GR——主要存在于胞浆内

一些脂溶性激素

MR——未定论

PR、ER、ARTR、VDR、RAR存在于胞核内(核受体)第9页/共21页106.2胞内受体与靶基因

N端——

转录激活域

胞内受体中部——DNA结合域

（三大功能域）

C端——

激素结合域6.2.1激素反应元件（HRE）

HRE:是指被活化受体DNA结合域特异识别并结合的DNA碱基序列。

——HRE在DNA分子中位置较灵活，相当于增强子和沉默子（与激素反应元件结合）第10页/共21页11回文序列：该段碱基序列呈180º旋转对称的互补关系第11页/共21页12

有些激素受体的HRE碱基序列类似，其靶细胞对该激素的应答，则主要取决于靶细胞及其受体的类型、受体表达量、受体与其他转录因子的相互作用等因素。

作用于肾——调节－葡糖醛酸酶基因表达雄激素

作用于前列腺组织——调节醛缩酶和前列腺结合蛋白表达

作用于输卵管—调节抗生物素蛋白、卵清蛋白、伴清蛋白表达孕激素

作用于子宫——调节子宫球蛋白表达等第12页/共21页13

当受体结构发生突变，可导致对靶基因的识别及表达异常，或出现某些激素抵抗症：﹡

睾丸女性化

——雄激素受体的DNA结合区－Val433突变为Phe﹡

男性乳房症

——雄激素受体的DNA结合区－Arg469突变为Glu

以上突变结果，使雄激素受体与雌激素反应元件结合，导致雌激素作用的靶基因表达，出现以上症状。﹡糖皮质激素抵抗症——是由于其受体的DNA结合域氨基酸残基发生突变而引起﹡甲状腺激素抵抗症——是由于其受体的激素结合域氨基酸残基发生突变临床表现——轻者：TSH分泌异常，甲状腺肿大；重者：身体发育不良，智力低下，甚至出现神经精神损伤症状第13页/共21页146.2.2胞内受体激活靶基因转录(以糖皮质激素为例)基础状态下：

GR-Hsp复合物

GR变构、二聚化活化GR进入核作用于GRE

特异基因表达

1）诱导PLA2抑制蛋白表达（巨皮素、脂调素等）

抑制PLA2活性花生

H四烯酸生成导致炎症介质PGs及LTs生成Hsp第14页/共21页152）诱导Ⅰ-B的表达→使NF-B停留在胞质而抑制其转录活性→抑制多种炎症因子表达→发挥糖皮质激素的抗炎作用；3）抑制AP-1转录活性→抑制胶原酶和MMP-3表达，这是糖皮质激素抗关节炎的重要环节。第15页/共21页164)糖皮质激素诱导细胞凋亡第16页/共21页17

胞内受体信号途径（小结）

关键酶－P（1）cAMP-PKACREB－P

细胞增殖与分化对神经系统的调节

调节cAMP水平（2）IP3－Ca2+Ca2+-CaM

调节肌肉收缩与松弛作用调节平滑肌松弛对神经系统的调节第17页/共21页18

参与代谢的调节（与PKA类似）（3）DAG-PKC调节Ca2+稳态对RTPK的负调控对转录的调控——TPA反应元件

——NF-B反应途径（4）RTPK途径Grb2→→→Ras-MAPK途径

PLC→→DAG-PKC途径

insulin-IR-PI3K-PKB途径

FasL-Fas/CD95细胞凋亡途径

TGF-Smad途径（5）JAK-STAT途径第18页/共21页19

bGC——ANP-cGMP途径（6）GC-cGMP途径

NO-sGC-cGMP途径

sGC

血管平滑肌松弛调节记忆的形成调节离子通道调节环核苷酸PDE活性（7）胞内受体途径

(以糖皮质激素受体为例)第19页/共21页207.各信息传递体系之间的相互调节（说明如下）1）本课程所介绍的信息传递途径仅仅提供一个初浅认识，随着研究的不断深入，新的信息分子还在被发现，原有的信息途径在不断被完善，新的信息传递途