间变大细胞淋巴瘤

间变大细胞淋巴瘤隋伟薇间变大细胞淋巴瘤第1页ALCL1985年由Stein等首先报道因Ki-1/CD30单克隆抗体问世而被认识侵袭性较强淋巴瘤瘤细胞CD30+60-80%ALK+(间变大细胞淋巴瘤激酶蛋白)其中40-60%可检测出t(2;5)(p23,q35)易位概述间变大细胞淋巴瘤第2页常见类型T细胞型裸细胞型B细胞型原发性继发性ALCL免疫表型B细胞型原发系统型ALCL原发皮肤型ALCL淋巴瘤样丘疹病蕈样霉菌病霍奇金淋巴瘤AIDSDLBCLREAL、WHO间变大细胞淋巴瘤第3页ALCL在NHL中少见，但在T-NHL中最常见发病年纪呈双峰<30岁，>60岁发病百分比：成人NHL2-8%儿童NHL10-15%ALK+ALCL占S-ALCL50-60%30岁以下男多见>女（6.5：1）ALK-ALCL多见老年人，>61岁无性别差异（男：女=0.9：1）流行病学间变大细胞淋巴瘤第4页S-ALCL发病机制和易感原因尚不清CD30标识阳性是诊疗ALCL主要依据，而CD30做为一个神经生长因子受体能够在各种活化正常细胞和肿瘤细胞中表示，所以ALCL被认为是一个异质性肿瘤，其病因和发病机制也各不相同。

ALK介导肿瘤基因1EB病毒感染3其它遗传学原因2间变大细胞淋巴瘤第5页ALK、NPM及NPM-ALK分子结构示意图SHP1mRNA间变大细胞淋巴瘤第6页NPM-ALK及其它ALK融合蛋白在细胞内分布模式图间变大细胞淋巴瘤第7页BCL-2增加过甲基化作用C-MYC表示其它遗传学原因间变大细胞淋巴瘤第8页EBV-DNA阳性率32-67%亚洲ALK¯-ALCL感染EBV18.6%ALK+-ALCL1.7%ALK¯-ALCL感染EBV≈PTCL-U感染EBVEBV感染间变大细胞淋巴瘤第9页ALK+外周、腹部淋巴结肿大，就诊时多处于Ⅲ或Ⅳ期常伴全身症状：发烧（75%）、结外受累（60%）结外累及：依次为皮肤、骨骼、软组织、肺、肝脏，消化道和中枢较少骨髓浸润发生率：HE染色11%，免疫组化30%ALK-老年人常见，外周/或腹腔多个淋巴结肿大Ⅲ或Ⅳ期以及结外受累少见霍奇金淋巴瘤样ALCL多发生于年轻人，纵膈累及率高达60%，多处于Ⅱ期皮肤、骨骼累及少见

临床表现间变大细胞淋巴瘤第10页准确诊疗需要依靠病理免疫组化，同时结合分子遗传学等多方面指标

ALCL诊疗间变大细胞淋巴瘤第11页何谓间变细胞？由未分化细胞组成肿瘤，称为间变性肿瘤（anaplastictumor）。间变愿意指“退性分化”，也就是去分化。间变指是恶性肿瘤细胞缺乏分化状态，异型性显著。肿瘤细胞含有显著多形性（pleomorphism），即瘤细胞彼此大小和形状上有很大变异。包含：肿瘤细胞多形性、细胞核多形性。间变大细胞淋巴瘤第12页间变大细胞淋巴瘤镜下形态：这类肿瘤显示多形性大细胞增殖，细胞体积大，与RS细胞相当。特有副皮质生长类型，局部坏死和显著窦状隙弥散或形成巢状结构病理学特征。在HE染色上呈灰蓝色，胞浆丰富，细胞核多形性显著，核大小不一，呈圆形或椭圆形，异形多样。核仁显著，常有多核巨细胞和R-S样细胞出现瘤细胞排列紧密，呈紧密黏着样，低倍镜下肿瘤组织主要特异性地聚集在淋巴结窦区。间质可见纤维化。肿瘤细胞间混杂炎性成份，比较多见是组织细胞和浆细胞。也可有嗜酸粒细胞和多形核白细胞。间变大细胞淋巴瘤第13页以多形性大细胞为主，核分裂象多见间变大细胞淋巴瘤第14页肾形核间变大细胞淋巴瘤第15页CD30+ALK+间变大细胞淋巴瘤第16页MUM-1+间变大细胞淋巴瘤第17页间变细胞型包含：ALK+ALCL、ALK-ALCL、成人T细胞白血病/淋巴瘤-间变大细胞型（ATLL）、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）、原发皮肤CD30+T淋巴细胞增生性疾病（LPD，包含淋巴瘤样丘疹病和原发皮肤间变大细胞淋巴瘤）。推荐检测CD30、CD15、PAX5、ALK、EBV及其编码小RNA（EBV-EBER）判别之。

免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤判别诊疗应用间变大细胞淋巴瘤第18页T细胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7阳性，且B细胞抗原阴性免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤判别诊疗应用间变大细胞淋巴瘤第19页间变大细胞淋巴瘤第20页间变大细胞淋巴瘤第21页CD30CD30：是一个穿膜细胞因子受体，属于肿瘤坏死因子受体家族，表示在肿瘤细胞表面和高尔基复合体区域。是细胞活化标志,CD30最初发觉于霍奇金淋巴瘤霍奇金细胞和R-S细胞。现已知能够在一些正常淋巴细胞、被激活B细胞亚群和T细胞亚群中表示,也能够在非霍奇金淋巴瘤，包含间变性和非间变性B、T以及非T非B(裸细胞性)淋巴瘤中表示。间变大细胞淋巴瘤第22页CD30大约95%T/nullALCL表示CD30，又有相同临床、病理形态、ALK基因激活及t(2;5)(p23;q23)遗传学特点。WHO淋巴瘤分类将其列为非霍奇金淋巴瘤1个亚型。然而表示CD30LBCL因为与普通LBCL无实质区分，所以不归于ALCL，而作为DLBCL一个变型。间变大细胞淋巴瘤第23页ALKP80ALKP80是新近应用于ALCL特异抗体，可用于诊疗、判别诊疗及判断预后。ALKP80是因为ALCL特异染色体易位t(2；5)(p23；q35)使得位于染色体2P23ALK基因和位于染色体5q35NPM(nucleo-phosmin)基因融合，产生一个新嵌合蛋白间变大细胞淋巴瘤第24页ALKP80ALK蛋白属于胰岛素受体家族。据文件报道，ALK蛋白除在极少部分弥漫性大B细胞淋巴瘤中表示外，可在60%～85%系统性ALCL中表示，是ALCL相对特异免疫表型特征。间变大细胞淋巴瘤第25页Pax-5Pax基因是一个包括哺乳动物发育调控基因家族编码核转录因子。Pax-5为Pax基因家族组员；是1990年由Barberis等确认一个新B细胞核反式作用因子。经确认Pax-5在B细胞发育和活化过程中是必需转录因子之一；现已证实，Pax-5对B细胞发育、增殖和分化起着关键作用。所以，Pax-5在B细胞分化、成熟过程中发挥着至关主要作用，是B细胞不可缺乏主要因子，可作为检测B细胞主要标识物。表示于浆细胞前各个分化阶段B细胞。新近研究发觉，Pax-5不但在B细胞上能够表示，在H/RS细胞上也有表示，这对H/RS细胞判定及起源研究有主要意义，但在T细胞性淋巴瘤不表示。间变大细胞淋巴瘤第26页CD15CD15为单核细胞-粒细胞相关抗原CD15(LeuM-1)为粒细胞相关分化抗原单克隆抗体。CD15在HLR-S细胞胞质内或核旁也表现为染色阳性,而在非霍奇金淋巴瘤和反应性淋巴结炎病例为阴性,因而CD15可用来帮助诊疗和判别诊疗HL。间变大细胞淋巴瘤第27页T细胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7阳性，且B细胞抗原阴性免疫组化在成熟T细胞淋巴瘤判别诊疗应用间变大细胞淋巴瘤第28页HL、ALCL判别ALCL与霍奇金病有许多相同之处，如R-s样细胞、反应性背景细胞、纤维化等，尤其是后者也出现CD30阳性，有时判别十分困难。判别关键点：ALCL：缺乏经典R-S细胞，瘤细胞窦内分布以及CD15阴性、Pax-5阴性；间变大细胞淋巴瘤第29页HL、ALCL判别HL：RS细胞Pax-5表示阳性强度即使稍弱于背景细胞，但表示率很高。RS细胞是诊疗CHL主要证据之一，尤其在细胞核和核仁着色时，而Pax-5阳性定位于细胞核，使着色后细胞核和核仁数目和大小愈加清楚。所以，在石蜡切片上Pax-5标识后H/RS细胞更轻易寻找和区分分型。间变大细胞淋巴瘤第30页间变大细胞淋巴瘤第31页霍奇金样ALCL霍奇金样ALCL归类上有争议。有学者认为实际上大多数是结节硬化型霍奇金病II级，表示CD15、PAX-5等。少数表示ALK则倾向于归为ALCL，极少数尚待确定。间变大细胞淋巴瘤第32页间变大细胞淋巴瘤第33页CD30阳性B细胞LBCLKiel分类为间变大B细胞淋巴瘤。CD30阳性B细胞间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)因其临床、病理及遗传学特征与普通DLBCL无实质区分，REAL和WHO淋巴瘤分类将其归为非特殊类型DLBCL一个形态变异类型；组织学特征为大圆形、卵圆形或多边形细胞，可有畸形多形性类似R-S样细胞核型，即所谓间变核型/变型，有类似癌样黏附性生长和窦性生长构型(实际上，兼有窦性生长和CD30+较为少见)，大多数间变核型/变型大B细胞可表示CD30，偶然非间变性大B细胞也能够表示CD30；免疫标识上PAX-5阳性。间变大细胞淋巴瘤第34页间变大细胞淋巴瘤第35页ALK-和ALK+S-ALCL免疫表型特点ALK+S-ALCLALK-S-ALCLCD30100%100%EMA95%15-30%CD200%15%UCHL150%50%CD450%60%EBER02-30%TIA75%10-30%BCL-2060%间变大细胞淋巴瘤第36页1、淋巴结转移癌或恶性黑色素瘤免疫组化ALCL：LCA+,CD30+,CK-转移癌：CK+,LCA-,CD30-恶性黑色素瘤：S-100+,HMB45+2、恶性组织细胞增生症肝脾肿大、全血降低多见，淋巴结肿大较少肿瘤细胞为：异性组织细胞和巨噬细胞CD30-3、结节硬化性霍奇金淋巴瘤（之前已述）4、DLBCL有B细胞标识物表示5、炎症性恶性纤维组织细胞瘤及其它CD30+淋巴瘤判别诊疗间变大细胞淋巴瘤第37页1、化疗2、造血干细胞移植3、靶向治疗4、基因治疗5、复发难治治疗ALCL治疗间变大细胞淋巴瘤第38页M.D.Anderson135例回顾性研究结论：以阿霉素（蒽环类）为主联合化疗是当前公认主要治疗伎俩克晓燕尝试E-CHOP、BACOP、BEACOP结论：含有VP-16联合化疗方案疗效很好化疗方案：成人以CHOP为首选，儿童采取LBL或Burkitt治疗方案局部放疗：早期S-ALCL先化疗，后病灶局部放疗降低复发机会巨快病变或中枢神经系统侵犯，给予局部或颅脑放疗总体缓解率：70-90%5年OSALK+71-95%ALK-15-45%ALCL化疗间变大细胞淋巴瘤第39页法国、意大利化疗达CR后行Auto-HSCT,长久存活达90%IPI0-1：Auto-HSCT不作为一线治疗IPI>=2：Auto-HSCT=大剂量化疗后给予干细胞支持治疗复发ALCL：Cho等报道1例Auto-HSCT治疗复发ALCL，患者生存期达60个月造血干细胞移植间变大细胞淋巴瘤第40页1、SGN-30：抗CD30嵌合型单克隆抗体与CD30结合后能够激活NF-kb，并经过生长调整因子P21蛋白及细胞粘附因子ICAM-1调整部分信号转导，使细胞阻滞在G1期，促使细胞凋亡，起到抗肿瘤作用。CD30仅表示于活化T、B细胞，选择性胸腺细胞，一些血管床，表示不足使其有望成为一个特异性治疗靶点。2、CD25作为免疫治疗靶点：此项研究正在进行中3、NPM-ALK抑制剂4、诱导针对ALK蛋白T细胞免疫应答5、豆类提取物：大豆异黄酮靶向治疗间变大细胞淋巴瘤第41页腺病毒介导P53基因表示在ALK基因治疗中研究最多但寻找适当载体较为困难基因治疗间变大细胞淋