优化高血压治疗药物的选择

优化高血压治疗药品选择——解读ACC最新大型高血压临床研究HYVET，ONTARGET，ACCOMPLISH优化高血压治疗药物的选择1/65TheHYpertension

inthe

VeryElderlyTrialN.Beckett,R.Peters,A.Fletcher,C.BulpittonbehalfoftheHYVETcommitteesandinvestigatorsClinicalT:NCT00122811优化高血压治疗药物的选择2/65研究背景:老年高血压患者(≧80岁)

人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性

临床研究极少使用老老年患者.荟萃分析(n=1670)(Gueyffieretal.1997)降低36%卒中发生率(BENEFIT)增加14%(p=0.05)总死亡率(RISK)

老老年患者高血压研究(HYVET)先期试点研究结果(n=1273)与荟萃分析相仿(Bulpittetal.)优化高血压治疗药物的选择3/65研究特点:多国参加,多中心,随机双盲抚慰剂对照入选标准:排除标准:≧80岁,

站立SBP<140mmHgSBP;160-199mmHg过去6月内有卒中发生+DBP;<110mmHg,

痴呆知情同意 生活不能自理

首要终点:各种卒中(致死性,非致死性)Targetbloodpressure150/80mmHg优化高血压治疗药物的选择4/65统计学设计统计学计算基于卒中事件降低35%α=0.01ß=0.1卒中发生率40/1000需要采集10,500病人年数据预计有3次阶段性分析因卒中及全因死亡率下降,提前于第二次分析时结束研究独立管理,伦理和数据管理委员会独立终点数据分析委员会

(盲性分析)ITT及PP分析其它主要研究终点:总死亡率,心血管死亡率,卒中死亡率,心衰优化高血压治疗药物的选择5/653845人进入随机分组;WesternEurope(86人)EasternEurope(2144人),China(1526人),Australasia(19人),Tunisia(70人)研究结束时;1882人依旧双盲,17人失访,220人随访还未结束抚慰剂组治疗组961人未随机入组4761人进入抚慰剂清洗期优化高血压治疗药物的选择6/65抚慰剂组(n=1912)治疗组(n=1933)年纪(岁)83.583.6女性60.3%60.7%血压:坐位SBP(mmHg)173.0173.0坐位DBP(mmHg)90.890.8体位性低血压‡

8.8%7.9%ISH

32.6%32.3%基线数据‡SBP下降≥20mmHg和/或DBP

下降≥10mmHg

优化高血压治疗药物的选择7/65基线数据

(心血管疾病史)抚慰剂组(%)治疗组(%)心血管疾病史12.011.5已知高血压史89.989.9抗高血压治疗65.164.2卒中6.96.7心梗3.23.1心衰2.92.9优化高血压治疗药物的选择8/65抚慰剂治疗组吸烟者6.6%6.4%糖尿病(已知DM/DM接收治疗者/glucose>11.1mmo/l)6.9%6.8%Totalcholesterol(mmol/l)5.35.3HDLCholesterol(mmol/l)1.351.35SerumCreatinine(μmol/l)89.288.6Uricacid(µmol/l)279280BodyMassIndex(kg/m2)24.724.7基线数据(心血管危险原因)优化高血压治疗药物的选择9/65血压改变Medianfollow-up1.8years15mmHg6mmHg优化高血压治疗药物的选择10/65各种卒中事件(降低30%)P=0.055优化高血压治疗药物的选择11/65全因死亡(降低21%)P=0.019优化高血压治疗药物的选择12/65致死性卒中(降低39%)P=0.046优化高血压治疗药物的选择13/65心衰(降低64%)P<0.0001优化高血压治疗药物的选择14/65HR95%CI0.70(0.49,1.01)0.61(0.38,0.99)0.79(0.65,0.95)0.81(0.62,1.06)0.77(0.60,1.01)0.71(0.42,1.19)0.36(0.22,0.58)0.66(0.53,0.82)各种卒中卒中死亡全因死亡非心因/未知原因死亡心血管死亡心性死亡心衰心血管事件ITT–小结

优化高血压治疗药物的选择15/65Per-Protocol

分析HR95%CIP各种卒中-34%0.46-0.950.025全因死亡-28%0.59-0.880.001卒中死亡-45%0.33-0.930.021心血管死亡-27%0.55-0.970.029心衰72%0.17-0.48<0.001心血管事件-37%0.51-0.71<0.001优化高血压治疗药物的选择16/65生化指标自基线改变(2年群体分析)血清以下指标无改变:PotassiumUricacidGlucoseCreatinine在第2年时治疗组有73.4%使用联合治疗方案,抚慰剂组有85.2%优化高血压治疗药物的选择17/65安全事件严重不良反应事件(随机分组后)抚慰剂组448例,治疗组358例(p=0.001)5例可能为相关SADRs(抚慰剂组3例,治疗组2例)优化高血压治疗药物的选择18/65结论抗高血压治疗indapamide(SR)1.5mg(±perindopril)在老老年人群中能够降低卒中死亡及全因死亡.卒中NNT(2年)=94;死亡NNT(2年)=40在降低心衰事件及复合心血管事件方面也有显著和较大收益收益较早即有表达该治疗方案安全性很好优化高血压治疗药物的选择19/65注意事项本项研究包括人群为该类人群中较为健康群体对于收缩压在160mmHg以下人群治疗收益尚需深入研究研究中血压控制目标为150/80mmHg对于更低目标收益还需深入研究优化高血压治疗药物的选择20/65HYVET研究临床提醒意义再次证实了“降压是硬道理”那么怎样优化药品选择？？年纪本身不是拒绝降压治疗主要理由优化高血压治疗药物的选择21/65强调首选药品降压观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多药品使血压达标需要联适用药方案ESC/ESH高血压指南AmJKidneyDis;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension,25:1105–1187.优化高血压治疗药物的选择22/65噻嗪类利尿剂ARBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂钙拮抗剂JournalofHypertension,25:1105–1187.实线代表普通高血压人群首选联适用药;方框表示经对照干预试验证实这类药品有益ESC/ESH高血压指南优化高血压治疗药物的选择23/65ONTARGET:TheONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial希望回答下列问题:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）?是否ACEI+ARB因为ACEI?终点事件:首要终点:CVdeath,MI,stroke,CHFhosp次要终点:CVdeath,MI,stroke(HOPEtrialoutcome)设计:入组n=29,019随机，双盲，双模拟733个中心40个国家参加n=25,620随访56个月优化高血压治疗药物的选择24/65治疗药品使用方法洗脱期(单盲) Day1-3 Ram2.5mg+TelPlacebo Day4-10 Ram2.5mg+Tel40mg Day11-18 Ram5.0mg+Tel40mg随机化(双盲) 2weeks RamPlacebo+Tel80mg Ram5mg+TelPlacebo Ram5mg+Tel80mg Then Fulldoses(Tel80mgdaily, Ram10mgdaily)forthe3arms优化高血压治疗药物的选择25/65没有随机化处理原因%完成洗脱(n=29,018)100没有随机化11.71肌酐增加0.22钾升高0.77连续症状性低血压1.70死亡0.09全部医学原因2.78依从性<75%3.87其它原因3.01患者决定2.06全部患者原因5.93优化高血压治疗药物的选择26/65主要基线特点雷米普利替米沙坦联合N857685428502年纪66.466.466.5%女性27.226.326.5%CAD74.474.574.7%Stroke/TIA21.020.620.9%糖尿病36.738.037.9BP141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀61.062.061.8抗血小板80.581.181.1-blocker56.556.957.4优化高血压治疗药物的选择27/65血压改变(mmHg)雷米普利替米沙坦联合收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0优化高血压治疗药物的选择28/65终止使用研究药品比较ONTARGETYearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.401234TelmisartanRamipril#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4T85427954738469096478R85767796716566816254优化高血压治疗药物的选择29/65终止使用研究药品原因RamN=8576TelN=8542Telvs.RamRRP低血压1492291.540.0001晕厥15191.270.4850咳嗽360930.26<0.0001腹泻12191.590.20血管性水肿25100.400.0115肾功效损伤60681.140.46任何终止209919620.940.02优化高血压治疗药物的选择30/65首要终点事件比较ONTARGET优化高血压治疗药物的选择31/65PrimaryOutcome&HOPE

PrimaryOutcomeRamTelTelvsRamN(%)N(%)RR(95%CI)P(non-inf)N85768542PrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke,CHFHosp1412(16.46%)1423(16.66%)1.01(0.94-1.09)0.0038(AdjustedforSBP)1.02(0.95-1.10)0.0055HOPEPrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke1210(14.11%)1190(13.93%)0.99(0.91-1.07)0.0009(AdjustedforSBP)0.99(0.91-1.07)0.0012优化高血压治疗药物的选择32/65ONTARGET非劣势比较ONTARGET优化高血压治疗药物的选择33/65ACEI+ARBvsACEI优化高血压治疗药物的选择34/65首要终点事件比较ONTARGET优化高血压治疗药物的选择35/65终止使用研究药品原因RamN=8576Ram+TelN=8502Ram+Telvs.RamRRP低血压1494062.75<0.0001晕厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.730.30肾功效损伤60941.580.0050任何原因终止209924951.20<0.0001优化高血压治疗药物的选择36/65结论:替米沙坦VS雷米普利不论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利更少咳嗽和血管性水肿即使有更多轻微低血压发生，不过并没有比雷米普利有更多严重性低血压发生，比如晕厥优化高血压治疗药物的选择37/65结论：替米沙坦+雷米普利VS雷米普利ACEI+ARB组合不但在终点事件方面没有因为单用ACEI，而且还会有更多副作用发生优化高血压治疗药物的选择38/65ONTARGET研究临床提醒意义ACEI+ARB双阻断RAAS不是一个能够广泛采取降压联合治疗方案ONTARGET那么怎样优化降压药品联合治疗方案选择？+优化高血压治疗药物的选择39/65第一个严格意义上

降压联合方案大规模研究:

欧洲最大高血压研究ASCOT优化高血压治疗药物的选择40/65ASCOT研究设计氨氯地平±

培哚普利阿替洛尔±

苄氟噻嗪19,257名高血压患者PROBE设计ASCOT-BPLA主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病抚慰剂阿托伐他汀10mg双盲ASCOT-LLA10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)优化高血压治疗药物的选择41/65ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔苄氟噻嗪

氨氯地平培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5优化高血压治疗药物的选择42/65ASCOT:终点事件发生率(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利vs阿替洛尔+/-苄氟噻嗪)*P<0.05降低百分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心梗和冠心病死亡心血管死亡总死亡总冠脉事件致死/非致死性卒中总心血管事件和介入新发糖尿病肾损害DahlofB,SeverP,etal.Lancet.;366:895-906.*优化高血压治疗药物的选择43/65AvoidingCardiovascularEventsthrough

COMbinationTherapyinPatients

LIvingwithSystolicHypertensionKennethJamerson1,GeorgeL.Bakris2,BjornDahlof3,BertramPitt1,EricJ.Velazquez4,andMichaelA.Weber5

fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem,AnnArbor,MI1;UniversityofChicago-PritzkerSchoolofMedicine,Chicago,IL2;SahlgrenskaUniversityHospital,Gothenburg,Sweden3;DukeUniversitySchoolofMedicine,Durham,NC4;SUNYDownstateMedicalCollege,Brooklyn,NY5

优化高血压治疗药物的选择44/65Cleardata,Clearwin,andaClearmessageAccomplishchallengescurrentguidelines!ACC对Accomplish研究新闻评论优化高血压治疗药物的选择45/65ACCOMPLISH:一项独特高血压研究传统高血压研究:以单药治疗起始,逐步加药以致血压达标ACCOMPLISH:以单片复方药品治疗起始治疗高危高血压一些特殊复方药品组合可能有降压外器官保护作用优化高血压治疗药物的选择46/65ACCOMPLISH:研究设计JamersonKAetal.AmJHypertens.;16(part2)193A*Betablockers;alphablockers;clonidine;(loopdiuretics).14DaysDay1Month1Month2Year5ScreeningAmlodipine5mg+

benazepril20mgRandomizationBenazepril40mg+HCTZ12.5mgBenazepril40mg+HCTZ25mgFreeadd-onantihypertensiveagents*Month3Freeadd-onantihypertensiveagents*Amlodipine5mg+

benazepril40mgAmlodipine10+

benazepril40mgBenazepril20mg+HCTZ12.5mgTitratedtoachieveBP<140/90mmHg;<130/80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency优化高血压治疗药物的选择47/65PrimaryEndpoint

研究首要终点心血管发病率与死亡率:心因性死亡非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院

冠脉重建术(PCIorCABG)心脏复苏后猝死(Resuscitatedsuddendeath)JamersonKAetal.AmJHypertens.;16(part2)193A.优化高血压治疗药物的选择48/65ACCOMPLISH入选标准男性,女性≥55岁SBP≥160mmHg或正在接收高血压治疗心血管及肾脏损害依据优化高血压治疗药物的选择49/65基线特征ACEI/HCTZN=5741(%)CCB/ACEIN=5721(%)性别

男性

女性3509(61.1)2226(38.8)3436(60.1)2283(39.9)种族白人黑人亚洲其它4789(83.4)699(12.2)27(0.5)220(3.8)4814(84.1)675(11.8)22(0.4)208(3.6)年纪平均(岁)<70≥7068.33407(59.3)2328(40.6)68.43367(58.9)2351(41.1)地域北欧*美国1676(29.2)4059(70.7)1677(29.3)4042(70.7)*Denmark,Finland,NorwayorSweden优化高血压治疗药物的选择50/65收缩压改变mmHgMonth5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075PatientsACEI/HCTZN=5733CCB/ACEIN=5713*Meanvaluesaretakenat30monthsF/Uvisit129.3mmHg130mmHg差值

0.7mmHgp<0.05*DBP:71.1DBP:72.8优化高血压治疗药物的选择51/65基线控制率37.237.9ACCOMPLISH:起始为联合治疗控制率ACEI/HCTZN=5733控制率(%)CCB/ACEIN=571310203040506070809078.581.7P<0.001随访30月时对照组为<140/90mmHg优化高血压治疗药物的选择52/65ACCOMPLISH研究提前中止

DSMBOct17在研究进展到60%时,提前抵达预先设定有效性指标,所以研究提前中止.末次病人数据采集:年1月24日

优化高血压治疗药物的选择53/65首要终点Kaplan-Meier曲线累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%RiskReduction抵达首发CV事件时间(天)p=0ACEI/HCTZCCB/ACEI650526.0002中期数据Mar0820%优化高血压治疗药物的选择54/650.51.02.0首要终点分析复合CV死亡率/发病率CV死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio

(95%)FavorsCCB/ACEIFavorsACEI/HCTZ0.80(0.72–0.90)0.81(0.62-1.06)0.81(0.63-1.05)0.87(0.67-1.13)0.74(0.49-1.11)0.85(0.74-0.99)1.75(0.73-4.17)中期数据Mar08优化高血压治疗药物的选择55/65首要及次要终点复合CV死亡率/发病率首要事件伴/无冠脉重建术严重CV终点事件

(CV死亡,非致死性MI,致死性卒中)全因死亡Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints,baseduponcut-offanalysisdate3/24/(Intent-to-treatpopulation)RiskRatio

(95%)0.80(0.72–0.90)0.79(0.68–0.92)0.80(0.68–0.94)0.90(0.75–1.08)

0.51.02.0FavorsCCB/ACEIFavorsACEI/HCTZ中期数据Mar08优化高血压治疗药物的选择56/65结论（1）平均研究观察30个月后,总体血压控制率从37%

增加到80%平均SBP从145

下降到<130mmHg50%

患者只用单药复方治疗控制血压.经过平均39月随访,CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂CV发病率/致死率下降20%(p