第3章精细有机合成的工艺学基础

第3章

精细有机合成的工艺学基础对具体产品选择和确定技术上和经济上最合理的合成路线和工艺路线。对单元反应确定最佳反应条件、合成技术和完成反应的方法。精细有机合成的工艺学范畴合成路线指的是选用什么原料，经由哪几步单元反应来制备目的产品。工艺路线指的是对原料的预处理(提纯、粉碎、干燥、熔化、溶解、蒸发、汽化、加热、冷却等)和反应物的后处理(蒸馏、精馏、吸收、吸附、萃取、结晶、冷凝、过滤、干燥等)应采用哪些化工过程(单元操作)、什么设备和什么生产流程。反应条件指的是反应物的分子比、主要反应物的转化率(反应深度)、反应物的浓度、反应过程的温度、时间和压力以及反应剂、辅助反应剂、催化剂和溶剂的使用和选择等。合成技术主要指的是：非均相接触催化、相转移催化、均相络合催化、光有机合成和电解有机合成以及酶催化等。完成反应的方法主要指的是：间歇操作和连续操作的选择，反应器的选择和设计等。

为了完成化工生产，我们必须对所涉及的物料的性质有充分了解。各种物料的重要性质主要有：(1)物料在一定条件下的化学稳定性、热稳定性、光稳定性以及贮存稳定性(包括与空气和水份长期接触的稳定性)等。(2)熔点(凝固点)、沸点、在不同温度下的蒸汽压；物料在水中的溶解度、水在液态物料中的溶解度；物料与水是否形成共沸物，以及共沸温度和共沸物组成等。(3)相对密度、折光率、比热、导热系数、蒸发热、挥发性和粘度等。(4)闪点、爆炸极限和必要的安全措施。(5)毒性、对人体的危害性，在空气中的允许浓度、必要的防护措施以及中毒的急救措施。(6)物料的商品规格、各种杂质和添加剂的允许含量、价格、供应来源、包装和贮运要求等。以上性质可以查阅相关手册。化学反应的计量学化学反应器精细有机合成中的溶剂效应相转移催化3.1化学反应的计量学反应物的摩尔比限制反应物和过量反应物过量百分数转化率选择性理论收率质量收率原料消耗定额单程转化率和总转化率化学计量比12投料摩尔数510.7反应物的摩尔比12.143.1.1反应物的摩尔比

指加入反应器中的几种反应物之间的物质的量（摩尔）之比。例如：3.1.2限制反应物和过量反应物化学计量比12投料摩尔数510.7投料摩尔比12.14

化学反应物不按化学计量比投料时，以最小化学计量数存在的反应物叫做限制反应物，而投入量超过限制反应物完全反应的理论量的反应物叫做过量反应物。限制反应物过量反应物3.1.3过量百分数ne——过量反应物的物质的量；nt——与限制反应物完全反应所消耗的过量反应物物质的量。

过量反应物超过理论量部分占所需理论量的百分数，叫做过量百分数。过量百分数＝例：化学计量比12投料摩尔数510.7投料摩尔比12.14限制反应物过量反应物硝酸过量百分之多少？硝酸的过量百分数＝3.1.4转化率(X)

某一反应物A反应掉的量nA,R占其投料量nA,in的百分数叫做反应物A的转化率XA。XA＝nA,RnA,in×100％×100％nA,out-nA,innA,in＝3.1.5选择性(S)

某一反应物转化为目的产物理论消耗的物质的量占该物质在反应中实际消耗的量物质的量的百分数，叫做选择性。aA＋Bb=pPSA＝nPapnA,R×100％＝×100％nPapnA,in－nA,out化学计量比3.1.6理论收率(Y)

生成的目的产物的物质的量占理论上应得到的目的产物的物质的量的百分数，叫做理论收率。YP＝×100％nPapnA,inY＝S（选择性）×X（转化率）例：100mol87mol2mol少量+焦油X苯胺＝100－2100×100％＝98％S＝＝88.7％87×1×100％100－2Y＝X苯胺×S＝98％×88.7％＝87.0％87100×1×100％＝3.1.7质量收率(Y质)例：

目的产物的质量占某一输入反应物的质量百分数，叫做质量收率。质量100kg217kg纯度99％≥97％相对分子量93231.2Y＝217×97％÷231.2100×99％÷93×1×100％＝85.6％Y质＝217×97％100×99％×100％＝212.6％3.1.8原料消耗定额

每生产一吨产品需要消耗的各种原料的量（吨或千克）叫做原料消耗定额。质量100kg217kg纯度99％≥97％相对分子量93231.2例：苯胺的消耗定额＝(100×99%)÷(217×97%)＝0.47t＝470kg

，——反应物A输入和输出反应器的物质的量，——反应物A输入和输出全过程的物质的量3.1.9单程转化率(X单)和总转化率(X总)X单＝nA,inRnA,outRnA,inR－×100％X总＝nA,inSnA,outSnA,inS－×100％nA,outRnA,inRnA,outSnA,inS

有些生产过程，主要反应物每次经过反应器后的转化率并不太高，有时甚至很低，但是未反应的主要反应物大部分可经分离回收循环套用。这时要将转化率分为单程转化率和总转化率两项。例：100mol40mol38mol1mol61mol回收60mol60mol？mol反应器分离器产物氯苯38mol二氯苯1mol苯1mol氯苯38mol二氯苯1mol苯61molX单＝苯100mol(100－61)÷100×100％＝39％X总＝(100－61)÷(100－60)×100％＝97.5％S＝38×1÷(100－61)×100％＝97.4％3.2化学反应器(1)对反应物料提供良好的传质条件，便于控制反应物系的浓度分布，以利于目的反应的顺利进行；(2)对反应物料提供良好的传热条件，便于热效应的移除或供给，以利于反应物系的温度控制；(3)在反应的温度、压力和介质条件下，具有良好的机械强度和耐腐蚀性能；(4)能适应反应器的操作方式(间歇操作或连续操作)。化学反应器是反应原料在其中进行化学反应、生成目的产物的设备。化学反应器在结构上和材料上必须满足以下要求:3.2.1间歇操作和连续操作间歇操作是将各种反应原料按一定的顺序加到反应器中，并在一定的温度、压力下经过一定时间完成特定的反应，然后将反应好的物料从反应器中放出。因为反应原料是分批加到反应器中的，所以又叫做“分批操作”。在间歇操作时，反应物的组成随时间而改变。另外，反应物的温度和压力也可以随时间而改变。连续操作是将各种反应原料按一定的比例和恒定的速度连续不断地加入到反应器中，并且从反应器中以恒定的速度连续不断地排出反应产物。在正常操作下，反应器中某一特定部位的反应物料的组成、温度和压力原则上是恒定的。连续操作与间歇操作优缺点对比连续操作容易实现高度自动控制，产品质量稳定反应时间短容易实现节能技术开发困难只能生产单一产品间歇操作反应效果受人为因素影响，产品质量不稳定反应时间长组合到节能系统中难技术开发容易开停工容易，产品更换灵活3.2.2间歇操作反应器

一种低高径比的圆筒形反应器，用于实现液相单相反应过程和液液、气液、液固、气液固等多相反应过程。器内常设有搅拌（机械搅拌、气流搅拌等）装置。在反应过程中物料需加热或冷却时，可在反应器壁处设置夹套，或在器内设置换热面，也可通过外循环进行换热。3.2.3液相连续反应器理想混合型反应器强烈搅拌造成“返混”优点：有利于非均相反应物之间的传热传质，如苯的硝化。缺点：返混造成原料浓度低，影响反应速度；反应产物中残留原料，影响收率；生成的反应产物浓度高，易进一步发生副反应。3.2.3液相连续反应器非理想混合多锅串联反应器特点：第一个反应锅中反应原料的浓度比较高，反应速度相当快，可大大提高设备的生产能力；每个反应锅可以控制不同的反应温度；在最后一个反应锅中，反应原料的浓度已经变得很低，可大大减少反应产物中剩余未反应物的含量，有利于降低原料的消耗定额，并大大减少连串反应副产物的生成量。3.2.3液相连续反应器理想置换型反应器（无返混作用）特点：在任何一个截面上，各点的物料组成、温度、压力和流速相同。适用于：热效应不太大，对反应温度不太敏感，高压操作的化学过程。3.2.4气液相反应器如：高碳烷烃的氯化优点：既可连续操作，也可间歇操作。缺点：有返混作用3.2.5气固相接触催化反应器绝热固定床反应器（无传热设备）优点：设备结构简单，空间利用率高、造价低、催化剂容易装卸。缺点：温度变化大，易出现副产。适用于：过程热效应小，反应产物稳定的合成过程。如：氯苯气相水解制苯酚3.2.5气固相接触催化反应器列管式固定床反应器优点：比热和导热系数大，传热效果好。缺点：结果复杂，造价高。适用于：热效应大，对温度比较敏感，要求转化率高、选择性好，必须使用粒状催化剂，催化剂使用寿命长，不需经常更换催化剂的反应过程。如：邻二甲苯氧化制邻苯二甲酸酐。3.2.5气固相接触催化反应器流化床反应器优点：催化剂表面利用率高；床层温度均匀；便于催化剂再生与更换；造价低。缺点：返混造成转化率和选择性不如固定床；催化剂易磨损流失。适用于：空气氧化、催化裂化等反应过程。3.2.6气液固三相反应器实例常用搅拌器3.3精细有机合成中的溶剂作用概述溶剂的分类离子化作用和理解作用溶剂的静电效应对反应速度的影响（Houghes-Ingold规则）专一性溶剂化作用对亲核取代反应速度的影响有机反应中溶剂的使用和选择（自学）溶剂对有机反应的影响3.3.1概述

溶剂的作用不只是使反应物溶解，更重要的是溶剂可以和反应物发生各种相互作用。如果选择合适的溶剂就可以使主反应显著地加速，并且能有效地抑制副反应。另外，溶剂还会影响反应历程、反应方向和立体化学。因此，了解溶剂的性质、分类以及溶剂和溶质之间的相互作用，并合理地选择溶剂，对于目的反应的硕利完成有重要意义。溶液和溶解作用

溶质溶解于溶剂而形成的均态混合物体系叫做溶液。溶解作用的最古老的经验规则是“相似相溶”。总的来说，一个溶质易溶于化学结构相似的溶剂，而不易溶于化学结构完全不同的溶剂。但是，也有一些例外。一般认为与溶解作用有关的因素主要有：

(1)相同分子之间的引力与不同分子之间的引力的相互关系。

(2)由分子的极性所引起的缔合程度。

(3)溶剂化作用。

(4)溶剂和溶质的分子量。

(5)溶剂活性基团的种类和数目。库仑力(静电引力)：离子-离子力、离子-偶极力范德华力(内聚力)：偶极-偶极力、偶极-诱导偶极力、瞬时偶极-诱导偶极力专一性力：包括氢键缔合作用、电子对给体－受体作用、溶剂化作用、离子化作用和离解作用等。非专一性力(普遍）（特定）溶剂和溶质之间的相互作用大量溶剂分子和少量溶质分子之间的相互作用力可以分为三大类：A为化学水化层，该层中由于离子和水偶极子的强大电场作用，使得水分子与离子结合牢固；

B为物理水化层，该层水分子也受到离子的吸引，但由于距离较远，吸引较弱；C为自由水分子层，该层水分子不受离子电场影响。溶剂化作用

在溶液中，每一个被溶解的分子或离子被一层或几层溶剂分子或松或紧地包围的现象，叫做溶剂化作用，它包括溶剂与溶质之间所有专一性和非专一性相互作用的总和。溶剂化的本质

一个极性溶剂分子有带部分正电荷的正端和带部分负电荷的负端，如R-O-H。正离子与溶剂的负端，负离子与溶剂的正端互相吸引，称为离子-偶极作用。离子-偶极作用是溶剂化的本质，一个离子可形成多个离子-偶极健，结果离子被溶剂化，在溶剂包围中。质子溶剂的溶剂化作用除了离子-偶极键外，往往还有氢键的作用。溶解现象的微观解释3.3.2溶剂的分类按化学结构分类无机溶剂：水、液氨、液体二氧化硫、氟化氢、浓硫酸、熔融氢氧化钠和氢氧化钾、四氯化钛、三氯化磷合三氯氧磷等。有机溶剂：脂烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、醇、醚、酚、醛、酮、羧酸、羧酸酯、硝基物、胺、腈、酰胺、砜和亚砜、杂环化合物等。按偶极矩和介电常数分类（1）偶极矩（μ）：

指偶极分子中电量相等的两个相反电荷中的一个电荷的电量（q），与这两个电荷间距离（d）的乘积，单位：德拜（D）。即：μ＝q×d例：μ＝1.54D极性溶剂：分子中具有永久偶极的溶剂。有机溶剂的偶极矩μ在0～5.5D之间。无极性溶剂分子中没有永久偶极的溶剂，如环己烷、苯等。μ＜2.5D的有机溶剂，如氯苯、二氯甲烷等。

偶极矩主要影响在溶质（分子或离子）周围溶剂分子的定向作用。（2）介电常数（ε）

也叫电容率或相对电容率，是表示电介质或绝缘材料电性能的一个重要参数。

具有永久偶极或诱导偶极的溶剂分子被充电的电容器板强制形成一个有序排列，即极化作用，极化作用越大，介电常数越大。

介电常数表示溶剂分子本身分离出电荷的能力，或溶剂使它偶极定向的能力。

极性溶剂：ε＞15～20非极性溶剂：ε＜15～20

介电常数主要影响溶剂中离子的溶剂化作用和离子体的离解作用。

有机溶剂的介电常数ε在2～190之间，ε越大，溶剂极性越强。按Lewis酸碱理论分类Lewis酸碱理论：酸是电子对受体（EPA）碱是电子对给体（EPD）:A+:BAB

酸(EPA)碱(EPD)酸-碱配合物亲电试剂亲核试剂EPA/EPD配合物

EPA溶剂：具有缺电子或酸性部位，亲电试剂，

择优使EPD或负离子溶剂化。如水、醇、酚、羧酸等。EPD溶剂：具有富电子或碱性部位，亲核试剂，

择优使EPA或正离子溶剂化。如：醇、醚、羰基化合物中的氧氨类和N－杂环化合物中的氮原子质子给体溶剂：主要是酸，如H2SO4、CH3COOH质子受体溶剂：主要是碱，如NH3、CH3CON(CH3)2两性溶剂：既可接受质子，又可提供质子，如H2O

按BrΦnsted酸碱理论分类按起氢键给体的作用分类质子传递型溶剂：氢键给体，质子给体，EPA。如羟基、氨基、羧基和酰胺基非质子传递型溶剂：氢键受体，EPD。如O、N按专一性溶质、溶剂相互作用分类质子传递型溶剂：含有能与电负性元素(F、Cl、O、S、

N、P)相结合的氢原子，ε＞15。水、醇、酚、羧酸、氨、未取代酰胺等非质子传递极性溶剂：高介电常数，高偶极矩。丙酮、DMF、硝基苯、乙腈、二甲基亚砜、环丁砜等非质子传递非极性溶剂：低介电常数，低偶极矩。烷烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、叔胺、二硫化碳3.3.3离子化作用和离解作用离子原和离子体离子化过程和离解过程离解性溶剂和离子化溶剂3.3.3.1离子原和离子体离子原

指在固态时具有分子晶格的偶极型化合物，在液体时仍以分子状态存在，与溶剂发生作用时可形成离子。

如氯化氢、烷基卤和金属有机化合物等。离子体

固态时具有离子晶格结构，在熔融状态或稀溶液中以离子形式存在的化合物，如金属卤化物等3.3.3.2离子化过程和离解过程离子化过程：离子原的共价键发生异裂产生离子对的过程。离解过程：离子对或缔合离子转变为独立离子的过程。离子原溶剂化溶剂化离子化离子体溶剂化的离子对（缔合离子）溶剂化正离子溶剂化负离子溶剂化的独立离子A+与B-的作用力与溶剂的ε成反比溶剂必须对离子原的共价键进行进攻离子化方式：EPD进攻：对离子原共价键的正端作亲电进攻，使正离子溶剂化，自由的或裸的负离成为高活性的反应质点。EPA进攻：对离子原共价键的负端作亲核进攻，使负离子溶剂化，自由的或裸的负离成为高活性的反应质点。EPD/EPA双进攻：两种溶剂或一种两性溶剂同时进攻共价键的正、负端，生成溶剂化的正、负离子。3.3.3.3离解性溶剂和离子化溶剂离子化溶剂：具有强的EPD性质或EPA性质。离解性溶剂：具有高的介电常数。3.3.4溶剂的静电效应对反应速度的影响(Houghes-Ingold规则)

对于从起始反应物变为活化配合物时电荷密度增加的反应，溶剂极性增加，使反应速度加快。异性电荷分离电荷密度增加SN1反应R－Xδ+RXδ-R+X-+例：≠溶剂C2H5OHCH3OHHCOOHH2OHCONH2ε24.5532.7058.578.39111.0μ(D)1.731.701.821.823.37极性小大k1(相对)1912200335000430

对于从起始反应物变为活化配合物时电荷密度降低的反应，溶剂极性增加，使反应速度减慢。SN2反应电荷分散电荷密度降低Y－RX-R－XY-+RXδ-δ-Y+例：溶剂CH3COCH3C2H5OHCH3OH(CH2OH)2H2Oε20.724.5532.737.778.39μ(D)2.861.731.702.281.82k（相对）130004416171I*-+CH3Ik[I*δ-CH3Iδ-]I－CH3I-+对于从起始反应物变为活化配合物时电荷密度变化很小或无变化的反应，溶剂极性的改变对反应速度的影响极小。局限性：忽略了溶剂的类型、溶剂的EPD和EPA性质及专一性溶剂化作用对反应速度的影响。3.3.5专一性溶剂化作用对亲核反应速度的影响质子传递型溶剂对SN反应速度的影响非质子传递极性溶剂对SN反应速度的影响3.3.5.1质子传递型溶剂对SN反应速度的影响对SN1反应速度的影响

质子传递型溶剂使负离子溶剂化，有利于负离子的离去和碳正离子的形成，使反应速度加快。R－X+HS[Rδ+Xδ-H－S]R+X+-HS+Y-R－YSN2反应速度的影响情况一：对活化配合物负端的氢键缔合作用比对反应质点Y的氢键缔合作用强。有利于离去基团的离去，使反应加速Y+R－X+HSYδ+RXδ-[H－S]Y－R+X+-H－S情况二：对反应质点的专一性溶剂化作用强。降低了亲核试剂的反应活性，使反应速度降低。Y-RXδ-[S－H]HS+Y+R－X-例：

I-Br-Cl-F-专一性溶剂化作用小大反应活性大小3.3.5.2非质子传递极性溶剂对SN反应速度的影响

属于EPD溶剂，优先使正离子专一性溶剂化，并使负离子成为裸露负离子，亲核活性增加。3.4相转移催化问题：

发生双分子反应的最起码条件是两个反应物分子之间必须发生碰撞。如果两个分子不能彼此靠拢，那么不管其中一种分子的能量有多大，它也不能和另一种分子发生反应。例如，溴辛烷与氰化钠在一起共热两星期，也不发生反应。这是因为氰化钠完全不溶于溴辛烷的缘故。解决方法：对于无机盐与有机物的反应，传统的解决办法是使用既具有亲油性又具有亲水性的溶剂。例如，乙醇、丙酮等。但是无机盐在这些溶剂中的溶解度很小，而有机物又常常难溶于水。相转移催化优点（1）不使用昂贵的特殊溶剂，且不要求无水操作，简化了工艺；（2）由于相转移催化剂的存在，使参加反应的负离子具有较高的反应活性；（3）具有通用性，应用广泛。缺点

催化剂价格较贵。3.4.1