(4.7.3)-抗心绞痛药药理学课件

抗心力衰竭药授课目标抗心绞痛药的分类、主要机制及代表药；硝酸甘油的药理作用及机制；普萘洛尔和硝酸甘油联合用药抗心绞痛的机制；钙通道阻滞药抗心绞痛作用及机制。心绞痛心绞痛的概念：是由冠状动脉粥样硬化或痉挛导致局部心脏供血不足，心肌短暂急剧缺血、缺氧所引起的临床综合征。心绞痛临床表现特征：突发性胸骨后缩榨性疼痛，常伴有心前区或左上肢放射性疼痛。手捂胸口手捂胸口心绞痛耗氧供氧发病原因：心绞痛1．劳累性心绞痛

特点：劳累、情绪波动等增加心肌耗氧量的因素诱发(1)稳定型心绞痛(stableanginapectoris)(2)初发型心绞痛(initialonsetanginapectoris)(3)恶化型心绞痛(acceleratedanginapectoris)临床分型：心绞痛心绞痛2.自发性心绞痛

特点：发作与心肌耗氧量无明显关系（1）卧位型心绞痛(anginadecubitus)

（2）变异型心绞痛（3）急性冠状动脉功能不全（4）梗死后心绞痛(postinfarctionanginapectoris)临床分型：3．混合性心绞痛

混合性心绞痛为劳累性和自发性心绞痛的混合出现。其特点是在心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛

心绞痛临床分型：心绞痛影响心肌供氧与耗氧的主要因素：心肌收缩力心率室壁张力射血时间冠脉血流量主动脉压冠脉血管阻力心肌侧支循环耗氧供氧心室壁肌张力与左心室收缩压和心室容积成正比。临床上常用“心率×收缩压×左心室射血时间”的值作为心肌耗氧的估计指标。左心室射血时间与心脏的射血阻抗(后负荷)、心脏舒张末期容积(前负荷)和心室收缩压相关。在影响心肌耗氧的因素中：心绞痛心绞痛血流在心肌的网状血管区域分布和动脉静脉血氧差是心肌供氧的主要因素。由于在冠脉灌注压作用下，只有在心脏舒张时间血流才能通过垂直穿透心肌的血管输送到心脏内侧的缺血部位；因此，心室内压力降低、舒张期动脉压增加和侧支循环的开放有利于心室腔内侧心肌供氧。在影响心肌供氧的因素中：心绞痛减少心肌耗氧治疗原则临床常用的抗心绞痛药物都是通过增加心肌供氧抗血小板聚集抗心绞痛药的作用机制降低室壁张力：舒张静脉血管，减少回心血量，降低室壁张力降低射血阻力：舒张小动脉，降低射血阻力，减轻心脏负担，降低心肌耗氧量减慢心率：降低心肌耗氧量减弱心肌收缩力：减轻后负荷，降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量抗心绞痛药的作用机制促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢促进氧合Hb解离增加心肌供氧增加冠脉血流

通过扩张冠脉促进侧支循环促进血液重新分布改善心肌代谢硝酸酯类(nitrateesters)硝酸甘油(nitroglycerin,NTG)受体阻断药(adrenoceptorblocker)

普萘洛尔(propranolol)钙通道阻滞药(calicumchannelblockers)维拉帕米(verapamil)常用抗心绞痛药

特点：起效较快、疗效确实

经济实惠、使用方便硝酸甘油的基本作用松弛平滑肌，对血管平滑肌最敏感。硝酸甘油Nitroglycerin常用抗心绞痛药

作用机制血管腔内皮细胞平滑肌细胞NTG扩张的血管GTPcGMP[Ca2+]i↓sGCsGCNONO减弱收缩蛋白对钙的敏感性硝酸甘油硝酸甘油1、改变血流动力学，降低心肌耗氧量1.1扩张静脉血管，降低前负荷1.2舒张动脉血管，降低后负荷1.3影响心脏区域性耗氧量2、增加心内膜下和缺血区供血、供氧2.1增加心内膜供血，改善左室顺应性2.2扩张心外膜血管，增加缺血区血流量2.3开放侧支循环，增加缺血区血流灌注抗心绞痛作用机制3、保护缺血心肌，减轻缺血性损伤

NO促进PGI2、降钙素基因相关肽等物质释放，保护心肌细胞硝酸甘油降低心肌耗氧量减少回心血量降低心脏前负荷降低心脏后负荷1.1扩张静脉降压心率加快?1.改变血流动力学，降低心肌耗氧量1.2扩张动脉硝酸甘油1.改变血流动力学，降低心肌耗氧量1.3影响心脏区域性耗氧量：心外膜到心内膜的动脉氧分压(PO2)呈梯度性降低，说明心内膜易发生缺氧。减缓心内膜的缺氧NTG静脉注射后可选择性地增加心内膜下的PO22.1增加心内膜下供血，改善左室顺应性：回心血量减少，心室壁张力降低2增加心内膜下和缺血区供血、供氧硝酸甘油2.2扩张心外膜血管2.3

开放侧支循环

增加缺血区血流量2增加心内膜下和缺血区供血、供氧硝酸甘油心外膜心内膜正常硝酸甘油硝酸甘油非缺血区缺氧代谢产物堆积血管扩张缺血区病态缺血区缺血区缺血区非缺血区NTG2.NTG降低大血管阻力3.扩张侧支血管药后阻力增加阻力较低硝酸甘油★口服：生物利用度很低，“首关消除”强。★舌下含服：药后1～2分钟起效，持续20～30分钟。t1/2为2～4分钟。★经皮给药：用2％硝酸甘油软膏或贴膜剂涂抹。★在肝内生成二硝酸代谢物具有弱的舒张血管作用。代谢物与葡萄糖醛酸结合由肾排出。体内过程硝酸甘油硝酸甘油各型心绞痛可用于缓解各型心绞痛急性发作，也可作为预防用药。

如胸前区出现压迫、紧张、烧灼感、情绪激动等，立即舌下含服硝酸甘油片，可防止心绞痛发作。临床应用硝酸甘油临床应用急性心肌梗死

急性心肌梗死者早期应用，能降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小梗死范围。血压过低者不宜应用，因冠脉灌注压过低，冠脉流量减少，加重心肌缺血。心功能不全

降低前负荷，降低心室充盈压，缓解肺淤血

降低后负荷，有利于增加心输出量

注意：选择合适的剂量，以免血压过度降低。对心绞痛发作患者，宜采用坐位含服，因立位易引起体位性低血压，卧位回心血量增多可减弱疗效。硝酸甘油临床应用耐受性扩张血管反应：

如面部红、反射性心率加快，搏动性头痛，体位性低血压及晕厥。增高眼内压：

舒张眼内血管，增高眼内压，故青光眼患者慎用。不良反应反复用药或连续大剂量用药—NO生成减少—快速耐受性

小剂量、间歇用药硝酸甘油两药为长效硝酸酯类，作用较硝酸甘油弱，但较持久。一般用于预防心绞痛发作。舌下含服起效慢，对制止心绞痛发作的疗效不如硝酸甘油可靠。

单硝酸异山梨酯

因无“首过消除”，口服后血药浓度高，t1/2约4～5h，持续作用达8h。硝酸异山梨酯和戊四硝酯

第二节

β受体阻断药1．降低心肌耗氧量2．改善心肌缺血区供血3．改善心肌代谢4．促进氧合血红蛋白解离抗心绞痛作用机制β受体阻断药β受体阻断药1．降低心肌耗氧量阻断心脏β1受体负性肌力减慢心率明显降低心肌的耗氧量缺点：由于抑制心肌收缩力，可使心室舒张期延长，心室容积增加，室壁张力增加，加之心室射血时间延长，轻微增加心肌耗氧。2．改善心肌缺血区供血该药阻断β受体后，非缺血区血管阻力增高，而缺血区的血管因缺氧呈代偿性扩张状态，促使血液流向缺血区，从而增加缺血区血流量。同时，由于减慢心率，心室舒张期相对延长，有利于血液从心外膜区流向易缺血的心内膜区。此外，也可通过缺血区侧支循环的开放，增加缺血区血液灌注量。β受体阻断药β受体阻断药3．改善心肌代谢通过阻断β受体，抑制脂肪分解酶的活性，减少心肌游离脂肪酸的含量，并能改善缺血区心肌对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，使心肌耗氧量降低。

4．促进氧合血红蛋白解离

βRBs可以促进氧合血红蛋白的解离，增加全身组织和心脏的供氧。此外，还能抑制缺血时由ADP、胶原和凝血酶等诱导的血小板聚集，改善心肌的血液循环。

β受体阻断药β受体阻断药稳定型心绞痛：主要用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少，程度减轻，提高运动耐量，改善生活质量。对伴有心率快及高血压者尤为适用。

临床应用β受体阻断药

临床应用不稳定型心绞痛对不稳定型心绞痛，在没有禁忌症时效果较好，因其发病机制为冠脉的器质性狭窄，应用该药可降低心肌耗氧量，改善冠脉血流量，增加缺血心肌供血。联合用药可提高疗效。变异型心绞痛

不宜应用于冠脉痉挛诱发的变异型心绞痛，因为β受体被阻断，α受体相对占优势，易导致冠状动脉收缩。急性心肌梗死

对心肌梗死也有效，能缩小梗死区，但因抑制心肌收缩力，故不宜常用。β受体阻断药

临床应用β受体阻断药

不良反应1．一般反应

恶心、呕吐、头痛、失眠及抑郁等，偶见过敏反应。2．抑制心脏功能3．外周血管痉挛4．诱发或加重哮喘5．反跳现象钙通道阻滞药是70年代以来防治心绞痛的主要药物。可单独使用，也可与硝酸酯类或β受体阻断药（βRBs）合用。钙通道阻滞药的种类很多，作用和应用广泛。第三节

钙通道阻滞药(calciumchannelblockers，CCBs)【药理作用与机理】Ca2＋通道开放引起Ca2＋内流在心肌和血管平滑肌的兴奋收缩偶联中具有重要作用。CCBs通过阻滞Ca2＋内流，减轻细胞内“钙超载”，保护线粒体功能而发挥抗心绞痛作用，其机制如下：钙通道阻滞药【药理作用与机理】钙通道阻滞药（1）扩张血管，减轻心脏负荷（2）抑制心肌收缩力（3）减慢心率阻滞Ca2+内流抑制肾上腺素能神经末梢递质的释放，拮抗交感神经活性增高所致心肌耗氧量增加。

1．降低心肌耗氧量【药理作用与机理】钙通道阻滞药(1)扩张冠脉，增加心肌血液供应。(2)促进侧支循环开放，增加对缺血区的血液灌注。

2．增加缺血区供血保护缺血心肌

3．保护缺血的心肌细胞细胞内“钙超载”心肌缺血或再灌注时CCBs阻滞Ca2+内流减轻“钙超载”抑制氧自由基的生成减少组织ATP的分解心肌损伤可保护线粒体的氧化磷酸化功能【药理作用与机理】钙通道阻滞药临床应用变异型心绞痛稳定型心绞痛不稳定型心绞痛也可用伴有哮喘和阻塞性肺疾病、外周血管痉挛性疾病的心绞痛者心肌梗死钙通道阻滞药钙通道阻滞药硝苯地平的临床应用特点扩张冠状动脉和外周小动脉作用强，抑制血管痉挛效果显著，对变异型心绞痛最有效，伴高血压患者尤为适用。对稳定型心绞痛也有效。对急性心肌梗死能促进侧支循环，缩小梗死区，与βRBs合用，可增加疗效。维拉帕米的临床应用特点扩张冠状动脉作用较弱，对变异型心绞痛多不单独应用。对稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛有效，尤适用于伴心律失常者。它与βRBs有协同作用，但两药合用可显著抑制心肌收缩力及传导系统，故应慎重。禁用于伴心衰、窦房结功能低下或明显房室传导阻滞的心绞痛患者。钙通道阻滞药钙通道阻滞药地尔硫卓的临床应用特点对变异型心绞痛效果好，不良反应少。对稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛都可应用，其作用强度介于上述两药之间。伴房室传导阻滞或窦性心动过缓者以及心衰患者慎用。

第四节

抗心绞痛药物的联合应用治疗心绞痛单一用药常常疗效不佳，联合用药是治疗心绞痛的重要措施，常用联合用药方案如下：1.βRBs和nitrateesters合用2.Nitrateesters和CCBs合用3.CCBs与βRBs合用βRBs和nitrateesters合用普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用，能协同降低心肌耗氧量；βRBs能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快，硝酸酯类可缩小βRBs所致的心室容积增大和心室射血时间延长，互相取长补短；减少各自用量和副作用。但应注意，此两类药都可降压，如血压下降过多，冠脉流量减少，对心绞痛不利。调血脂药与抗动脉粥样硬化药授课目标1、掌握他汀类药物药理作用、作用特点、临床应用及不良反应2、理解贝特类药物的作用及机制、临床应用及药物相互作用3、了解胆汁酸结合树脂、机制、调脂特点；甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(freefattyacid,FAA)特点：不溶于水血脂和脂蛋白成份载脂蛋白（apolipoprotein,Apo)+（溶于血浆，并能运输和代谢）胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低

脂蛋白调血脂药物的分类调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类血管内皮保护药主要降低TC和LDL的药物主要降低TG和VLDL的药物其他调血脂药物他汀类:洛伐他汀(Lovastatin)

辛伐他汀(simvastatin)

普伐他汀(pravastatin)

氟伐他汀(fluvastatin)

阿伐他汀(atorvastatin)主要降低TC和LDL的药物

1.HMG-CoA还原酶抑制剂【治疗AS的机制】他汀类调节血脂和非调脂机制LDL↓、Ch↓

促进LDL受体的转录

肝cell表面LDL-R↑LDL向肝内转移↑他汀类竞争性（－）HMG-CoA还原酶Ch合成↓VLDL代谢加速VLDL↓

肝内ApoB-100合成(－)VLDL合成↓TG↓IDL↓LDL↓抑制血小板聚集和提高纤溶活性防止血栓形成稳定或缩小AS斑块减轻AS过程的炎性反应减轻或逆转增厚的血管壁改善血管内皮他汀类（—）他汀类药物作用机制［药理作用及机制］1、调血脂：对LDL-C的降低作用最强，TC次之2、非调脂作用⑴改善血管内皮功能⑵↓炎性反应：动脉粥样硬化过程中⑶↓VSMCs的增殖和迁移⑷↓血小板聚集，抗血栓形成⑸稳定斑块：抗氧化(6)抑制巨噬细胞功能，减少泡沫细胞形成他汀类［临床应用］1、高脂蛋白血症

Ⅱa型、Ⅱb和Ⅲ型；2型糖尿病和肾病综合征致高胆固醇血症。2、预防心脑血管急性事件

用于冠心病一级和二级预防，明