真菌感染氟力康唑

真菌感染氟力康唑第1页/共75页真菌分布极广，20余万种，约150种对人致病按形态分为单细胞和多细胞两大类单细胞真菌：酵母菌,类酵母菌多细胞真菌：有菌丝和孢子，丝状菌或霉菌双相性真菌：在体内或在含动物蛋白的培养基上37°C呈酵母型，在普通培养基上25°C呈霉菌型如：球孢子菌，组织胞浆菌，孢子丝菌，芽生菌等第2页/共75页医学重要的酵母菌分类SegalB,BowEJ,MenichettiF:InfectDisClinNAm2002;16:935-64

条件致病的酵母菌

念珠菌属

非念珠菌属白念珠菌非白念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌

隐球菌属新型隐球菌

毛孢子菌属白吉利毛孢子菌头形毛孢子菌

酵母属酿酒酵母

红酵母属第3页/共75页医学重要的霉菌分类SegalB,BowEJ,MenichettiF:InfectDisClinNAm2002;16:935-64

霉菌

曲霉菌属

非曲霉菌属.烟曲霉非烟曲霉曲霉黄曲霉黑曲霉土曲霉

镰刀霉

茄病镰刀霉 尖孢镰刀霉暗色孢霉

链格孢霉属

万氏霉属

双极菌属

弯孢属

赛多孢属

尖端赛多孢 多育赛多孢

接合菌

根霉属 毛霉属 根毛霉属 梨头霉属 小克银汉霉属第4页/共75页按病原菌生长形态特性分类

1．霉菌组（molds）：菌落形态可产生分枝的丝状菌丝，曲菌（Aspergillus）、毛霉菌（mucoraceae）即属于此类。2．酵母菌（yeasts）：单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，隐球菌属（cryptococcus），其中又以新型隐球菌最具有临床意义。3．类酵母样菌（yeast-likefungi）：在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落。念珠菌属（Candida），其中以白念最多见，其次有热带念珠菌，克柔念珠菌等。第5页/共75页酵母菌单细胞卵圆形或圆形直径3-15µm通过芽生方式复制假菌丝

第6页/共75页霉菌多细胞菌丝和孢子痰涂片标本第7页/共75页按病原菌生长形态特性分类

4．双相样菌（dimorphicfungi）：37度试管或组织上生长，呈酵母菌样，22度培养呈菌丝体生长。

组织胞浆菌(Histoplasma)、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等属于此群。5．细菌样菌：在组织内为颗粒，在培养基内为杆菌和球菌样菌丝。

放线菌、奴卡菌属于此类。第8页/共75页

菌丝和孢子第9页/共75页菌丝和孢子菌丝（hypha）：是孢子出芽形成的。按生物学功能分：营养，气生，生殖。按有无横隔分：有隔和无隔形态：螺旋，球拍，结节，鹿角，梳状等孢子（spore）：繁殖器官，一条菌丝可生出多个孢子，分为有性和无性孢子第10页/共75页无性孢子叶状孢子

分生孢子孢子囊孢子芽生孢子厚膜孢子关节孢子大分生孢子：梭状，棍棒状，梨形等小分生孢子第11页/共75页

根霉毛霉来源：水果，面包，土壤易感：粒细胞较少，糖尿病伏立康唑治疗失败治疗：两性霉素B综合疗法：减少免疫抑制控制糖尿病外科处理感染JohnE.Bennett，IDSA，2005第12页/共75页

我们要了解更多些接合菌： 常见窦道感染 不同于曲霉菌 高剂量的Lipid两性霉素B镰刀霉：常见皮肤损害或眼

两性霉素有效 伏立康唑，伊曲康唑部分有效赛多孢： 皮肤损害，窦道，播散 两性霉素，伏立康唑奴卡菌： 肺空洞损害类似曲霉JohnR.Wingard，IDSA，2005第13页/共75页CID,1999;239-244细菌和真菌菌血症美国1995-1998（％）第14页/共75页念珠菌菌血症在成人ICU成为严重的问题1978：在院内菌血症第5位最常见的分离的菌株

AnnInternMed,89;91-1061999：在院内菌血症第4位最常见的分离的菌株

CID,29;239-2442002：严重的真菌感染超过了其他细菌感染BioorgMedChem，10；1153－1170第15页/共75页监测：948株真菌的构成比徐英春等PUMCHdata2004－2005年4月

第16页/共75页曲霉菌的种类465患者

511株菌PattersonTF,etal.Medicine,2000;79:250-60第17页/共75页第18页/共75页近年深部真菌变迁的特点念珠菌血症—

白色念珠菌为主呈下降趋势

非白念：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌上升。隐球菌、曲菌的比例上升。不同科室的病人发生感染的真菌不同,在同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染.产生对氟康唑的耐药菌株,并有增加的趋势。第19页/共75页念珠菌是最常见的致病菌胰岛素在内的高血糖治疗>2周曾用3种以上的抗生素白细胞记数过高血小板记数过低持续高转氨酶水平第20页/共75页曲霉菌感染比例增加移植物功能不全肾功衰竭需行血透肺部感染KT3或激素的治疗第21页/共75页肝移植后真菌感染的发生率约20%8%的病人将发生系统性真菌感染归因死亡率为2%(>肾功不全和急性排异)占感染死亡病人的12%(高于病毒的7%)第22页/共75页系统性念珠菌感染由某种原因导致正常肠道念珠菌大量繁殖，加之肠粘膜屏障功能障碍，真菌进入血流所致可随血行播散至多个脏器，受累脏器第23页/共75页侵袭性念珠菌病的常见菌种

种

频率

白色念珠菌（Candidaalbicans）

热带念珠菌（Candidatropicalis

）

光滑念珠菌（Candidaglabrata）

近平滑念珠菌（Candidaparapsilosis）

克柔念珠菌（Candidakrusei）

葡萄牙念珠菌（Candidalusitaniae）50%

15-30%

15-30%

15-30%

~1%

~1%InvasiveCandidiasis第24页/共75页

致命的SFI:死亡率平均高达25－60％使ICU病人死亡危险增加2.9倍。直接死于念珠菌血症22-38%。可以得到治疗的只有15-40%。

许多病人在死亡前没有接受任何抗真菌治疗。念珠菌血症的死亡率PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.第25页/共75页曲霉Aspergillus广泛分布于空气、土壤、植物、动物、人体粘膜(呼吸道、消化道)、皮肤表面条件致病真菌免疫功能低下者易感染，少数可在免疫功能正常者中发病烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等18个群130余种，烟曲霉最常见第26页/共75页入侵途径呼吸道为主要入侵门户损伤组织：皮肤、手术伤口、角膜、耳消化道：可能，但不明确肺曲霉病占80-90%，脑曲霉病10-20%，鼻曲霉病少数播散性曲霉病直接血行感染，局灶性播散可仅播散至CNS－脑曲霉病第27页/共75页侵袭性曲霉病

我们面临的挑战危险因素、易感人群不断增多生前诊断困难、初期症状不明显，出现症状-病程后期，治疗效果差未能诊断，未治疗病死率100％病程10日以上(症状、X线)病死率90％

经验性早期诊治病死率40％

有效药物治疗病死率仍高40-65%

(Lancet355:423,2000)(CID1996,23:608,EurJClinMicroInfDis1999,18:42,Lancet2000,355:423)第28页/共75页罹患侵袭性曲霉菌病的高危因素PattersonTF,etal.Medicine,2000;79:250-60N=595patients第29页/共75页急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初25-33％患者无症状

早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症(弥漫病变者)胸片表现多样、病程早期可无变化

特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞结节状影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影高分辨CT检查对早期诊断重要肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halosign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致第30页/共75页MORTALITYOFINVASIVEASPERGILLOSIS

INRELATIONTOUNDERLYINGDISEASE100908070605040302010leukemia/lymphomabonemarrowtransplantkidneytransplantlung/hearttransplantlivertransplantAIDSClinInfectDis2001;32:358第31页/共75页侵袭性肺曲霉菌病的临床表现发热：早期多为中低度热，进展期多为持续高热咳嗽：早期干咳，进展期咯棕褐色痰、可有痰栓形成胸痛：胸膜受累或非特异性疼痛咯血：中晚期多见呼吸困难和低氧血症：多见于双肺弥漫受累气胸：多见于中性粒细胞减少者肺外脏器受累表现：多累及脑、肝、胃肠道、甲状腺等血运丰富的器官存在罹患IA的高危因素25-33%患者可无临床症状和阳性体征严重免疫缺陷患者通常病情进展迅速，但AIDS患者往往呈慢性隐匿发展MarrK,etal.InfectDisClinNAm2002;16:875-894第32页/共75页侵袭性肺曲霉菌病的影像表现非特异性表现实变或片状浸润影结节：往往提示病变开始局限空洞形成特征性表现Halosign：基于CT的表现AircrescentsignX线胸片可无阳性发现

–约10%MarrK,etal.InfectDisClinNAm2002;16:875-894第33页/共75页侵袭性肺曲霉菌病的的诊断技术影像学检查–

怀疑IPA应同时进行Lungs：HRCT对早期诊断有很大帮助SinusesBrain组织病理学检查–

诊断的金标准，标本的获得是关键经皮穿刺活检经纤支镜活检痰培养和血培养–

如何除外寄植或污染血清学检查–

缺乏非BMT患者的数据，存在假阳性ELISA：血浆特异性抗原-半乳甘露聚糖检测PCR检测曲菌核酸–

最适宜标本是什么？BAL存在假阳性问题18SrRNA,5SrRNAKontoyiannisD，etal.EurJClinMicrobiolInfectDis2002;21:161-172第34页/共75页参照EORTC/MSG建议制订的IA诊断标准ProvenIA—

满足以下二项之一有曲霉菌组织侵犯的组织病理学证据：受累组织中发现符合曲霉菌特征的有隔分枝菌丝曲霉菌培养阳性，但标本必须通过无菌方法采集，且采集标本的感染部位在正常情况下应该无菌（排除BALF和鼻窦吸出物）ProbableIA—

具有适宜的宿主条件且同时满足以下各项呼吸道标本的病原学检查结果支持曲菌感染：培养阳性或细胞学检查阳性具有至少一项曲霉菌感染的主要临床表现或至少二项次要临床表现主要临床表现：①Halosign，②Aircrescentsign次要临床表现：①下呼吸道感染表现；②胸膜摩擦音；③不能用其他诊断解释的新的浸润影MeerssemanW，etal.AJRCCM，2004；170：621-5//AsciogluS,etal.ClinInfectDis2002;34:7–14.第35页/共75页PossibleIA—

具有适宜的宿主条件、症状不能用其他明确的诊断解释，且满足以下各项之一至少有一项呼吸道标本的病原学检查结果支持曲霉菌感染至少具有一项曲霉菌感染的主要临床表现至少具有二项次要临床表现Colonization—

非无菌部位标本曲霉菌培养阳性，但没有真菌感染的其他证据参照EORTC/MSG建议制订的IA诊断标准主要临床表现：①Halosign，②Aircrescentsign次要临床表现：①下呼吸道感染表现；②胸膜摩擦音；③不能用其他诊断解释的新的浸润影MeerssemanW，etal.AJRCCM，2004；170：621-5//AsciogluS,etal.ClinInfectDis2002;34:7–14.第36页/共75页总的来说，明确诊断困难确诊依赖于临床观察和实验室检查实验室包括体液（痰、血、尿）和组织培养血培养受多种因素影响，阳性率低侵入性的组织活检具有很高的诊断价值，但在状况很差的病人很难实施真菌感染的诊断第37页/共75页

治疗策略第38页/共75页念珠菌血症的死亡率确诊后48h内治疗48h以后治疗PatriciaMunoz，AlmudenaBurilloetal；CriteriausedwheninitiatingantifungalTherapyagainstCheintensivecareunit.InternationalJournalofAntimicrobialAgents15.2000.83-90.第39页/共75页当代SFI治疗策略预防性治疗（所有高危患者）经验性治疗抢先治疗确诊治疗第40页/共75页药物治疗及进展第41页/共75页抗真菌药物的发展NystatinAmphotericinB(1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole

L-AmB

ABCD

ABLCTerbinafineVoriconPosaconXMPSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin#ofdrugs第42页/共75页伏立康唑(Vfend®)与氟康唑相比，伏立康唑对白色念珠菌和曲霉菌的14-脱甲基酶的抑制作用可分别高达1.6-和160倍。90%的口服生物利用度。T½为6小时.80%经尿排泄，20%经粪便排泄(作为代谢产物)。通过肝CYP2C9,CYP2C18和CYP3A4酶进行代谢。第43页/共75页伏立康唑体外对念珠菌属、曲霉菌属、新型隐球菌二态真菌、梭霉菌属、足放线菌属和马尔尼非青霉菌有抗菌活性。对念珠菌的活性较氟康唑高10-100倍，尤其对克鲁斯念珠菌和guilliermondii

念珠菌。对曲霉菌属具有“杀菌作用”。对接合菌的活性低。第44页/共75页伏立康唑：剂型与剂量剂型。静脉用剂型（200mg/瓶）：含β-羟丙基-环糊精赋形剂；如果CrCl低于50ml/分钟则应避免长时间给药。口服剂型（每片50-200mg）:96%的生物可利用度。剂量。静脉用量：为6mg/kgQ12HX2,然后4mg/kgQ12H维持。口服用量：体重超过40Kg应口服200mgQ12H;低于40kg体重的则口服100mg。如果反应迟缓则用量应提高50%。第45页/共75页伏立康唑：副作用100%患者会出现异常的视网膜电流图谱；33%以上的患者有暂时的视力障碍（闪光幻觉，常描述为象LSD游伴颜色分辨能力改变，视力模糊，眼冒金星和畏光）；停药后副作用消失。皮疹和光敏性：罕见于Stevens-Johnson综合征病例。肝酶水平升高(13%)。第46页/共75页伏立康唑与其它药物的相互关系降低伏立康唑水平的药物:卡马西平 使用禁忌长效巴比妥类 使用禁忌利福平 使用禁忌降低伏立康唑而升高其它药物水平的药物:利福布丁 使用禁忌苯妥英 双倍伏立康唑剂量（监控苯妥英水平） 可能升高伏立康唑水平的药物:磺脲类，他汀类，长春药，生物碱类，钙通道阻滞剂，地西泮监控疗效

第47页/共75页伏立康唑与其它药物的相互关系升高伏立康唑水平的药物:环孢霉素降低½用量麦角生物碱类使用禁忌奥美拉唑

降低½用量奎尼丁

使用禁忌西罗莫司使用禁忌他克莫司降低1/3

用量华法林

监控凝血时间第48页/共75页几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100第49页/共75页侵袭性曲霉菌感染的诊治流程高危病人及相应的临床表现（发热，咳嗽，呼吸困难，咯血，胸痛）胸片局限性浸润或结节正常CXR痰细菌和真菌培养血清GMA血清B-glucan检测考虑试验性伏立康唑治疗胸部CT检查局限性结节或浸润正常痰细菌和真菌培养血清GMA血清B-glucan检测考虑试验性伏立康唑治疗如果症状和体征持续重复肺CT；在原因不明的持续性白细胞减少的发热病人考虑试验性对霉菌有效的抗真菌治疗痰培养曲霉菌阳性很有可能IPAGMA阳性很有可能IPA开始伏立康唑echinocandinB-glucan+但GMA-很可能IFI？IPA而GMA假阴性培养、血清GMA和血清B-glucan均（-）考虑有创检查（BAL活检或根据病变部位经皮肺活检SegalBH,WalshTJ.AJRCCM2006;173:707-717第50页/共75页曲霉菌病的治疗疾病类型优选治疗替代治疗肺曲菌球手术切除咯血的栓塞治疗侵袭性曲菌病

伏立康唑二性霉素B胶体二性霉素B混悬剂或脂肪复合物或其脂质体伊曲康唑，或卡泊芬净Harrison’sprinciplesofinternalmedicine16thed.2005第51页/共75页侵袭性曲霉菌感染的诊治流程高危病人及相应的临床表现（发热，咳嗽，呼吸困难，咯血，胸痛）胸片局限性浸润或结节正常CXR痰细菌和真菌培养血清GMA血清B-glucan检测考虑试验性伏立康唑治疗胸部CT检查局限性结节或浸润正常痰细菌和真菌培养血清GMA血清B-glucan检测考虑试验性伏立康唑治疗如果症状和体征持续重复肺CT；在原因不明的持续性白细胞减少的发热病人考虑试验性对霉菌有效的抗真菌治疗痰培养曲霉菌阳性很有可能IPAGMA阳性很有可能IPA开始伏立康唑echinocandinB-glucan+但GMA-很可能IFI？IPA而GMA假阴性培养、血清GMA和血清B-glucan均（-）考虑有创检查（BAL活检或根据病变部位经皮肺活检SegalBH,WalshTJ.AJRCCM2006;173:707-717第52页/共75页曲霉病治疗指南感染治疗方案侵袭性肺及肺外曲霉病(IPA)伏立康唑6mg/kgIVq12h第一日，继以4mg/kgIVq12h或200mgpoq12h(≥40kg)，100mgpoq12h(<40kg)或含脂AmB或AmB1-1.25mg/kgqd静滴，总量2-2.5g或伏立康唑联合卡泊芬净替代选用：卡泊芬净70mgIV第一日，继以50mg/dIV以上所有方案如治疗反应良好，2－3周后均转为伏立康唑口服治疗*TheSanfordGuidetoAntimicrobiolTherapy,36ed,2006第53页/共75页

曲霉病治疗指南感染治疗方案过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)首选肾上腺皮质激素替代选用伊曲康唑200mgpoqd×16周或更长过敏性曲霉窦炎全身用激素+外科清创80％有治疗反应，2/3复发此方案有争议治疗失败者可试予伊曲康唑200mgpobid×12个月曲霉球抗真菌药疗效未证实，伊曲康唑(po)10/14患者受益(JAmAcadDem23:607,1990)另1例有治疗反应，200mg/dpo×3个月(IDCP7:122,1998)*TheSanfordGuidetoAntimicrobiolTherapy,36ed,2006.第54页/共75页

常见的念珠菌体外敏感性评估：S=敏感S-DD=剂量依赖敏感I=中介R=耐药PappasPGetal,ClinInfectDis2004;38:161-89;BartizalKetal,AntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-32;PattersonTF.JChemother1999;11:504-12;PfallerMAetal,AntimicrobAgentsChemother2002;46:1723-7;PfallerMAetal,JClinMicrobiol2002;40:852-6

菌株氟康唑伊曲康唑两性霉素伏立康唑Posa卡泊芬净白念珠菌SSSSSS热带念珠菌SSSSSS近平滑念珠菌SSSSSS/I?都伯林念珠菌S/

S-DDSS/

IS/

S-DDS/

S-DDS光滑念珠菌S-DD/

RS-DD/

RS/

IS/

S-DDS/

S-DDS克柔念珠菌RS-DD/

RSSSS葡萄牙念珠菌SSS/

RSSS第55页/共75页病史患者唐××，男性，82岁；以寒战发热5小时为主诉入院；患者6月7日10时在家中静点金纳多（已用药13天）时突然出现寒战、高热，体温最高40.0℃，伴恶心、呕吐，急诊入院。检查WBC：13.5×109/L，心电图：快速房颤，心率120次/分；给头孢扶欣抗炎治疗，6月8日7时始患者血压进行性下降，最低53/40mmHg，给多巴胺，间羟胺升压，同时行补液治疗。甲基强的松龙40毫克静脉注射。6月8日患者体温39.2℃，WBC：43.1×109/L，14时出现神志不清，少尿，20时转入ICU。第56页/共75页既往史无吸烟史。

40年前上颌窦癌根治术，遗留右眼球缺如，右上颌骨缺如。冠脉综合征12年，心律失常，房颤5年。6年前患脑血栓，遗留左下肢活动活动障碍，近两年卧床。第57页/共75页入ICU时检查心率：160次/分，血压：80/40mmHg，呼吸：35次/分，神志不清，右眼球缺如，左瞳孔2.0mm，光反射阳性，右上颌骨缺如，口腔内可见灰褐色分泌物；双肺可闻及湿罗音，心率不齐，心音强弱不等，腹软，肠鸣音2-3次/分。病理反射未引出。化验：WBC：43.1×109/L，S/St：89%BUN：9.3mmol/l，Cr：117μmoL/L第58