临床免疫6缺陷病王

原发性免疫缺陷病

PrimaryImmunodeficiency

Disease王晓川复旦大学附属儿科医院临床免疫科儿科研究所临床免疫研究室JeffreymodellPIDdiagnosticandresearchcenter中性粒细胞减少：<1.5x109/L缺乏：<0.5x109/L此病例迅速恶化的原因感染的部位免疫缺陷-中性粒细胞缺乏症中性粒细胞的数量缺陷严重先天性中性粒细胞减少症ADELA2ADGFI1ADG-CSFRKostmann病—ARHAX1周期性中性粒细胞减少症—ADELA2X-连锁中性粒细胞减少症/骨髓发育不良—XLWASPP14缺陷—ARMAPBPIP…继发性中性粒细胞减少症药物，感染，自身免疫…中性粒细胞减少细胞吞噬细菌和杀灭细菌中性粒细胞-快速反应部队外周血常规判断WBCNLMEB=100%细菌感染病毒感染寄生虫等感染、过敏血常规WBC10x109/LN10%1x109/LL80%8x109/LWBC4x109/LN10%0.4x109/LL80%3.2x109/LSeminRespirInfect9(3):140-52，1994mortality(per10000)MortalityTrendswithPneumoniafrom1900to1990inUSA0204060801001201401601802001900191019201930194019501960197019801990青霉素磺胺抗生素更新时代公共卫生改善时代医学“长尾理论”多发感染80%少见特殊感染20%发展中地区发达地区反复严重多种、特殊病原常规治疗效果不佳原发性免疫缺陷的表现免疫系统基本功能免疫防御免疫自稳与耐受免疫监视感染自身免疫性和过敏性疾病肿瘤免疫低下Immunocompromised各种原因引起的免疫应答异常，导致机体容易发生感染等免疫相关性疾病的一组临床疾病先天性-免疫缺陷病、解剖与屏障缺陷获得性-感染、肿瘤、药物、其他生理性-儿童、老年原发性免疫缺陷病指免疫系统的器官、细胞及分子等构成存在缺陷，免疫反应发生障碍，导致一种或多种免疫功能缺损的病症。临床特征：抗感染功能低下，容易发生反复严重的感染，同时可伴有自身稳定和免疫监视功能的异常，使合并自身免疫性疾病、过敏性疾病及恶性肿瘤的机率增高免疫系统分类与PI分类固有免疫Innate…适应免疫Adaptive…免疫分子免疫细胞体液免疫细胞免疫补体

吞噬细胞B细胞(抗体)T细胞免疫系统补体缺陷吞噬细胞缺陷抗体缺陷T细胞缺陷联合免疫缺陷其他免疫缺陷综合征患病人数世界范围内PI总的发病率还不清楚3亿美国人中约有50万人以上罹患PI，严重的PI人数约2.5至5万人我国以13亿人口计，保守的估计PI患者至少有100万，严重PI患者至少有10万人上海市严重PI患者也会有数千人，估计每年都有数十名新出生的严重PI患儿。补体缺陷吞噬细胞缺陷抗体缺陷T细胞缺陷自身炎症性疾病免疫调节异常疾病联合免疫缺陷免疫缺陷综合征固有免疫缺陷结构功能拟表型PID43383533372220318截至2014年PI共267种遗传非遗传FrontiersinImmunology2014DistributionofPIDfromChildren’sHospitalofFudanUniversity(to2007)FromJMF(2004-2006)Total137cases2004-2006年原发性免疫缺陷调查

8个JMF中心(共18973例)NewdiagnosedPIDcases

inchildren’shospitalofFudanUniversity2002-2007年复旦大学附属儿科医院原发性免疫缺陷病种分布(共480例)41235678910111213141516171819202122XYBTKCD40LIL2RGWASSH2D1ACYBBFOXP3PTPRCLYSTNCF2RFX5LCKIGKCZAP70IL7RIL12BIGAD1TAPIFGR1NCF1IL2RAPRF1BLNKRAGATMCD3DAICDARFXAPNPIGHGMHC2TACYBAIL12RB1ELA2JAK3RFXANKCD79AADADNMT3BINTG2IFGR2IGLL1DGCR原发性免疫缺陷的基因定位UNGCD40ARTEMISLIG4CD8AWHNIGHMIGHAIGHDCD3ECD3GLRRC8ICOSMREI1ANBS1FUCT1RECQL3vRAB27AFasFasLCASP8CASP10GFI1RAC2ACTBFPR1CTCSCEBPESBDSG6PDMPOIL23RSTAT1NEMOIKBAIRAK4CXCR4EVER1,2

MBPMASP2MEFVTNFRSF1AMVKCIAS1PSTPIP1NOD2C1qC1rC4C2C3C5C6C7C8a,bC9C11FDFPFC病例男，1月，因左颌下蜂窝织炎住院，切开排脓抗感染治疗痊愈。血培养：金黄色葡萄球菌6月因发热9天，肺炎、尿路感染第2次入院入院治疗2个月效果不佳，因重症肺炎、尿路感染、真菌感染、多器官衰竭死亡使用过的部分抗感染药物头孢唑啉哌拉西林(氧哌嗪青霉素)伊米配能－西司他丁钠(泰能)头孢硫脒头孢吡肟(马斯平)克林霉素盐酸酚苄胺(美平)酸去甲万古霉素(稳可信)氟康唑(大扶康)阿奇霉素(因培康)头孢哌酮-舒巴坦(舒普深)头孢地嗪红霉素更昔洛韦哌拉西林-三唑巴坦(特治星)两性霉素丁胺卡那霉素伊曲康唑帕尼培南-倍他米隆(克倍宁)阿莫西林-克拉维酸钾(安美汀)死亡DHR分析复旦学报(医学版)2005;32:101-104慢性肉芽肿病（CGD）2/3在1岁内发病，一般6月龄内发病以皮肤和深部化脓性感染为主要表现慢性感染性炎症皮肤脓肿、肺炎、炎症性肠病、卡介苗病、肺结核等CGD感染的特点常无典型的感染体征严重的感染–

无症状(33%)或非特异性轻症(20%发热)50%白细胞增多<50%ESR增高肺部炎症常为最先出现的表现，早期易形成肉芽肿CGD感染的病原细菌 表现金黄色葡萄球菌软组织感染,淋巴结炎,肝脓肿,骨髓炎,肺炎,败血症假单胞菌肺炎,败血症沙雷氏菌肺炎,软组织感染,败血症，骨髓炎奴卡氏菌肺炎,骨髓炎,脑脓肿紫色色杆菌软组织感染,败血症NIHCGD感染的病原体真菌表现曲霉菌肺炎,骨髓炎,脑脓肿拟青霉属肺炎,软组织感染,骨髓炎青霉菌肺炎,软组织感染酵母菌败血症，软组织感染，肝脏脓肿NIHClinicalfeaturesSkininfection卡介苗病CGD患儿BCG感染和PPD试验2007-112009-06肝脓肿(CY)1997年2004年2006年CGD疾病谱X-CGD一般比ARCGD发病早且严重多数X-CGD1岁内出现严重细菌感染，包括淋巴结炎、深部脓肿、骨髓炎、败血症等由过氧化氢酶阳性细菌（尤其是葡萄球菌）或真菌所致肺炎和淋巴结炎最常见约1/3中国病例发生卡介苗感染肠道症状和尿道阻塞可由局部肉芽肿所致少数CGD也可到成年才出现严重症状经典PID-CGDChildren’shospitalofFudanUniversity437354323Areasdistributionof45CGDcases4211321533CGDOnsetages2.11±2.44mDiagnosedages2.53±3.23yCGD中性粒细胞功能gp91phoxNADPHNADP+OH-OOON-H2O2HOClNO2Cl细胞膜O2-O2中性粒细胞细胞内细胞外p47phoxp40phoxp67phoxJClinPathol,2001,54(1):7-192/3CGDX连锁e-p22phox信号刺激e-病原体p47phoxp40phoxp67phox经典PID-CGDDHRASSAYPatientCareerNormalCGDcaseincreaseinchildren’shospitalofFudanuniversity诊断临床病史葡萄球菌、沙雷菌、白色念珠菌或曲霉菌深部感染(肝脏、直肠周围或肺脓肿，淋巴结脓肿或骨髓炎)呼吸系统、胃肠道或泌尿道播散性肉芽肿生长延迟，肝脾肿大或淋巴结肿大实验室DHR分析gp91phox表达基因分析gp91,p22,p47或p67phox突变分析治疗抗感染治疗：如患儿存在感染症状和体征，须根据感染特征和病原微生物类型选择适当抗病原微生物药物。分枝杆菌感染至少采用3联抗结核药物。人重组INF-gamma50g/m2(体表面积>0.5m2患者)，每周三次皮下注射预防用药：预防肉芽肿及化脓性感染采用磺胺类药物；预防真菌感染可使用依曲康唑；人重组INF-gamma50g/m2(体表面积>0.5m2患者)，每周二至三次皮下注射预防和治疗CGD的感染有效。SIofDHRassayinpatientsandmothercarriers(12/21)FMortalityrateofCGDEarlierstudyindicatedthemortalityrateofCGDwas48.9%Johnston,Jr,R.B.Pediatrics1971;48,730–739Recentlywas17.6%Winkelstein,J.A.Medicine(Baltimore)2000;79,155–169ThedramaticimprovementisfromNewadvancesintherapeuticinterventionsforCGD,suchastreatmentwithIFN-γoritraconazole,haveprobablycontributedtotheimprovedprognosisRosenzweig,S.D.J.Allergy

Clin.Immunol.2004;113,620–626

PrognosisofpatientstreatedwithorwithoutIFN-gammaYMortalityrate:19.05%反复感染男，7岁。反复咳嗽、发热6年余，关节肿痛5年余10月龄高热、咳嗽。1岁半发热、咳嗽并出现左膝关节疼痛、活动障碍。双膝关节逐渐变形不能完全伸直。曾被诊断为幼年型类风湿性关节炎

5岁被诊断为“强直性脊柱炎、风湿性肺炎”6岁行“右侧屈膝肌松解术”患儿的舅舅幼年因反复肺炎和败血症死亡反复感染(续)体检：发热39-40°C，呈双峰热型。营养不良。颈、腹股沟数枚绿豆大小浅表淋巴结。未见扁桃体双肺闻及细湿罗音，肝脏肋下3cm，剑突下4cm，质软，脾肋下未及双侧肘关节、腕关节、双侧膝关节和踝关节明显肿胀，触痛明显，活动受限。双膝关节屈曲，不能伸直。四肢肌肉萎缩反复感染续辅助检查RF阴性。ESR：19mm/小时。CRP：阳性ANA阴性，ENA阴性血培养：阴性CD3：83.77%；CD4：31.89%；CD8：46.98%；CD19：0%。IgG:0.1g/L;IgA:0.02g/L;IgM:0.03g/L;IgE:32IU/ml。CH50：90U/ml;C3:189mg/dl关节X片：双踝及足趾关节软组织明显肿胀，双膝、踝及足部褚骨骨质疏松，双膝、踝关节间隙变窄，双膝关节不对称、明显变形关节畸形特点男孩，10月龄起病，反复感染伴有反复关节症状免疫球蛋白明显降低B细胞明显减少反复感染续诊断原发性免疫缺陷病（X连锁无丙种球蛋白血症）；幼年特发性关节炎；肺炎；腹泻；营养不良X-连锁无丙种球蛋白血症

(XLA;Bruton综合征)主要免疫学特征6-12月龄开始的反复化脓性感染淋巴结、扁桃体缺如IgG<2g/L,伴有IgM、IgA、IgD、IgE低下末梢血中无或极少B细胞免疫球蛋白替代治疗效果良好BrutonXLA病因：位于X染色体Xq22的B细胞特异的酪氨酸激酶(Btk)分子缺陷发病机制:B细胞内信号传导障碍,B细胞发育障碍ProBPreBTNKmIgMIgDIgGIgAIgE浆细胞A.R.agammaglobulinemiam,Iga,l5,BLNKB细胞发育及相关基因BTKXLAXLA临床表现（1）发病年龄6-12月,男性反复化脓感染.呼吸道感染(上下呼吸道、鼻窦);中耳炎;脑膜炎;皮肤感染;肠道感染(贾第鞭毛虫)常见的病原菌:肺炎链球菌;流感嗜血杆菌;葡萄球菌等1/3伴发幼年型类风湿性关节炎XLA临床表现（2）体检：生长发育落后;皮肤湿疹样感染;牙龈损害;淋巴结不大,扁桃体缺如实验室检查：IgG<2g/L,伴有IgM、IgA、IgE低下外周血无B淋巴细胞,骨髓中前B细胞正常T细胞数量和功能正常单核细胞BTK表达降低FlowCytometricEvaluationofaPatientwith

Agammaglobulinemia

LoworabsentBcells(noCD20+cells)suggestsXLA.

DeficientexpressionofBTKwasfoundandmutationanalysisconfirmedthediagnosisofXLABcells=0.2%Tcells=95%ctcagactgtccttcctctctggactgtaagaatatgtctccagggccagtgtctgctgcgatcgagtcccaccttccaagtcctggcatctcaatgcatctgggaagctacctgcattaagtcaggactgagcacacaggtgaactccagaaagaagaagctatggccgcagtgattctggagagcatctttctgaagcgatcccaacagaaaaagaaaacatcacctctaaacttcaagaagcgcctgtttctcttgaccgtgcacaaactctcctactatgagtatgactttgaacgtgggagaagaggcagtaagaagggttcaatagatgttgagaagatcacttgtgttgaaacagtggttcctgaaaaaaatcctcctccagaaagacagattccgagaagaggtgaagagtccagtgaaatggagcaaatttcaatcattgaaaggttcccttatcccttccaggttgtatatgatgaagggcctctctacgtcttctccccaactgaagaactaaggaagcggtggattcaccagctcaaaaacgtaatccggtacaacagtgatctggttcagaaatatcacccttgcttctggatcgatgggcagtatctctgctgctctcagacagccaaaaatgctatgggctgccaaattttggagaacaggaatggaagcttaaaacctgggagttctcaccggaagacaaaaaagcctcttcccccaacgcctgaggaggaccagatcttgaaaaagccactaccgcctgagccagcagcagcaccagtctccacaagtgagctgaaaaaggttgtggccctttatgattacatgccaatgaatgcaaatgatctacagctgcggaagggtgatgaatattttatcttggaggaaagcaacttaccatggtggagagcacgagataaaaatgggcaggaaggctacattcctagtaactatgtcactgaagcagaagactccatagaaatgtatgagtggtattccaaacacatgactcggagtcaggctgagcaactgctaaagcaagaggggaaagaaggaggtttcattgtcagagactccagcaaagctggcaaatatacagtgtctgtgtttgctaaatccacaggggaccctcaaggggtgatacgtcattatgttgtgtgttccacacctcagagccagtattacctggctgagaagcaccttttcagcaccatccctgagctcattaactaccatcagcacaactctgcaggactcatatccaggctcaaatatccagtgtctcaacaaaacaagaatgcaccttccactgcaggcctgggatacggatcatgggaaattgatccaaaggacctgaccttcttgaaggagctggggactggacaatttggggtagtgaagtatgggaaatggagaggccagtacgacgtggccatcaagatgatcaaagaaggctccatgtctgaagatgaattcattgaagaagccaaagtcatgatgaatctttcccatgagaagctggtgcagttgtatggcgtctgcaccaagcagcgccccatcttcatcatcactgagtacatggccaatggctgcctcctgaactacctgagggagatgcgccaccgcttccagactcagcagctgctagagatgtgcaaggatgtctgtgaagccatggaatacctggagtcaaagcagttccttcaccgagacctggcagctcgaaactgtttggtaaacgatcaaggagttgttaaagtatctgatttcggcctgtccaggtatgtcctggatgatgaatacacaagctcagtaggctccaaatttccagtccggtggtccccaccggaagtcctgatgtatagcaagttcagcagcaaatctgacatttgggcttttggggttttgatgtgggaaatttactccctggggaagatgccatatgagagatttactaacagtgagactgctgaacacattgcccaaggcctacgtctctacaggcctcatctggcttcagagaaggtatataccatcatgtacagttgttggcatgagaaagcagatgagcgtcccactttcaaaattcttctgagcaatattctagatgtcatggatgaagaatcctgagctcgccaataagcttcttggttctacttctcttctccacaagccccaatttcactttctcagaggaaatcccaagcttaggagccctggagcctttgtgctcccactcaatacaaaaaggcccctctctacatctggggatgcacctcttctttgattccctgggatagtggcttctgagcaaaggccaaaaaattattgtgcctgaaatttcccgagagaattaagacagactgaatttgcgatgaaaatattttttaggagggaggatgtaaatagccgcacaaaggggtccaacagctctttgagtaggcatttggtagagcttgggggtgtgtgtgtgggggtggaccgaatttggcaagaatgaaatggtgtcataaagatgggaggggagggtgttttgataaaataaattctagaaagcttaaaaaaaaaaaaaaaaaaaBTKgene/proteinstructureandmutations

identifiedbygeneanalysis71015123456891112131416171819PHTHSH3SH2Kinase13812152803776591kb1128114138197234281355525590591594598Mutationtypes:L11P,R28C,F114delX115,W588delX589,L138ins140X,I197ins207X,Q234X,W281X,I355N,R525Q,I590F,Y591S、G594E、Y598X588http://bioinf.uta.fi/BTKbase/)WangY,KaneganeH,WangX,etal.,JClinImmunol2008主要临床表现肺炎——反复29/30鼻窦炎——持续29/30中耳炎——反复10/30关节炎——反复10/30败血症——严重WangJournalofclinicalimmunology2008;经典PID-抗体缺陷病特殊临床问题—关节炎1/4病例发生关节炎王晓川X连锁无丙种球蛋白血症的临床特点中华儿科杂志2004；42：564-567经典PID-抗体缺陷病关节炎30例中8例确诊前曾发生多关节炎膝关节、腕关节、踝关节、指指关节均受累，2例髋关节受累后遗症：膝关节经典PID-抗体缺陷病特殊临床问题支气管扩张4/30经典PID-抗体缺陷病肠道病毒感染XLA可发生慢性肠道病毒感染皮肌炎样改变慢性脑膜脑炎治疗主要大剂量IVIG,新药Pleconaril有作用(InfectMed2000,17:488-494.)肠道病毒感染是XLA死亡的主要原因(Medicine(Baltimore).2006Jul;85(4):193-202.)经典PID-抗体缺陷病临床特殊问题

—肠道病毒感染皮肌炎样表现伴脑膜脑炎硬膜下出血经典PID-抗体缺陷病抗体（B细胞）免疫缺陷病丙种球蛋白低下血症

X－连锁无丙种球蛋白血症(先天性无丙种球蛋白血症)

婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 常见变异型免疫缺陷病（CVID）

选择性Ig缺陷选择性IgA缺陷选择性IgM缺陷选择性1gG亚类缺陷抗体缺陷病临床特征6－12月发病反复细菌感染反复肺炎、中耳炎、化脓性皮肤感染、脑膜炎、败血症、骨髓炎少有真菌和病毒（肠道病毒除外）感染治疗后可长期存活变态反应性疾病和自身兔疫性疾病发病增加常见变异型免疫缺陷病(CVID)主要免疫学特征起病于任何年龄反复化脓性感染血清IgG<3g/LB细胞数大致正常病因:可能是多基因遗传,染色体定位尚不清楚发病机制:B细胞合成Ig减少临床表现发病年龄不定,男女均可发病

反复化脓性感染可合并有多种自身免疫病体检:淋巴结、扁桃体存在,部分可增大

实验室检查:IgG<3g/L,伴IgM、IgA、IgD、IgE低下外周血B淋巴细胞接近正常T细胞数量和功能正常单核细胞BTK表达正常Pro-BPre-BM不成熟BM成熟BMDCVIDCVIDCVIDCVIDCVIDCVIDCVIDCVIDXLAXLAMMIgMGMGIgGAMAIgAEMEIgEHIGMHIGMHIGM是体液免疫缺陷吗？9岁，男，反复发热，肝脾肿大6年余1-2岁起反复呼吸道感染伴发热，曾疑有肺部结核感染（痰中找到一次嗜酸杆菌）近六年肝脾肿大，各项甲肝、乙肝、丙肝、EBV、CMV等病毒血清抗体均阴性查血CD系列正常IgG:2.3g/L(6-12);IgA:0.10g/L(0.5-2);IgM:3.60g/L(0.67-2.46)前

B细胞不成熟B细胞

IgM成熟

B细胞

IgS基因重排

亚型转换HIGM患者

T、B细胞细胞因子

不能产生Ig亚型转换

（IL-2,4,10）

正常

T细胞＋病人

B细胞＋细胞因子

Ig亚型转换HIGM高IgM综合征主要免疫学特征6月-2岁发病，反复化脓性感染,卡氏肺囊虫肺炎血清IgM增高或正常,伴其它免疫球蛋白低下B细胞数正常病因:T细胞CD40配体缺陷,位于Xq24－27发病机制:TH细胞不能辅助B细胞合成Ig及亚型转换注:75%X－连锁,部分女性发病为常染色体隐性遗传实验室检查:IgM正常或增高,其它免疫球蛋白低下;淋巴细胞增殖降低临床表现:除了反复化脓性感染外,还常患卡氏肺囊虫、念珠菌、CMV等感染

母系只有女孩的家族病例男，2月，咳嗽4d，发热1d39.8℃。X线胸片示支气管肺炎生后19d曾因“支气管肺炎”住院治疗16d后好转出院。1月龄时出现鹅口疮其舅舅7月龄因“肺炎”在我院住院治疗，救治无效死亡查体：T38℃，口腔黏膜及舌面可见白色附着物。双肺湿啰音辅助检查白细胞绝对计数2.8（正常参考值5.4~9.4），其中淋巴细胞1.9(2.8~5.7)X线胸片：支气管肺炎痰培养：草绿色链球菌+、土生克雷伯菌+++。血培养：白色念珠菌生长PPD试验阴性，结核抗体IgM、IgG均阴性免疫功能评价：体液免疫功能：IgG3.3(2.75~7.5)g·L-1，IgA,IgM正常。外周血全血CD3+0，CD4+0，CD8+0，CD19+95%，CD16+CD56+4%抗感染治疗病情无好转，仍发热、咳嗽。ImmunophenotypinginSCIDVerylowTcells(16%),noNKcells(1%),normalBcells(84%-216cells/mm3)=B+T-SCID:

gcorJak3deficiency

Il2RGmutationinExon6849delG,C278fsX293,frameshiftstartfromcysteine278,“TGA”stopcodoncreatedatposition293

PatientwithGdeletionMotheriscarrier,butseemsnottobesimpleheterozygousmutation.Mosaicmutationwithmixedpopulationinleucocytes??FatherisnormalDatabaseReferencemRNA:NM_000206Genomic:NC_000023几种联合免疫缺陷干细胞共同淋巴祖cJAK-3IL-7RcJAK-3Rag-1,2ArtemisRag-1,2ProTZap70Zap70Tap1,2ProNKNKCD8CD4胸腺Ig5blinkRag-1,2BTKProBBPreBImmatureBIgswitchedBCD40LAID疾病受累细胞突变基因Reticulardysgenesis(AR)M,T,B,NK?ADA(AR)T,B,NKADAB(-)SCID(AR)T,BRag-1/Rag-2B(-)SCID(AR)(radiationsens)T,BArtemisNK(-)SCID(XL)T,NKIL-2gamma链NK(-)SCID(AR)T,NKJak-3SCID(AR)TIL-7RalphaSCID(AR)TCD45Fischer,NatureImmunol2004;5:23-30.经典PID-SCID联合免疫缺陷临床特征婴儿早期(4－5月)发病反复感染.真菌、病毒、分支杆菌机会菌感染.卡氏肺囊虫预后差,常在婴儿或儿童期死亡使用活病毒疫苗或BCG后发生严重感染输血后产生移植物抗宿主反应恶性肿瘤发生率增高常见免疫缺陷综合征疾病血清Ig循环B细胞循环T细胞病因遗传方式Wiskott-Aldrich综合征IgM降低：尤其对多糖抗体降低；IgA、IgE常升高正常进行性减少WASp基因缺陷XL伴共济失调毛细血管扩张的免疫缺陷IgA、IgE和IgG亚类常降低；IgM单体升高；抗体不同程度降低正常减少A-T基因缺陷（ATM）导致染色体不稳定ARDiGeorge综合征正常或降低正常正常或降低90％胸腺发育障碍与相邻基因缺陷自然突变伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病因:Xp11.22基因缺陷,基因编码一个含502个氨基酸的蛋白质－Wiskott-Aldrich综合征蛋白〈WASp〉临床表现:

X-连锁,男性发病

婴幼儿早期发病湿疹、血小板减少、容易感染

感染或出血是主要死因,少数死于恶性肿瘤实验室检查:

IgM水平低下,IgA和IgE升高,IgG正常或稍低缺乏皮肤迟发型超敏反应

抗血小板抗体阴性伴共济失调毛细血管扩张的免疫缺陷病因：AT突变基因-具有蛋白激酶活性临床表现进行性小脑共济失调眼结膜、皮肤毛细血管扩张反复感染先天性胸腺发育不良

〈DiGeorge综合征〉病因:22q11缺陷机制:胚胎发育早期咽囊发生障碍导致胸腺发育不良，T细胞成熟分化障碍甲状旁腺发育不良大血管异常（右位主动脉弓）、先天性心脏病（房室间隔缺损）食管闭锁、悬雍垂裂下颌发育不良临床表现胸腺和甲状旁腺发育不良最为常见新生儿期最先表现为低钙惊厥部分性DiGeorge综合征，可能不容易感染,并且发育正常完全性DiGeorge综合征往往表现为严重的联合免疫缺陷实验室检查血清Ig浓度通常接近正常,但IgA可减少、IgE增高淋巴细胞绝对计数中度减少根据胸腺发育不良的程度CD3+T细胞不同程度降低B细胞比例增高胸片:无胸腺影

DiGeorge综合征低置耳小下颌鱼嘴病例男性，5月，因反复发热并白细胞增高近5月入院患儿于生后15天脐周出现红肿，WBC81.8x109/L，诊断为“脐炎”，经抗感染治疗后脐炎痊愈生后两月发热伴有咳嗽，WBC波动于40-60x109/L。胸片示右肺上叶炎症，抗感染治疗后肺炎治愈出院生后3月再次发热，诊断为肺炎，其间WBC波动于15.4x109/L—81.8x109/L后又间断发热数次，经抗感染对症治疗热退。住院期间WBC波动于14.9x109/L—66.1x109/L卡介苗是由CamileGuerin和LeonCalmette首创今是用卡介菌种在综合培养液中培养后，收集菌膜，混悬于适宜的灭菌的保护液内，经冷冻干燥制成。所得到的活菌制剂，具有产生抗体、增强免疫力、诱导γ-干扰素产生的作用。冻干菌苗活菌数每毫克应在100万以上，皮内注射用稀释后，每1mL含0.5-1mg减毒活疫苗猪结核菌卡介苗病浅表淋巴结IL-12RB1基因突变内含子15(+2)T>G剪接突变

内含子15(+2)T/G携带者

内含子15(+2)T/G携带者

吞噬细胞介导的杀伤作用中IFNg/IL-12通路分支杆菌感染的巨噬细胞IL-12RIL-12IFN-gp40p35T/NKcellb1b2IFN-gR其他因子,e.g.,TNF-a巨噬细胞杀伤细胞内病原：感染的巨噬细胞产生细胞因子(TNF-a

和IL-12)刺激NK细胞。NK产生IFN-g

进一步激活巨噬细胞并放大T细胞应答反应 IFN-gRSTAT4STAT1IL-12RB1基因缺陷非经典PID非经典PID140例IL-12RB1缺陷全球分布非经典PID免疫缺陷与结核易感情况缺陷结核易感缺陷结核易感SCIDT/B+IFNGR1+SCIDT/NK+IFNGR2+RD+STAT1+CGD+IL-12P40+HIGE+/-IL-12RB1+CD40L+/-传统的临床诊治策略卡介苗接种史局部感染淋巴结感染多脏器感染卡介苗感染抗痨治疗痊愈死亡BCG感染的宿主免疫遗传学PLoSOne.2014Apr10;9(4):e94485机制图吞噬细胞分枝杆菌淋巴细胞/NKIL-12IFN-gammaSTAT1gp91…CD40LCD40IL-12RIFN-gammaRSTAT4TYK2…BCGosis新的临床诊治策略卡介苗接种史局部感染淋巴结感染多脏器感染卡介苗感染抗痨治疗发现缺陷未发现缺陷免疫评价免疫治疗截止2007年已发现PID200余种1.联合免疫缺陷(1)无T有B(a)X-连锁(γc缺陷)(b)常染色体隐性(Jak3缺陷)(c)IL7R缺陷(d)CD45缺陷(2)无T无B(a)RAG1/2缺陷(b)Artemis缺陷(c)腺苷脱氨酶(ADA)缺陷(d)网状组织发育不良(3)Omenn综合征(4)X-连锁高IgM综合征(5)CD40缺陷(6)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷(7)MHCⅡ类缺陷(8)CD3γ或CD3ε缺陷(9)CD8缺陷(10)ZAP-70缺陷(11)TAP-1缺陷(12)TAP-2缺陷(13)WHN缺陷

2.抗体缺损为主的免疫缺陷(1)X-连锁无丙种球蛋白血症(2)常染色体隐性无丙种球蛋白血症(3)Ig重链基因缺失(4)κ链缺陷(5)选择性Ig缺陷(a)

IgG亚类缺陷(b)

IgA缺陷(6)Ig水平正常的抗体缺陷(7)常见变异型免疫缺陷(8)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(9)AID缺陷

3.其它确认的免疫缺陷综合征(1)Wiskott-Aldrich综合征(2)共济失调毛细血管扩张(3)Nijmegenbreakage(4)第3、4咽囊综合征(DiGeorgeanomaly)(5)伴有白化病的免疫缺陷(a)

ChediakHigashi综合征(b)

Griscelli综合征(6)x-连锁淋巴增殖综合征(7)家族嗜血细胞性淋巴组织病(8)X-连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病综合征(9)自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良(10)X-连锁免疫缺陷和外胚层发育不良

4.补体缺陷C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8α，C8β，C9，C1抑制物，I因子，H因子，D因子，备解素等16种成分各自的缺陷

5.吞噬细胞数量和/或功能缺陷(1)严重先天性嗜中性粒细胞减少症(2)循环嗜中性粒细胞减少症(3)X-连锁嗜中性粒细胞减少症(4)白细胞粘附缺损1(5)白细胞粘附缺损2(6)

Rac-2GTP酶缺陷(7)

幼年型局限性牙周炎(8)

特异性颗粒缺陷(9)

Schwachman-Diamond综合征(10)慢性肉芽肿病(CGD)(a)X-连锁CGD(细胞色素b的91kD链缺陷)(b)常染色体隐性遗传(细胞色素b的22kD链缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷)(11)嗜中性粒细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷(12)髓过氧化酶缺陷(13)白细胞分枝杆菌缺陷(a)

IFN-γ受体缺陷(b)

STAT-1缺陷(c)

IL-12受体缺陷(d)

IL-12缺陷

6.其它原发性免疫缺陷病(1)原发性CD4T细胞缺陷(2)IL-2缺陷(3)多种细胞因子缺陷(4)伴有或不伴有肌病的信号转导(transduction)缺陷(5)伴肌病的钙流通缺陷“Itisnowclearthatmost,ifnotallindividuals,sufferfromatleastonePID,theclinicalexpressionofwhichdependsonexposuretoadhocenvironmentalfactors,infectiousorotherwise.”CasanovaJL,AbelL.SCIENCE2007(317):617-619我国PID现状PID病因临床治疗策略抗体缺陷病IVIG联合免疫缺陷病HCT免疫缺陷综合征HCTHCT其他IVIG固有免疫缺陷HCTIVIG免疫失调性疾病HCTIVIG自身炎症性疾病HCTIVIG补体缺陷HCTIVIGIVIG其他其他其他其他其他无效有效常规免疫功能的评价临床免疫专业发展经历的时期萌芽期(1960年代以前)实验免疫期(1960-1980年代)临床免疫发展成型期(1980年代开始)免疫功能评价的对象感染反复严重多种病原特殊病原常规治疗效果不佳免疫功能评价的对象过敏与自身免疫肿瘤免疫功能评价的目的免疫功能异常的定位免疫系统分类与PI分类固有免疫Innate…适应免疫Adaptive…免疫分子免疫细胞体液免疫细胞免疫补体

吞噬细胞B细胞(抗体)T细胞免疫系统补体缺陷吞噬细胞缺陷抗体缺陷T细胞缺陷联合免疫缺陷其他免疫缺陷综合征评价的方法临床评价实验室评价临床免疫功能评价病史疾病现病史的“时空”特点时——时间起病时间：6个月龄是关键点疾病持续时间：间隔时间：频繁程度临床免疫功能评价6个月龄先天免疫细胞免疫体液免疫6月IgG临床免疫功能评价病史疾病现病史的“时空”特点空——环境特点诱因—预防接种、感染发病时的状况临床免疫功能评价病史现病史的性质感染的特点病原累及的器官病原微生物病原缺陷病毒T细胞真菌念珠菌曲霉菌T细胞T或吞噬细胞寄生虫贾第鞭毛虫卡氏肺囊虫、弓形体B细胞T细胞细菌分枝杆菌有荚膜细菌低毒细菌T细胞B细胞中性/吞噬细胞感染部位感染部位缺陷中耳、付鼻窦、肺、脑膜B细胞齿龈、皮肤、组织脓肿、淋巴中性/吞噬细胞全身多器官组织T细胞预防接种史家族史体格检查免疫系统的基本功能单位

细胞分子免疫系统与其他系统比较免疫系统呼吸系统器官、组织骨髓、胸腺、淋巴肺、气管细胞T、B细胞…肺上皮细胞、间质细胞…疾病免疫缺陷、免疫紊乱肺炎、肿瘤临床表现通过其他系统表现肺部症状、体征诊断手段实验室+临床临床+实验室实验免疫功能评价实验室评价的内容免疫组分的“质”和“量”基因分析B细胞数量体液免疫量质免疫球蛋白抗体患儿血清蛋白电泳总蛋白60g/LA75%66.2+/-7.6%alpha14.6%4.2+/-1.7%alpha28.6%6.6+/-2.1%beta9.2%10.2+/-3.1%gamma2.6%7.3+/-4.2%特异性抗体T细胞数量细胞免疫量质细胞因子血常规WBC:7.4X109/LN:80%L:15%淋巴细胞表面标志检测CD（ClustersofDifferentiation）淋巴细胞表面有一些随着细胞分化过程而出现或者发生变化的抗原，称为细胞分化抗原。作用：细胞表面的重要标记,与抗原的识别，以及细胞受体和其他细胞膜分子相互作用过程有关荧光细胞PMTPMTPMTPMT滤光片滤光片激光1234单细胞流originalfromPurdueUniversityCytometryLaboratories;modifiedbyR.F.Murphy流式细胞仪工作原理细