癌痛三阶梯治疗药物选择及其不良反应处理精要

癌痛三阶梯治疗药物选择及其不良反应处理精要第1页/共102页主要内容1WHO三阶梯用药的不同选择2癌痛治疗的辅助用药3癌痛治疗药物不良反应的防治第2页/共102页疼痛的定义疼痛，人们说疼痛的体验是什么它就是什么，说它何时存在它何时就存在。－－

McCafferyM,PaseroC.Pain:ClinicalManual.2nded.1999:17.疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。－－世界卫生组织（WHO，1979年）和国际疼痛学会（IASP，1986年）第3页/共102页疼痛程度轻微、中度或重度疼痛

疼痛持续时间急性、慢性疼痛疼痛来源伤害感受性疼痛：躯体疼痛、内脏痛神经病理性疼痛疼痛的分类第4页/共102页5癌痛：全方位的疼痛(总疼痛)总疼痛躯体的：与癌症治疗有关：10%化疗后栓塞性静脉炎中毒性周围神经病变放射性皮炎躯体的：癌症本身引起80%社会-心理因素：恐惧：死亡焦虑抑郁孤独躯体的：与癌症相关：衰弱、不动、便秘、褥疮、肌痉挛等与癌症无关：骨关节炎、糖尿病性末梢神经痛等定义：癌症、癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，通常为慢性疼痛。第5页/共102页我国癌痛发生及治疗情况中国肿瘤登记地区2010年数据，全国新发病例数已高达300多万例发病率为235.23/10万，死亡率更是达到148.81/10万各期癌症患者中伴有不同程度疼痛的占51.0%～61.6%轻度疼痛30%，中度疼痛40%，重度疼痛30%

41%癌症病人的疼痛能够得到有效的缓解，晚期癌症疼痛病人仅有25%能得到有效缓解。癌痛从生理、心理、社会和精神等多个方面影响患者的生活质量

WHO提出的“2000年在全世界范围内使癌症患者不痛苦”癌症止痛在我国具有更为重要的意义！癌痛的相关情况第6页/共102页目前癌痛的患病率:对52项研究进行的Meta-分析vandenBeuken-vanEverdingenMH,deRijkeJM,KesselsAG,SchoutenHC,vanKleefM,PatijnJ.Prevalenceofpaininpatientswithcancer:asystematicreviewofthepast40years.AnnOncol.2007Sep;18(9):1437-49.癌症类型疼痛%头/颈70%胃肠道59%肺/支气管55%乳腺54%泌尿生殖系统52%妇科60%与癌痛密切相关的恶性肿瘤：肺癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤第7页/共102页癌痛治疗的基本思路去除疼痛的来源改变中枢对疼痛的感受改变疼痛向中枢的传导阻断疼痛向中枢传导的路径第8页/共102页癌痛的多模式治疗手段药物治疗非阿片类药物阿片类药物非典型镇痛药/复方镇痛药/辅助药物介入镇痛外科手术化疗放疗心理治疗物理治疗生活方式和营养姑息护理第9页/共102页轻度中度重度0

1

2

3

4

5

6

7

8

910癌痛简易评估方法晚上我会疼醒？疼痛使我彻夜难眠！！无痛疼痛影响睡眠无法入睡剧痛第10页/共102页主诉疼痛程度分级法轻度疼痛有疼痛，但可以忍受能正常生活，且睡眠不受干扰中度疼痛疼痛持续出现，无法忍受，要求使用止痛药物，睡眠受干扰重度疼痛疼痛剧烈，睡眠严重受干扰，出现自主神经紊乱或被动体位第11页/共102页12无语言交流能力患者的疼痛评估0246810

这些表情反映的是疼痛程度，最左边的脸表示无痛，从左向右各张脸依次表示疼痛越来越重，而最右边的脸表示非常痛，请指出能反映你疼痛程度的那张脸（立即）。面部表情疼痛分级量表第12页/共102页主要内容1WHO三阶梯用药的不同选择2癌痛治疗的辅助用药3癌痛治疗药物不良反应的防治第13页/共102页

非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度WHO-3阶梯：传统模式口服首选按时给药按阶梯给药个体化注意细节第14页/共102页

根据病人的疼痛程度给予相应阶梯的药物，如果病人就诊时就已经是重度疼痛了，就应该直接使用重度镇痛药。无需从一阶梯开始。第一、第二阶梯药物在使用时，其镇痛作用有一个最高极限，即有天花板效应。因此，在正规使用一、二阶梯药物后，如果疼痛不能控制，不应再加量、换用、联用同一阶梯的镇痛药物，应选择更高阶梯的镇痛药物。第三阶梯代表药物为吗啡，此阶梯药物没有“天花板效应”，如果常规剂量控制疼痛效果不佳，可以逐渐增加吗啡剂量，直至完好控制疼痛为止。按阶梯给药第15页/共102页临床常用的镇痛药物及辅助治疗药物非甾体抗炎药(NSAID)非选择性COX抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、扑热息痛等选择性COX-2抑制剂：塞来昔布中枢镇痛药曲马多阿片类药可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药糖皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松抗惊厥药物：卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林三环类抗抑郁药：阿米替林、度洛西汀、文拉法辛、多虑平、丙咪嗪、氯丙咪嗪镇静催眠药：地西泮、舒乐安定其他：NMDA受体拮抗剂、局麻药第16页/共102页第一阶梯（轻度癌痛）用药规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二阶梯药物(弱阿片类药物)

-可待因 -曲马多

也可使用低剂量强阿片类药物吗啡羟考酮羟可酮氢吗啡酮第17页/共102页非甾体类药物（NSAIDs）临床上使用较多的主要有布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸钠等主要针对轻度的癌痛，对骨转移性癌痛效果较好对骨膜受肿瘤机械性牵拉、肌肉或皮下等软组织受压或胸腹膜受压产生的疼痛也有效非甾体类药物是止痛一阶梯的核心药品，二、三阶梯的辅助用药第18页/共102页药品半衰期（h）常用剂量（mg/tid）用药途径主要不良反应最大剂量（mg/d）阿司匹林2-3300-600口服过敏、胃肠反应、血小板功能障碍4000扑热息痛2-3300-600口服肝肾毒性2000布洛芬2200-400q4-6h口服胃肠反应、血小板减少2400萘普生12-24250-500Bid口服轻度胃肠反应1250消炎痛2-325-50口服直肠胃肠反应、头痛、粒细胞血小板减少、过敏150双氯氛酸钠1-250口服胃肠反应150萘丁美酮241000/24h口服轻度胃肠反应、与阿司匹林交叉过敏2000美洛昔康207.5-15/d口服轻度胃肠反应15塞来昔布8-12200/24h口服轻度胃肠反应400轻度：常用的NSAID类止痛药非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应，因此如果疼痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物第19页/共102页非甾体抗炎药（NSAIDs）的分类特异性COX-1抑制剂阿司匹林非选择性COX抑制剂布洛芬吲哚美辛双氯芬酸扑热息痛选择性COX抑制剂美洛昔康尼美舒利萘普酮特异性COX-2抑制剂罗非昔布（已撤市）塞来昔布帕瑞昔布第20页/共102页非甾体抗炎药的作用机制COX-1(生理性)COX-2(病理性)花生四烯酸NSAIDsCOX-2Inhibitors正常组织炎症部位前列腺素的生理功能：稳定内环境保护胃粘膜血小板活化肾功能巨噬细胞分化前列腺素的病理作用：炎症疼痛异常调节的增殖发热第21页/共102页严重的消化道不良反应胃溃疡：COX-1催化形成的前列腺素可以帮助胃粘膜不受胃酸的侵害。NSAID对COX-1和COX-2一样有效，把好COX-1和坏的COX-2一同杀死了，因此普通止痛药在止痛的同时还有个讨厌的副作用：引发胃溃疡。估计高达30%的NSAIDs使用者会出现NSAID相关溃疡，多数为老年患者。胃出血：前列腺素的另一项重要功能就是凝聚血小板。因为止痛药通过抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液变得不容易凝结。胃出血就成了NSAID类的另一个常见的副作用。NSAID诱导溃疡引起的出血可能在毫无预兆的情况下发生，并可能导致死亡。肾毒性—由于前列腺素与肾脏血流量和肾滤过率有关，它们受到抑制可能会影响肾脏功能。曾有长期服用NSAIDs后出现可逆性肾功能衰竭的报道。水和电解质平衡失调—由于肾的前列腺素影响钠的排泄，NSAIDs能引起钠和水潴留。液体潴留、高血压、心力衰竭患者应慎用NSAIDs。其他不良反应—水肿、口干、皮疹、眩晕、头痛和疲劳NSAIDs的不良反应第22页/共102页NSAIDs的胃肠道副作用英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人内镜下消化道溃疡症状性溃疡出血性溃疡美国250,000名连续两个月使用NSAIDs的报告致死性出血性溃疡1/51/701/1501/1200第23页/共102页NSAIDs的心血管副作用及肝脏毒性NSAIDs增加患者（尤其老年和高危病人）发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相对危险性，尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察对乙酰氨基酚90～95%在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏亦有毒性。即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略，通常发生在连续应用、剂量大于2～4g/日或原有肝功能损害者第17版《新编药物学》、2005年版《药典》：对乙酰氨基酚的日剂量上限不宜超过2g/d建议处方：成人常用量：口服，0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日；退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天。儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积每日1.5g/m2分次服，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时，疗程不超过5天。第24页/共102页

药物名称

对乙酰氨基酚的含量泰诺林缓释片650mg

氨酚待因片(I)500mg

泰诺325mg

散利痛片250mg

白加黑日片：325mg，夜片：325mg

必理通500mg

及通安325mg+曲马多37.5mg

泰勒宁325mg+羟考酮5mg

路盖克500mg+双氢可待因10mg含对乙酰氨基酚的复方制剂不能长期用于慢性癌痛剂量有封顶常用的含有对乙酰氨基酚成分的药物第25页/共102页考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用须非常小心或根本不要使用ByGARDINERHARRISPublished:June30,2009对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者常因化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤肝脏血流丰富，是不少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)转移灶的寄居地，尤应警惕虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶肝癌患者50%～80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常有肝脏手术切除史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降肝脏本身没有器质性改变者，如果由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤×癌症患者的肝功能损害情况第26页/共102页

进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能的患者

根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量

考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用需非常小心或根本不要使用SeetheFDAwebsite对乙酰氨基酚可以导致肝损害慎用于癌症患者第27页/共102页10

对于有肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性、血小板减少或出凝血紊乱高危因素的患者，应当慎用NSAIDs药物

新增NSAIDs类药物可能增加化疗引起的不良反应(特别是抗血管生成药物)PAIN-K非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)-12013年NCCN成人癌症疼痛治疗指南第28页/共102页11

NSAIDs使用的肾毒性高危人群：年龄>60岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏代谢的化疗药物

NSAIDs使用的胃肠道毒性高危人群：年龄>60岁、消化道溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍(包括肝功能衰竭)、长期使用大剂量NSAIDs、联合应用类固醇类药物

心血管毒性高危人群：心血管病史或有心血管危险因素或并发症。NSAIDs和抗凝药(华法林或肝素)同服时，可能显著增加出血并发症风险；PAIN-K非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)-22013年NCCN成人癌症疼痛治疗指南第29页/共102页姑息治疗的对象多为恶性肿瘤或其它不可治愈疾病的终末期患者，多数为老年人。选择NSAIDs镇痛应注意个体化原则，用于合并肾脏、胃肠、心血管疾病以及血小板减少症或其它出血性疾病时，应谨慎评估用药风险轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚止痛，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用其他NSAIDs治疗任何NSAIDs均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应不推荐同时使用两种NSAIDs，因为疗效不增加，而副作用增加无胃肠道溃疡或出血的危险因素时，可用非选择性COX抑制剂，酌情考虑是否同时给予质子泵抑制剂；确需长期服药者，应避免使用非选择性NSAIDs老年人首选选择性COX-2抑制剂，使用前应评估心血管事件的风险；如同时合并心血管疾患，最好用对乙酰氨基酚或阿片类药物替代合并NSAIDs使用禁忌症的患者可直接选择阿片类镇痛药注意与其它药物的相互作用，如：β受体阻断剂可降低NSAID药效；应用抗凝剂时，避免服用阿司匹林；与洋地黄类合用时，应注意洋地黄中毒等要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血姑息止痛治疗时NSAIDs的使用原则第30页/共102页

非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度WHO-3阶梯：传统模式口服首选按时给药按阶梯给药个体化注意细节第31页/共102页药品常用剂量（mg/4-6h）用药途径主要不良反应作用持续时间（h）磷酸可待因30mg口服肌注轻度恶心、呕吐、便秘、头晕4泰勒宁（盐酸羟考酮5mg＋对乙酰氨基酚325mg）1片口服头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐4-6路盖克（扑热息痛500mg＋双氢可待因10mg）1-2片口服轻度胃肠反应、肝功异常4-6强痛定（盐酸布桂嗪）30-6050-100口服皮下肌内偶有恶心、眩晕、困倦3-6西可奇（磷酸可待因12mg＋桔梗流浸膏50mg）1-2片口服偶有头晕、困倦、胃部不适、恶心、呕吐、便秘等。可降低血压4及通安（盐酸曲马多37.5mg+对乙酰氨基酚325mg）1-2片口服恶心、头晕和嗜睡4-6曲马多50-10050-100口服肌注头晕、恶性、呕吐、出汗、嗜睡、排尿困难，少见皮疹、血压下降4-5中度：弱阿片类药物第32页/共102页第二阶梯用药（中度疼痛）：可待因甲基吗啡。直接抑制延髓的咳嗽中枢，止咳作用迅速而强大，作用强度是吗啡的1/4。也有镇痛作用，约为吗啡的1/12～1/7，但强于一般解热镇痛药。镇静、呼吸抑制、便秘、耐受性及成瘾性等作用均较吗啡轻。可用于中等度疼痛。成人口服、皮下常用量一次15-30mg，一日30-90mg。一次口服超过60mg时，可出现兴奋、烦躁不安、瞳孔缩小、呼吸抑制、低血压、心率过缓。小儿过量可致惊厥，用纳洛酮对抗。亦可见恶心、呕吐、便秘及眩晕。第33页/共102页第二阶梯用药（中度疼痛）：曲马多非阿片类中枢性镇痛药，与阿片受体有很弱的亲和力通过抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取，并增加神经元外5-羟色胺浓度，影响痛觉传递而产生镇痛作用作用强度为吗啡的1/10～1/8，无呼吸抑制作用，依赖性小口服、注射吸收均好，镇痛功效相同；口服10～20分钟起效，25～35分钟达峰值，作用维持4～8h；在肝脏代谢，24h内80%以原形和代谢物从尿中排出成人口服，每次量不超过100mg，24小时不超过400mg，连续用药不超过48小时，累计用量不超过800mg。静脉、皮下、肌内注射，每次50～100mg，1日不超过400mg。第34页/共102页WHO阶梯：事实1986年：WHO发布“缓解癌痛”，是WHO发布的第一版关于缓解癌痛的方法2014年：WHO发布缓解癌痛方法28周年在过去的近30年里，WHO关于缓解癌痛的方法，即众所周知的“三阶梯止痛原则”也存在争议，该方法简单清晰受到了表扬，同时其不足之处也受到了批评第35页/共102页弱化二阶梯药物是癌痛治疗趋势早在1994年，学术界对于弱阿片药物治疗中度癌痛引起争议很多研究显示，在癌痛患者中，弱阿片药物只能使用很短时间，这主要因为镇痛作用不佳NSAIDs类药物、弱阿片药物不仅镇痛作用不佳，引起的相关不良反应也不少早期应用有效强阿片类药物有利于减少中枢敏化采用即释阿片进行剂量滴定和控制爆发痛二阶梯弱阿片类药物为弱推荐第36页/共102页第二阶梯用药（中度疼痛）适宜人群：

-轻至中度疼痛患者 -规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛仍控制不佳NSAID类药物联合第二阶梯药物(可待因、曲马多)：不增加副作用的基础上提高镇痛效果低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮)也可作为第二阶梯的替代药物强阿片类药物前移第37页/共102页LancetOncol.2012;13:e58-68.

*最初定义为弱阿片类药物WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者目前的欧洲共识特点和建议可待因仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥360mg曲马多仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量≥400mg氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因羟考酮低剂量(eg，≤20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物吗啡低剂量(e

g，≤30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物氢吗啡酮低剂量(e

g，≤4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物第38页/共102页等效镇痛剂量：与标准剂量的吗啡比较时产生的同等药效的阿片类药物的剂量阿片类药物分类（中效）第39页/共102页药品半衰期（h）常用有效剂量用药途径主要不良反应作用持续时间（h）盐酸吗啡2.55-10mg/q4-6h口服肌注、皮下恶心、呕吐、便秘、嗜睡、排尿困难/呼吸抑制4-5硫酸吗啡控释片3.5-510-30mg/q12h口服同上8-12芬太尼透皮贴剂1825-75ug/h透皮给药与吗啡相似72盐酸羟考酮控释片4.5-5.110-30mg/q12h口服与吗啡相似12第三阶梯用药：强阿片类药物第40页/共102页卫生部办公厅文件：GPM-阿片类镇痛药物的使用方法短效阿片类：吗啡即释片长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等慢性癌痛治疗，阿片受体激动剂类药物维持用阿片类药：首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足卫生部办公厅文件.卫办医政发[2011]161号第41页/共102页为什么WHO推荐吗啡作为强阿片药物代表治疗癌痛吗啡在世界上多数国家和地区可以得到，且具价格优势研究较深，具有大量的临床经验，已能从多方面了解其特点，如：药代动力学、副作用。有吗啡解毒药：阿片受体拮抗剂-纳洛酮没有“天花板效应”，可随时增加剂量有多种剂型，可经多种给药途径给药口服：止痛时间长，无效时可增加剂量当不能口服时，可选用以下途径：经直肠、静脉点滴、肌肉或皮下注射、硬膜外或蛛网膜腔第42页/共102页吗啡的局限性生物利用度低：27%，代谢产物具有活性吗啡-6-葡萄糖醛酸的止痛作用是吗啡的45～800倍在高剂量的吗啡治疗情况下，吗啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛觉过敏/异常性疼痛和肌痉挛等副反应不良反应常见：瞳孔缩小如针尖、视力模糊或复视；便秘；排尿困难；体位性低血压；嗜睡、头痛、恶心、呕吐等少见：呼吸抑制、幻觉、耳鸣、惊厥、抑郁、皮疹、支气管痉挛和喉头水肿禁忌证脑外伤颅内高压、慢性阻塞性肺疾患、支气管哮喘、肺源性心脏病、甲状腺功能减退、皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难、肝功能减退禁用与妊娠期和哺乳期妇女、新生儿和婴儿药物相互作用与氮芥、环磷酰胺合用，增加氮芥、环磷酰胺的毒性与二甲双胍合用，增加乳酸性酸中毒的危险性与M胆碱受体阻断剂（尤其是阿托品）合用，便秘加重，增加麻痹性肠梗阻和尿潴留的危险性与西咪替丁合用出现呼吸暂停、精神错乱和肌肉抽搐与纳洛酮、烯丙吗啡合用拮抗吗啡的作用第43页/共102页羟考酮的作用特点羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，中等强度阿片药物，具有较高的口服生物利用度(60%～87%)，吸收几乎不受食物及胃肠道pH影响，速释成分起效时间：37分钟羟考酮有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛和内脏痛羟考酮主要经肾脏排泄，肾功能不全患者（肌酐清除率小于60ml/min），羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC分别增高60%、60%和40%，消除半衰期可延长1h肝功能不全时，AUC增加90%，消除半衰期可延长2小时，使用控释片是起始剂量应为常规剂量的1/3～1/2*Physicians’DeskReferebce[S].58thed.NJ:MedicalEconomicsCompany,2004,2854-2855.*新编药物学第44页/共102页羟考酮的药物相互作用、不良反应羟考酮在肝脏代谢产物去甲羟考酮和羟氢吗啡酮具有镇痛药理活性，而羟氢吗啡酮是经CYP2D6代谢而成，1%的亚洲人缺乏CYP2D6，这类患者使用本药镇痛效果甚微或无效；CYP2D6抑制剂如西咪替丁、氟西汀、帕罗西汀、氟哌啶醇、普罗帕酮可抑制羟考酮代谢常见不良反应：便秘、恶心、呕吐、头晕、瘙痒、头痛、口干、嗜睡和乏力；可能发生肠梗阻、排尿困难、胆道痉挛或输尿管痉挛不能与抗胆能碱药合用*Physicians’DeskReferebce[S].58thed.NJ:MedicalEconomicsCompany,2004,2854-2855.*新编药物学第45页/共102页多瑞吉®镇痛作用机制作用于位于延髓的感觉神经元上的阿片受体（受体），与受体结合，抑制P物质释放，阻断疼痛信息传导，从而控制疼痛芬太尼与受体的亲和力是吗啡的100倍第46页/共102页

贴剂（芬太尼）不宜首选影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示：发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏—红、肿、痒需要标记时间第47页/共102页三种强阿片类药物的比较奥施康定美施康定芬太尼透皮贴起效时间1小时之内2－3小时8－12小时剂型口服片剂口服片剂贴剂剂量滴定滴定方便使用中剂量调整方便起效慢不易滴定结合受体μ，kμμ副作用恶心／呕吐／便秘较低，呼吸抑制轻恶心／呕吐／便秘呼吸抑制轻恶心／呕吐／便秘

有呼吸抑制适应证中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推荐NCCN一线首选重度癌痛金标准阿片药物耐受的患者阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡60mg/日或口服羟考酮30mg/日以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。第48页/共102页第49页/共102页阿片类药物无封顶效应阿片类药物长期使用无明显器官毒性阿片类药物可个体化用药阿片类药物剂型丰富，应用方便阿片类药物直接镇痛，副作用小阿片类药物治疗癌痛有不可取代的地位阿片类药物经过广泛深入的研究第50页/共102页WHO三阶梯止痛方案的疗效

国外经验表明，科学地运用WHO三阶梯止痛治疗原则可使90%的癌症患者的疼痛得到有效缓解，75%以上的晚期癌症患者疼痛得以完全解除。第51页/共102页癌痛药物治疗中需要注意的几个问题第52页/共102页为什么不推荐长期使用即释吗啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量配角抢戏变主角第53页/共102页慢性疼痛：不提倡使用哌替啶！弱：镇痛作用仅为吗啡的1/8～1/10长：体内代谢半衰期13～18小时短：作用时间仅2.5～3.5小时（吗啡4～6小时）流弊：易产生“飘”的感觉易成瘾肝代谢产物去甲度冷丁(体内蓄积，脂溶性易于透过血脑屏障)引起神经毒性-轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐—全身-重者：癫痫大发作—中枢-心脏：致命性(正性频率：心率加快；负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压)第54页/共102页癌痛患者：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求，而非为享受“欣快感”，疼痛是成瘾的“天然拮抗剂”在慢性癌痛治疗中，采用阿片类药物口服控、缓释片剂、贴剂或其他无创性给药可避免瞬间血液浓度高峰的形成；采用按时给药的方法，可显著降低成瘾的风险国外报导：精神依赖性发生率0.03～0.06％孙燕教授：40余年临床工作，经历到的成瘾患者仅4例，且不是使用缓释制剂者；1990年开展WHO癌症镇痛后，未见依赖发生癌痛患者阿片类成瘾非常罕见第55页/共102页两种长效阿片类药物可以联合使用吗？①作用机制相似，药理作用叠加，不良反应发生的种类有可能会增加，机率会增大，容易过量，剂量不容易掌控②一旦过量，出现不良反应，医生难以处理属于不规范用药

联合用药没有必要

合用长效类阿片类药物是有害的可以通过增加单一阿片药物的剂量来实现疼痛的想控制没有任何一个权威指南这样推荐，也没有循证支持，一旦出现问题，易引起医疗纠纷第56页/共102页按美国FDA标准，阿片耐受是指：

1.已经按时服用阿片类药物至少1周以上

2.每日阿片总量至少是：口服吗啡60mg，或羟考酮30mg、氢吗啡酮8mg、羟吗啡酮25mg、芬太尼贴剂25g/h或其他等效药物阿片类药物耐受的患者为了缓解疼痛逐渐增加服用阿片类药物剂量判断耐受是选择起始剂量的依据！选择恰当的用药起始剂量第57页/共102页阿片未耐受者起始剂量为吗啡5～15/2～5mg或其他等效药物阿片耐受者起始剂量按每日总量的110～120%要兼顾年龄、肝肾功能、体能状态、既往治疗的反应等因素选择恰当的用药起始剂量起始剂量（第一日）给药频率BT剂量BT次数24h总量次日剂量口服吗啡片10mgQ4h口服吗啡片10mg3次10x6+10x3=90mg15mgq4h15mgforBT注：BT：BreakthroguPain爆发痛EAPC：欧洲姑息医学研究会

ESMO：欧洲肿瘤内科学会SIGN：苏格兰校际指南网第58页/共102页+8.4mg7-10分转换剂量+4.2mg4-10分+4.2mg4-6分再评估转换剂量0-3分计算前24小时阿片用量已服用阿片类药物+4.2mg>3再评估4.2mg未服用阿片类药物调整剂量评估初始剂量确定病人类别芬太尼透皮贴剂（多瑞吉®）初始剂量选择和调整第59页/共102页阿片类药物的最佳剂量？强阿片类药物不存在最大剂量和最佳剂量就每个个体而言：最佳剂量是由镇痛作用和可耐受不良反应之间的平衡决定的大剂量口服吗啡的标准-Edmonton系统分类法一般剂量吗啡：<300mg/d大剂量吗啡:300mg/d～599mg/d超大剂量吗啡:>600mg/d第60页/共102页调整剂量至理想止痛（24-72h内）3-3原则，ATC和PRN同时调整NSAIDs限量（扑热息痛<2g/d），可待因限量<1.5mg/kg理想止痛时，改用缓释剂或控释剂，备用即释剂疼痛<4及副反应严重时减量剂量增加幅度疼痛程度≥7，剂量增加50%～100%疼痛程度5～6，剂量增加25%～50%疼痛程度≤4，剂量增加25%长期用量恒定，如突然显著变化，重新评估病情高危病人初始量低，滴定增幅小调整阿片类止痛药用量的要点第61页/共102页阿片类止痛药停药问题吗啡30～60mg/d，一般不需减量停药长期大剂量用药，突然停药可能出现戒断综合征建议：第一、两天内减量25%～50%，继后每天减量25%，直至日用量减至30～60mg时停药疼痛>3～4，或有戒断症状，应缓减量缓控释剂半衰期长（多瑞吉13～22h)，停药后需观察第62页/共102页主要内容1WHO三阶梯用药的不同选择2癌痛治疗的辅助用药3癌痛治疗药物不良反应的防治第63页/共102页癌痛治疗中的联合用药目前常见的阿片类药物可缓解90%的疼痛，10%的患者仍不能很好的缓解原因1：各种原因没能足量使用阿片类药物原因2：骨转移痛、内脏痛及神经病理性疼痛是难治性疼痛主要因素，尤其是神经病理性疼痛

第64页/共102页药品常用剂量（mg）用药途径适应症主要不良反应皮质醇类

地塞米松16-36/d静脉脑转移、脊髓压迫、脉管阻塞性疼痛体重增加、胃溃疡、高血压、水肿、易感染、兴奋、情绪不稳定2-4/d口服改善食欲和心情抗惊厥药

卡马西平300-600/d口服神经损伤撕裂痛、放电样痛、烧灼痛、化疗药外渗所致疼痛头晕、困倦、视力模糊、复视、平衡障碍、骨髓抑制、肝损害、皮疹抗抑郁药

阿米替林150-250/d口服增强阿片类药效，改善心情口干、便秘、视物不清、排尿困难、心动过速

多虑平150-300/d口服同上少见

百忧解20-40/qd口服同上偶有纳差、不安、失眠NMDA受体拮抗剂

右美沙芬10-20/tid-qid口服止咳、神经痛，增强吗啡药效偶有头晕、头痛、困倦、纳差、便秘常用的癌痛辅助治疗药物第65页/共102页神经病理性癌痛的综合治疗强阿片镇痛药物：羟考酮、吗啡、丁丙诺啡强调与各种辅助药物联合应用联合应用抗抑郁药和抗惊厥药阿米替林、多赛平、卡马西平、普瑞巴林伴有失眠或焦虑：抗焦虑药物伴有神经受压，可用糖皮质激素1～2周自发性痛和痛觉超敏钠通道调节剂和钙通道阻滞剂：科达得龙、慢心律α2肾上腺素能受体激动药：可乐定NMDA受体阻滞药：氯胺酮神经微创介入疗法：合理剂量试用2～3周后结果不理想，考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师第66页/共102页灼痛或麻木样神经病理性疼痛辅助性药物选用三环类抗抑郁药阿米替林10～25mg，qN；调整剂量，一般10～50mg/d，个别300mg/d。年龄>40岁不宜用高剂量多虑平30～200mg/d去甲丙咪嗪75～100mg/d电击样或枪击样神经病理性疼痛辅助性药物选择抗惊厥剂类药加巴喷丁(gabapentin)100～200mg，tid卡马西平100～400mg，qd～bid普瑞巴林难治性癌痛：神经病理性疼痛第67页/共102页难治性疼痛：骨转移痛骨转移疼痛的病理：病灶区破骨细胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多导致骨痛非甾体类抗炎药非甾类抗炎药通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移痛可选用阿司匹林、布洛芬、消炎痛、双氯芬酸钠、氯诺昔芬、塞来昔布等扑热息痛抑制前列腺素合成的作用较弱，故此时不首选第68页/共102页难治性疼痛：骨转移痛双磷酸盐类药物明显抑制破骨细胞活性，减少骨吸收的作用唑来膦酸推荐剂量为4mg。用100ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液稀释，进行不少于15分钟静脉输注氯磷酸二钠（Bonefos，骨膦）为无水磷酸二钠的注射剂、胶囊及片剂注射剂用法：3～5mg/kg溶于生理盐水500ml，于3～5h滴完，1次/d，可连续3～5天胶囊和片剂：首日800mg,tid，或1000mg,bid，饭前2h空腹服用，以后减到每日1.6g帕米磷酸二钠15～90mg/次，溶于生理盐水500ml，静滴4h左右，可维持起效3～7d第69页/共102页难治性癌痛：内脏疼痛例如：恶性肠梗阻腹痛阿片类镇痛药机制－中枢镇痛作用临床－持续性痛和绞痛均有效首选－芬太尼透皮贴剂、吗啡皮下注射抗胆碱类药机制－缓解平滑肌痉挛和抑制蠕动临床－缓解腹绞痛药物－氢溴酸东莨菪碱、山莨菪碱第70页/共102页难治性癌痛：爆发性疼痛短效阿片类药吗啡即释片：口服，直肠吗啡注射剂：静脉，肌肉，皮下，神经阻滞用药芬太尼粘膜含剂单次用药量为10%日用量滴定及调整剂量，控制爆发性疼痛长效阿片ATC短效阿片PRN第71页/共102页老年肿瘤更加依赖姑息治疗老年肿瘤患者的特点：肿瘤发现晚，分期晚，病情重基础病多，器官功能差身体内环境脆弱，稳定性差对抗癌治疗顺应性差对姑息治疗依赖性大72老年患者癌痛治疗的药物选择第72页/共102页老年患者用药注意事项及时评估疼痛及病情，个体化滴定用药剂量从低剂量开始给药，缓慢加量，起始剂量一般是正常成年人的50%～75%，吗啡60mg/d或多瑞吉25ug/h随着疼痛强度的改变，应经常进行评估和调整选择恰当给药途径，避免血药峰值浓度过高肝肾功正常者，耐受性好，应达到适宜有效量非甾体抗炎药应慎用并避免长期大剂量使用关注药物不良反应，虚弱的老年患者易出现过度镇静和认知障碍，应用阿片类药物时应同时尽量停用中枢神经系统药物麻醉性镇痛药在特殊人群中的应用：老年人第73页/共102页儿童癌症患者镇痛用药注意事项镇痛药治疗原则与成人相同仔细评估疼痛及病情尽可能选简单、有效、创伤最小的方法注意用药剂量个体化滴定麻醉性镇痛药在特殊人群中的应用：儿童第74页/共102页阿片类相等剂量静脉或皮下注射剂量口服剂量比一般起始量半衰期(h)注射口服可待因130mg200mg不推荐1:1.50.5-1mg/kgq3-4h2.5-3羟考酮－30mg－－0.2mg/kgq3-4h2-3哌替啶#75mg300mg0.75mg/kgq2-4h1:41-1.5mg/kgq3-4h3吗啡10mg30mg注射:0.05-0.1mg/kg,连续滴注:0.03/kg.h1:30.15-0.3mg/kgq4h2.5-3氢吗啡酮1.5mg7.5mg0.015mg/kg每2-4h1:50.06mg/kgq4h2-3羟吗啡酮1mg－0.02mg/kgq2-4h－－1.5芬太尼100ug－0.5-2ug/h连续滴注－－3控释吗啡－－－－0.06mg/kgq8h或0.9mg/kgq12h美沙酮10mg20mg0.1mg/kgq4-8h1:20.2mg/kgq4-8h12-50注：*相等剂量是从成人单次剂量推算的#不推荐用于慢性疼痛，因其毒性代谢物半有效期长，可能蓄积麻醉性镇痛药在特殊人群中的应用：儿童儿童(体重＜50kg）病人阿片类药物的剂量第75页/共102页主要内容1WHO三阶梯用药的不同选择2癌痛治疗的辅助用药3癌痛治疗药物不良反应的防治第76页/共102页阿片类药物不良反应的鉴别诊断及处理原则鉴别诊断肿瘤本身导致的症状肿瘤治疗导致的症状肿瘤并发症导致的症状自身伴发症导致的症状处理原则对便秘以外的副作用，患者都会逐渐耐受可使用最大剂量的非阿片类药物和非药物方式进行镇痛治疗，来减少阿片类药物的剂量以及治疗阿片类的副作用如果副作用持续存在，可考虑阿片类药物转换第77页/共102页不良反应治疗原则及步骤降低药物剂量对中重度不良反应者，可将剂量降低25～50％；若减少剂量镇痛效果不满意，应及时对症处理改变给药途径首选口服、经皮给药。次选直肠、舌下给药。最后肌注、皮下给药药物相互转换经减量、对症处理后，仍不能改善不良反应，应考虑药物转换。约20％患者需经历2至3次以上的药物转化，才能达到满意效果不良反应处理不良反应首先要强调预防。除便秘外，其它不良反应一般7天内可自行缓解或耐受。对症处理是目前临床最简单，最有效的方法第78页/共102页临床表现:

粪便干硬排便困难排便次数减少阿片类药物不良反应：便秘最常见不易耐受，全程伴随用阿片类药物同时应给予预防处理提早治疗第79页/共102页便秘病因-非药物性因素疾病相关运动减少，肠蠕动减弱，年大体衰，胃肠功能下降进食减少，液体摄入少，脱水恶心呕吐发生机会多全身虚弱/截瘫，不能正常排便饮食习惯改变：低渣饮食、粗纤维少肿瘤侵犯肠道、排便相关神经等高钙血症、低钾血症、糖尿病，甲状腺机能减退等排便习惯，公共场所的尴尬第80页/共102页便秘病因-药物性因素药物阿片类药物（90%服用阿片类药物的患者需要使用导泻药）化疗药物特别是神经毒性药物（长春碱类、阿糖胞苷、希罗达、紫杉醇类）抗毒蕈碱药物三环类抗抑郁药、东莨菪碱衍生物5-羟色胺受体抑制剂恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、帕洛诺司琼生长抑素类似物奥曲肽、兰瑞肽其他利尿剂、抗惊厥药物、铁制剂及降压药第81页/共102页便秘原因—阿片类药物肠蠕动减慢增加水和电解质的吸收所有阿片类药物都有便秘不良反应吗啡芬太尼羟考酮1.BabulN,etal.JClinPharmacol38:74-81,19982.AhmedzaiS,BrooksD.JPainSymptomManage13:254-261,19973.DerbyS,PortenoyRK,TopicsinPalliativeCare.NewYork,NY,OxfordUniversityPress,1997,95-1124.RameshPR,etal.JPainSymptomManage16:240-244,19985.SykesNP.PalliatMed10:135-144,1996第82页/共102页癌症患者便秘的预防

适量饮水多摄入纤维饮食适量增加活动量养成良好的排便习惯少用引起便秘的药物使用阿片类药物的患者，应同时预防性地给予通便药物治疗，给予缓泻药：大黄、番泻叶3～6g/次。3天内未排便即给予积极治疗SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9第83页/共102页便秘治疗的药物轻泻剂刺激性泻药（大肠性轻泻剂）渗透性泻药（小肠性轻泻剂）粪便软化剂润滑性泻药容积性泻药促动力药多巴胺受体拮抗剂5-HT4受体激动剂微生物制剂其他钙通道阻滞剂前列腺素药物阿片受体拮抗剂中药1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任继平等。便秘的药物治疗[J]，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状[J]，国外医学·老年医学分册，2005,3,26:85-88第84页/共102页刺激性泻剂主要作用于大肠，又称大肠性轻泻剂此类药物本身或在体内的代谢物刺激肠壁，使肠道蠕动增加，从而促进粪便排出酚酞：直接作用于肠平滑肌，使肠蠕动增加蓖麻油：释放出蓖麻油酸钠，刺激肠道蠕动增加番泻叶、大黄：含蒽醌类化合物，由结肠细菌分解出刺激性物质，促进排便比沙可啶（便塞停）：急腹症患者禁用；服药时不得咀嚼或压碎，服药前2h不得喝牛奶或服抗酸药第85页/共102页胃肠动力剂：西沙比利5～10mg，tid润滑性通便剂：液体石蜡10～20ml，bid渗透性通便剂：硫酸镁30～60ml，qd；乳果糖口服溶液10mg，tid微生物制剂：培菲康和丽珠肠乐，改善体内微生态，促进肠蠕动中医中药：复方芦荟胶囊，软化粪便，促进粪便排出必要时灌肠：避免灌肠治疗成为常规治疗，灌肠可能会导致肠壁粘液丢失，这些粘液有润滑肠壁的作用必要时换药癌症患者便秘的治疗

第86页/共102页研发新阿片类药物便秘羟考酮:纳络酮=5:1正在研究中的缓泻剂：外周阿片受体拮抗剂-甲基纳曲酮（methylnaltrexone，MNTX)作用机制作用于外周阿片受体部位可选择性逆转阿片类药物的外周作用而不影响镇痛，亦不产生戒断症状可以有效缓解难以控制的阿片类药物所致的便秘，作用时间约4小时SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9第87页/共102页鉴别诊断胃性：肿瘤所致胃粘膜糜烂、溃破疼痛：上腹部中重度疼痛高胀性：胃内胀力升高、肠梗阻、颅内高压生物化学：高钙、肾功能衰竭药物性：阿片类药物、抗生素、铁剂、NSAIDs身心因素：焦虑、抑郁等阿片类药物不良反应：恶心、呕吐第88页/共102页止吐药的分类吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯类：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺类：甲氧氯普胺皮质激素类：地塞米松、倍他米松抗胆碱类：东莨菪碱5-HT3受体拮抗药：恩丹西酮、格拉斯琼、多拉斯琼、帕洛诺司琼抗组胺药：苯甲嗪（cyclizine）、羟嗪(Hydroxyzine)、西替利嗪胃复安±地塞米松

±格拉司琼第89页/共102页阿片类药物的不良反应：眩晕预防初次用药从低剂量起用；避免浓烈、辛辣、异味饮食治疗抗焦虑镇静剂：地西泮2.5～5mg，tid配合抗组织胺H2类药物：苯海拉明25～50mg，tid必要时换药第90页/共1