白血病本科的学习材料

白血病本科的学习材料第1页/共83页王健民白血病长海医院血液内科第2页/共83页

白血病(1eukemia)原发于造血系统的恶性肿瘤造血干细胞受损，失去分化和成熟的能力白血病细胞无限增殖,浸润组织器官,可进入外周血病人出现贫血、出血、感染(发热)和组织器官浸润(骨关节疼痛、肝脾淋巴结肿大)等临床表现第3页/共83页

造血干细胞

造血干细胞红细胞粒细胞巨核细胞单核细胞B淋巴细胞T淋巴细胞血细胞发育髓系 淋系造血祖细胞第4页/共83页根据异常增生的细胞类型

淋巴细胞白血病（ALL，CLL）髓细胞白血病（AML，CML）

根据病程长短及白血病细胞成熟程度急性白血病(acuteleukemia)慢性白血病(chronicleukemia)分类第5页/共83页Acuteleukemia急性白血病第6页/共83页

起病多急骤，病程短白血病细胞为原始和/或早期幼稚细胞正常骨髓造血受抑制浸润组织器官和进入周围血液临床特征第7页/共83页骨髓白血病细胞大量增生骨髓造血功能受抑制全身各组织、器官RBC↓

Plt↓WBC↓贫血感染出血浸润第8页/共83页

临床表现贫血感染出血浸润表现：苍白、乏力、心悸、气促及水肿等原因：红细胞生成减少化疗药物对骨髓的抑制第9页/共83页

临床表现贫血感染出血浸润部位常见部位：呼吸道（口腔炎、咽峡炎、肺炎 等）、肛周、皮肤、泌尿生殖 道、胃肠道等严重可致败血症常有发热而无明显感染灶第10页/共83页

临床表现贫血感染出血浸润病原体细菌感染：绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、金葡菌真菌感染：白色念珠菌、曲菌、隐球菌、卡氏肺孢子虫病毒感染：巨细胞病毒、带状疱疹、

第11页/共83页

临床表现贫血感染出血浸润原因成熟粒细胞减少及质量异常白血病细胞广泛浸润、组织出血及皮肤粘膜损伤细胞和体液免疫功能低下化疗对免疫的进一步抑制第12页/共83页

临床表现贫血感染出血浸润常见部位：皮肤瘀点/瘀斑、牙龈出血、鼻衄、月经过 多、眼底出血常见的致死原因：颅内、消化道或呼吸道大出血第13页/共83页

临床表现贫血感染出血浸润原因主要原因：血小板明显减少其它原因：

DIC（弥漫性血管内凝血）白血病细胞在血管内淤滞感染凝血因子降低第14页/共83页

临床表现贫血感染出血浸润

肝、脾肿大淋巴结肿大骨骼和关节疼痛

胸骨中下段压痛最为常见第15页/共83页

绿色瘤第16页/共83页齿龈增生皮肤斑丘疹第17页/共83页

临床表现贫血感染出血浸润中枢神经系统白血病

颅内压增高

头痛、呕吐、视乳头水肿侵犯颅神经

如视力障碍、瞳孔改变及面神经瘫痪第18页/共83页骨髓白血病细胞大量增生骨髓造血功能受抑制全身各组织、器官RBC↓

Plt↓WBC↓贫血感染出血浸润第19页/共83页

血象骨髓象细胞化学染色细胞免疫学标记细胞遗传学检查分子遗传学检查实验室检查MorphologyImmunologyCytogeneticsMoleculargeneticsMICM诊断第20页/共83页

遗传学实验室检查血象骨髓象细胞化学染色免疫学白细胞量和质的变化及红细胞、血小板减少白细胞：总数增高、正常或减低出现原始和（或）幼稚细胞红细胞：正细胞正色素性贫血血小板：下降第21页/共83页

遗传学实验室检查血象骨髓象细胞化学染色免疫学骨髓象具有确诊价值

骨髓多为增生明显活跃至极度活跃原始/幼稚细胞占非红系有核细胞数的30%(FAB分型）以上20%（WHO分型）以上第22页/共83页第23页/共83页第24页/共83页

遗传学实验室检查血象骨髓象细胞化学染色免疫学

过氧化物酶（POX）非特异性酯酶（NSE）糖原染色（PAS）第25页/共83页

遗传学实验室检查血象骨髓象细胞化学染色免疫学

常用细胞化学染色鉴别意义----------------------------------------------------------------

类型POXNSEPAS----------------------------------------------------------------

急淋（-）（-）（+++）

急粒（++）（-）~（+）（-）~（+）急单（+）（+）（-）~（+）

-----------------------------------------------------------------第26页/共83页

遗传学实验室检查血象骨髓象细胞化学染色免疫学

常用白血病免疫表型

CD10CD19CD22CD3CD7CD13CD33MPOB-急淋+++-----T-急淋---++---

急非淋

-----+++第27页/共83页

遗传学实验室检查血象骨髓象细胞化学染色免疫学

白血病常见的染色体和基因特异改变

类型染色体改变基因改变

M2

t（

8；21）（q22；q22）

AML1/ETOM3t（15；17）（q22；q21）

PML/RARM4Eoinv/del（16）（q22）

CBFB/MYH11ALL(5%20%)

t（9；22）（q34；q11）

BCR/ABL第28页/共83页AML-M3t(15;17)实验室检查第29页/共83页AML-M3第30页/共83页

贫血出血感染浸润血常规骨髓象化学染色遗传学检查免疫学检查诊断：临床症状、体征、实验室检查第31页/共83页

FAB分型方法

MICM分型方法

WHO分型方法白血病分型方法第32页/共83页

急性髓细胞白血病（AML）分8型——M0M1、M2、M3、M4、M5、M6

、M7急性淋巴细胞白血病（ALL）分3型——L1、L2、L3FAB分型第33页/共83页M7M2M3M4M5M6M1AML分型AML-M1:急性粒细胞白血病微分化型

骨髓中原始粒细胞≥90%（NEC）AML-M2:急性粒细胞白血病部分分化型

原始粒细胞30~89%（NEC）AML-M3:急性早幼粒细胞白血病

异常早幼粒细胞≥

30%（NEC）第34页/共83页M7M2M3M4M5M6M1AML-M4:急性粒-单核细胞白血病

原始细胞≥30%（NEC）以原粒增生为主，各阶段单核细胞>20%

以原/幼单增生为主，各阶段粒细胞>20%AML-M5:急性单核细胞白血病

原始细胞≥30%（NEC）以单核细胞为主，≥80%第35页/共83页

M7M2M3M4M5M6M1AML-M6:红白血病

红系中幼红细胞≥50%

非红系中原粒细胞≥30%AML-M7:巨核细胞白血病

原始巨核细胞≥30%第36页/共83页ALL分型L1：原始或幼稚淋巴细胞以小细胞为主L2：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小不等L3：原始或幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致第37页/共83页

血象骨髓象细胞化学染色细胞免疫学标记细胞遗传学检查分子遗传学检查急性白血病的诊断MophologyImmunologyCytogeneticsMoleculargenetics临床表现:贫血、出血、感染、浸润实验室检查：是不是？是什么？第38页/共83页

类白血病反应再生障碍性贫血传染性单核细胞增多症骨髓增生异常综合征鉴别诊断第39页/共83页

类白血病反应鉴别诊断1.病因——

继发于感染、恶性肿瘤、大出血、急性溶血等2.特征——WBC↑，原/幼细胞不高

Hb与Plt一般正常

NAP↑3.去除病因血象恢复第40页/共83页[例1]女，22岁病史：头晕2个月，四肢紫癜2周，“月经过多”1周，发热3天体检：T38℃，皮肤瘀斑，胸骨中下段轻压痛，浅表淋巴结不大，肝脾未触及。实验室检查：血常规Hb80g/L，WBC2.8×109/L，幼粒0.03，Plt18×109/L。骨髓象：增生明显活跃，原粒细胞0.06，早幼粒细胞0.62，形态异常。巨核细胞7只/片第41页/共83页[例2]男性，18岁病史：20天前发现颈部结节，1周前牙龈出血、下肢皮肤瘀点，面色苍白、乏力，近

5天低热、盗汗。体检：T：37.5℃，皮肤散在出血点，颈部及腹股沟可触及多个淋巴结。肝脾轻度肿大。实验室检查：

血常规：Hb64g/L，Plt19×109/LWBC52×109/L，其中原幼淋巴细胞占51%

骨髓象：增生极度活跃，原始淋巴细胞21%，幼稚淋巴细胞50%，淋巴细胞18%。

第42页/共83页

治疗移植对症支持化疗

防治感染注意消毒隔离及时有效的抗感染治疗造血生长因子

纠正贫血

控制出血

减少化疗并发症

维持营养第43页/共83页白血病

疗效标准完全缓解（CompleteRemission,CR）部分缓解（PartialRemission,PR）未缓解（NoResponse,NR）复发（Relapse）第44页/共83页白血病

疗效标准长期存活(Longtermsurvival)无病生存(Diseasefreesurvival)临床治愈(clinicallycured)第45页/共83页肿瘤生长曲线肿瘤细胞数诊断阈值(1cm)时间不可检测可诊断临床诊断极限患者死亡1012109第46页/共83页白血病治疗阶段示意图诱导缓解强化巩固治疗长期生存1012109106103残留白血病（治愈）复发复发诊断完全缓解微小残留病体内白血病细胞负荷时间第47页/共83页

化学治疗成人急性白血病

完全缓解60～80%

长期生存20～40%儿童急淋

完全缓解90%以上长期生存70～80%可以说，白血病已经不是不治之症第48页/共83页

治疗移植对症支持化疗

目的达到完全缓解、延长生存期

原则早期、足量，联合，个体化

诱导缓解、巩固强化、维持

ALL的化疗

AML的化疗第49页/共83页ALL常用的诱导化疗方案方案

药物

VP

VCR、泼尼松

VDP

VCR、DNR、泼尼松

VLP

VCR、L-ASP、泼尼松

VDLP

VCR、DNR、L-ASP、泼尼松

VDCP（±L-ASP）

VCR、DNR、环磷酰胺、泼尼松（±L-ASP）

第50页/共83页AML常用的诱导化疗方案方案

药物

DA（３＋７方案）柔红霉素、阿糖胞苷

HA

高三尖杉酯碱、阿糖胞苷

维甲酸＋DA

维甲酸＋DA方案

第51页/共83页AML-M3维甲酸正常细胞化疗药物DICAs2O3第52页/共83页急性白血病的治疗策略诱导缓解完全缓解未缓解缓解后治疗（巩固/强化）按难治性白血病治疗复发造血干细胞移植长期缓解治愈造血干细胞移植第53页/共83页

治疗移植对症支持化疗

造血干细胞移植

（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）异基因HSCT模式图G-CSF输注放化疗供体患者移植预处理第54页/共83页异基因移植5年生存率异基因移植化疗组AML45%-70%16%-27%

ALL44%-

51%20%-27%

第55页/共83页

是我国十大高发恶性肿瘤之一我国白血病发病率约为2.76／10万男性略高于女性在全国各年龄组恶性肿瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在儿童和35岁以下成人居第1位白血病的流行病学第56页/共83页白血病的发病率类型 年发病率（发病数/10万人） 西方国家* 中国** 构成比%CML 1–2 0.36 13.4CLL 2–3 0.05 1.7AML 2–3 1.60 58.9ALL 1–2 0.67 24.6总计 5–10 2.71（0.38-5.82)*1990,BlackRJetal.EurJCancer.1997;33:1075-1107. **1986-1988,医科院血研所，全国22省市46个调查点邓家栋临床血液学，2001，pp960. 第57页/共83页白血病的发病率和死亡率（美国,2003）AML=急性髓细胞白血病；CLL=慢性淋巴细胞白血病；

CML=慢性髓细胞白血病；ALL=急性淋巴细胞白血病。发病率死亡率全部AMLCLLCMLALL35,00030,00025,00020,00015,00010,0005000035,00030,00025,00020,00015,00010,0005000033,44011,9208,1904,6003,83023,3008,8704,8001,5701,450AmericanCancerSociety.At:/docroot/STT/stt_0.asp.AccessedNovember2004.第58页/共83页我国急性白血病多慢淋少见，西方慢淋多见成人急性非淋巴细胞白血病最多儿童急性淋巴细胞白血病较多流行病学第59页/共83页

染色体断裂、易位癌基因激活抑癌基因失活病因和发病机制毒病学化理物传遗第60页/共83页

病因和发病机制C型RNA病毒(逆转录病毒)可引起动物白血病成人T细胞白血病(ATL)由人类T淋巴细胞病毒-Ⅰ(HTLV-Ⅰ)引起毒病学化理物传遗第61页/共83页

病因和发病机制

电离辐射

原子弹袭击后幸存者中白血病发病率升高放疗后患者白血病发病率升高学化理物传遗毒病第62页/共83页

病因和发病机制

苯抗肿瘤药：烷化剂乙双吗啉氯霉素、保泰松学化理物传遗毒病第63页/共83页

病因和发病机制家族白血病同卵双生儿Fanconi贫血Down综合征学化理物传遗毒病第64页/共83页

染色体断裂、易位癌基因激活抑癌基因失活病因和发病机制毒病学化理物传遗第65页/共83页SUMMARY概念临床表现诊断和分型治疗第66页/共83页谢谢第67页/共83页ChronicmyelocyticleukemiaCML造血干细胞的恶性增殖性疾病慢性粒细胞白血病第68页/共83页血常规白细胞增多（10~200×109/L或更高）分类异常嗜碱/嗜酸性粒细胞增多血小板增多贫血(早期无)Faderletal.AnnInternMed.1999;131:207.Goldman.CurrOpinHematol.1997;4:277.CML慢性期的临床表现与实验室检查~50%的病例无症状常见症状疲乏腹胀常见体征:脾大(巨脾)骨髓涂片有核细胞增生极度活跃粒系统增生明显活跃碱磷酶积分降低第69页/共83页CML分期慢性期

可稳定3-5年（中位数）加速期中位持续时间6-9个月急变期中位生存期3-6个月

进展期第70页/共83页CMLPh1CMLPh1第71页/共83页CMLPh染色体,t(9;22)(q34;q11)造血系统疾病的诊断第72页/共83页Ph染色体:t(9;22)易位

22bcrablPh(or22q-)bcr-abl具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白99q+造血系统疾病的诊断第73页/共83页

发病机制t(9;22)Bcr/ablP210增殖↑凋亡↓粘附↑Ph染色体癌基因第74页/共83页CML的诊断与鉴别诊断诊断临床表现脾大（巨脾）实验室检查血象骨髓象染色体（Ph)融合基因（bcr-abl鉴别诊断类白血病反应其它原因所致脾大其它骨髓增殖性疾病原发性骨髓纤维化真性红细胞增多症原发性血小板增多症第75页/共83页

治疗化疗羟基脲、白消安联合化疗干扰素a分子靶向治疗

甲磺酸伊马替尼(格列卫)异基因造血干细胞移植

目前治愈CML唯一可靠方法CML病程演变

慢性期加速期急变期第76页/共83页CML的缓解标准血液学缓解

细胞遗传学缓解–完全缓解：

–主要缓解（Majorresponse):

外周血细胞计数正常完全：0%Ph+细胞 部分：1%–35%Ph+细胞 血小板<450x109/L –次要缓解（Minorresponse):

无未成熟细胞 36%–95%Ph+细胞脾肿大消失 体检正常 分子生物学缓解>3Log对治疗耐药

目标:延长生存时间，临床治愈第77页/共83页CML慢性期患者IFN-治疗对羟基脲或白消安的生存优势Hehlmannetal.Blood.1994;84:4064.CopyrightAmericanSocietyofHematology,usedwithpermission.白消安(n=186)中位生存期45.4月INF-vs白消安:

P=0.008生存率时间(年)012345678910111200.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0INF- (n=133)中位生存期63.2月羟基脲 (n=194)中位生存期56.0月第78页/共83页-干扰素治疗后

细胞遗传学缓解与生存率的关系GuilhotFetal.NEnglJMed.1997;337:223-229.主要缓解生存率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00.0 12 24 36 48 60次要或无缓解P<.001治疗后时间（