(5.4.1)-5.4血液系统药物药理学

第29章作用于血液及造血器官的药物教学要求掌握：肝素、低分子量肝素；香豆素、维生素K的药理作用机制、临床应用及不良反应；阿司匹林的药理与临床应用；铁剂、叶酸、VitB12的药理与临床应用熟悉：链激酶、尿激酶、t-PA的药理作用与临床应用；氨甲苯酸、利多格雷、双嘧达莫、水蛭素、红细胞生成素的药理作用与临床应用血液的组成血浆白细胞血小板红细胞90%的水和100多种溶质：蛋白质、脂类、糖类、氨基酸、维生素、矿物质、气体、激素、细胞代谢产物和电解质血细胞分类红细胞血小板白细胞有粒白细胞中性粒细胞嗜酸性性粒细胞嗜碱性性粒细胞无粒白细胞单核细胞巨噬细胞淋巴细胞:TBKNK血液的生理功能血浆红细胞白细胞血小板沟通内外环境的媒介—内环境稳态运输储存:营养激素药物等维持缓冲:pH、渗透压、温度等

防御:免疫、凝血与抗凝等运输O2、CO2等防御免疫凝血一级标题（黑体40加粗）内容提要抗凝血:凝血过程、肝素、双香豆素促凝血药:维生素K纤维蛋白溶解药与抗纤维蛋白溶解药抗血小板药抗贫血药及造血细胞生长因子:抗贫血药、造血细胞生长因子血容量扩充药:右旋糖酐抗凝血药血液凝固：系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应过程（12个凝血因子和Pre-K、Ka、HMWK、PL）抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物临床主要用于防止血栓形成和阻止已形成的血栓进一步发展；不能溶栓凝血与抗凝血血浆凝血因子因子编号同义名因子编号同义名Ⅰ纤维蛋白原Ⅱ凝血酶原Ⅲ组织凝血激酶ⅣCa2+Ⅴ前加速素Ⅶ前转变素Ⅷ抗血友病因子Ⅸ血浆凝血激酶Ⅹ斯图亚特因子Ⅺ血浆凝血激酶前质Ⅻ接触因子ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子还有：Pre-K、Ka、HMWK、PL凝血过程XIIXIIaXIXIaIXIXaVIIIa正反馈VIIIIIIII组织损伤XXXaVaIIaIIIaIXIIIaXIIIIaIaIaIaIaIaIa外源性凝血途径（组织因子途径）内源性凝血途径凝血酶原激活物Xa的形成凝血酶IIa的形成纤维蛋白Ia的形成共同通路三阶段：血纤维形成阶段磷脂表面阶段表面激活阶段三个通路三个复合物三个阶段三个关键产物凝血过程小结★正反馈级联：一旦触发，凝血因子便一个激活一个，形成瀑布样反应链★酶促连锁反应（丝氨酸蛋白酶）：一个环节受阻则整个凝血过程就会受阻★钙离子（因子IV）参与3个复合物形成★生理性止血与凝血的关系★三个阶段三个通路三个复合物三个产物★内源性和外源性凝血的区别与联系:肝素（Heparin）来源与特征最初源自肝脏，故名；药用品多自猪肠粘膜和猪、牛肺脏提取粘多糖硫酸酯，分子量约12kD；具有强酸性；带有大量负电荷体内过程

不易通过生物膜，常静脉注射给药肝素酶分解代谢，肝肾疾病者，半衰期延长活性半衰期随剂量增加延长AT-Ⅲ与肝素AT-Ⅲ：AT-Ⅲ--精氨酸—---—丝氨酸--凝血因子肝素：加速三元复合物形成，增效作用肽键主要药理作用Heparin与ATⅢ带正电荷的赖氨酸残基结合ATⅢ构型改变、暴露活性部位(精氨酸)通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合加速ATⅢ灭活Ⅱa,Ⅶa,Ⅸa,Ⅹa,Ⅺa,Ⅻa后肝素解离，反复利用有核心结构，制剂中1/3有效赖氨酸其它药理作用使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和VLDL发挥调血脂作用抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果（凝血酶促进血小板聚集）临床应用弥散性血管内凝血（DIC）严重感染,缺氧和酸中毒:内皮损伤-内源途径烧伤,大手术,恶性肿瘤:组织破坏-外源途径肝素主要适应症；早期应用可防止继发性出血栓塞性疾病:静脉、动脉、毛细血管栓塞血液黏度凝血酶活性血小板聚集性血管损伤防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓体外抗凝:如血液透析、心导管检查、心血管手术等临床应用不良反应与禁忌症不良反应出血：主要不良反应；可用鱼精蛋白对抗监测凝血时间或部分凝血酶时间鱼精子、组蛋白、组氨酸-碱性血小板减少症：免疫反应引起一过性聚集偶有过敏反应，(哮喘荨麻疹结膜炎发热)禁忌症对肝素过敏、血友病、有出血倾向、凝血障碍、严重高血压、颅内出血、流产及产后、外伤及术后等禁用药物相互作用肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加出血危险与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性与血管紧张素转化酶抑制剂合用引起高血钾低分子量肝素（LMWH）平均分子量1kD-2kD;可直接分离而得，或由普通肝素降解后再分离而得选择性抗凝血因子Ⅹa,t1/2延长抗血栓作用与致出血作用分离三元复合物只与AT-Ⅲ结合普通肝素与低分子量肝素Ⅹa:凝血酶原激酶保持肝素的抗血栓作用,降低出血危险低分子量肝素（LMWH）禁忌症，注意事项与肝素相似少引起血小板缺少症（低MW，低免疫原性）剂量易掌握，个体差异小一般不需监测抗凝活性毒性小，安全t1/2延长，每日1-2次可用于门诊患者香豆素类香豆素类（Coumarins）:是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药华法林双香豆素香豆素类作用机制NADHNAD+香豆素类维生素K基于结构类似，抑制环氧还原酶阻止还原型维生素K生成，妨碍循环利用抑制羧化酶，抑制凝血因子活化，抗凝血作用机制与体内过程体内过程华法林口服吸收快、完全，生物利用度100%99%与血浆蛋白结合，易发生分布相互作用肝代谢，代谢物肾排泄；t1/2约40h；显效慢，作用维持2～5天，不易控制作用机制香豆素类是维生素K拮抗剂（还原酶）使凝血因子停留在前体阶段，影响凝血过程作用于代谢过程，作用缓慢香豆素类体外抗凝无效临床应用主要用于防治血栓栓塞性疾病，心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓（附壁血栓）心脏瓣膜修复术患者需长期服用华法林静脉血栓和肺栓塞先用肝素后用香豆素过量解救：维生素K或新鲜血液

华法林VitK药物相互作用阿司匹林、保泰松等升高游离香豆素浓度降低维生素K生物利用度的药物或各种病理状态导致胆汁减少，均可增强香素类作用广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生素K生成，增强香豆素类作用肝病时，因凝血因子合成减少，作用增强肝药酶诱导剂能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用（P4502C）体外抗凝药：枸橼酸钠枸橼酸钠：又称柠檬酸钠与血浆中钙离子螯合，使血液不凝固体内被氧化，失去钙螯合作用，故体内无效临床应用

体外血液保存体内大量输血导致低血钙致手足抽搐等过量解救使用葡萄糖酸钙促凝血药维生素K（vitaminK）K1：植物含有，胆汁协助吸收K2：动物、肠道菌产生，胆汁协助吸收K3,K4：人工合成,水溶性，不需胆汁协助吸收维生素K1维生素K2维生素K3维生素K的促凝血机制羧化凝血因子末端谷氨酸残基形成γ-羧基谷氨酸获得与钙结合的能力再形成活化凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ和ⅩⅡa、Ⅶa、Ⅳa和Ⅹa药理作用与临床应用临床应用主要用于出血性疾患：梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而致的出血预防VitaminK缺乏症（久用广谱抗生素）肝病所致低凝血酶原血症无效药理作用γ-羧化酶的辅酶，促进前体因子γ-羧化参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S等的活化纤溶与抗纤溶药物纤溶酶原→纤溶酶→水解纤维蛋白和纤维蛋白原→血栓溶解，又称血栓溶解药凝血内源性外源性纤溶药物链激酶（Streptokinase）β-溶血链球菌培养液中提得，MW47KD结合并激活内源性纤溶酶，致血栓溶解禁用:出血性疾病、创伤、溃疡、严重高血压严重出血可注射氨甲苯酸对抗主要用于治疗血栓栓塞性疾病IV治疗动、静脉新鲜血栓形成和栓塞心梗早期冠脉注射，可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注临床应用纤溶药物从人尿中分离得来的一种糖蛋白，也可由基因重组技术制备，分子量约为53KD无需形成复合物；直接激活→溶血栓易被纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）中和产生的纤溶酶易被α-抗纤溶酶灭活治疗效果不佳，需大量用药无抗原性，可用于对链激酶过敏者适应症、不良反应及禁忌症同链激酶尿激酶（Urokinase）纤溶药物结合纤维蛋白，激活结合在纤维蛋白的纤维蛋白溶酶原用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小，是较好的第二代溶栓药组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）比激活游离型纤溶酶快数百倍(选择性强)不产生链激酶常见的出血并发症抗纤溶药物赖氨酸类似，竞争性抑制内源性纤溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等（这些脏器有较大量的t-PA）对创伤、癌症和非纤维蛋白溶解出血无效氨甲苯酸，又称对羧基苄胺、止血芳酸氨甲环酸，又称凝血酸：作用较强凝血、纤溶系统药物作用靶点纤维蛋白原(I)纤维蛋白(Ia)纤溶酶降解产物降解产物纤溶酶原纤溶药链激酶尿激酶t-PA+激活剂抑制物(PAI)-α抗纤溶酶(α-AP)-抗凝药促凝药维生素KAT-III、肝素：丝氨酸蛋白酶香豆素：维生素K依赖酶抗纤溶药氨甲苯酸-抗血小板药血小板的生理功能☆生理止血栓、凝血、保持血管壁完整性血管损伤血管内皮下组织血小板激活(粘附、聚集、释放）血小板止血栓（初步止血）血凝块的形成（有效止血）血管收缩凝血系统激活纤维蛋白形成血小板生理聚集机制受体抑制血小板代谢的药物PGD2PGI2COX-2与COX-2COX-2为诱导性表达，可以引起炎症反应阿司匹林的解热镇痛作用主要是通过抑制COX-2COX-1为形成性表达，主要存在于人体胃壁和血小板上胃壁上的COX-1可以促进胃壁血流、分泌黏液和碳酸氢盐以中和胃酸，保护胃黏膜不受损血小板上的COX-1可以促进凝血低剂量阿司匹林抑制COX1使COX乙酰化,不可逆抑制低剂量还可以大大降低不良反应小剂量长期应用预防心脑血管事件位置血小板血管内皮特点COX1TXA2合酶COX1PGI2合酶结构非细胞结构完整细胞结构蛋白合成低高低剂量抑制无影响高剂量抑制抑制磷酸二酯酶抑制药抑制磷酸二酯酶活性，激活腺苷酸环化酶，减少ADP释放血小板TXA2合成减少血管内皮细胞PGI2生成增多主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成双嘧达莫,潘生丁ATPcAMP5’-AMP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶凝血酶抑制药水蛭素1:1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点II结合抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白生成抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，抑制血栓形成阿加曲班阿加曲班与凝血酶的催化部位结合抑制凝血酶的蛋白水解作用阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成外位点I外位点II催化位点血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻断药凝血酶TXA2等使血小板暴露GPⅡb/Ⅲa受体受体转变为高亲和力，并暴露新的结合位点血小板与纤维蛋白原等结合，聚集GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂阻碍血小板同配体结合，抑制聚集ADP精-甘-天抗贫血药及造血细胞生长因子1造血不良贫血血红蛋白合成障碍：缺铁性贫血核成熟障碍：巨幼红细胞性贫血恶性贫血骨髓造血功能减低干细胞缺陷：再生障碍性贫血骨髓造血组织被其他细胞挤占：白血病红细胞生成调节因子缺陷：肾性贫血2失血性贫血3溶血性贫血贫血：血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常值抗贫血药铁剂四个亚基肽链与血红素血红素=卟啉+铁铁剂体内过程12指肠和空肠上段；DMT-1(主动转运)Fe2+较Fe3+易吸收；胃酸、维生素C等促进吸收胃酸缺乏，四环素妨碍吸收铁蛋白，转铁蛋白受体铁剂药理作用及机制参与红细胞线粒体合成血红蛋白临床应用治疗缺铁性贫血，疗效极佳；2-3个月体内铁贮存恢复正常不良反应口服：恶心呕吐上腹不适腹泻便秘等注射：局部刺激、发热、荨麻疹等过敏反应小儿误服1g以上导致急性循环衰竭、休克急救:磷酸盐碳酸盐洗胃、去铁胺灌胃或肌内注射抗贫血药：叶酸与VitB12微生物和哺乳动物对叶酸的需求方式不同Dietaryfolate叶酸临床应用各种原因所致巨幼红细胞性贫血：尤其营养不良或婴儿期、妊娠期巨幼红细胞性贫血；叶酸为主，B12为辅对维生素B12缺乏导致的“恶性贫血”，维生素B12为主，叶酸为辅对缺铁性贫血无效存在于动、植物中，人体必须从食物中获得RNA和蛋白质合成影响小；细胞核中的DNA合成减少，细胞的分裂与增殖减少RNA：DNA比率增加，造成巨幼细胞性贫血VitB12药理机制VitB12参与叶酸的代谢，促进叶酸的循环利用；缺乏时，可导致叶酸缺乏症依赖VitB12的