(65)-第四十三章人工合成抗菌药

第43章人工合成抗菌药

目的要求掌握：喹诺酮类(quinolones)药物的作用、作用机制及用途。常用喹诺酮类药物的特点。内容

喹诺酮类抗菌药一、概述二、常用氟喹诺酮类药物第一节喹诺酮类抗菌药喹诺酮类药物发展

第1代萘啶酸(1962,已弃用);第2代吡哌酸(1973)第3代诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星第4代莫西沙星、加替沙星[抗菌谱]抗菌谱广：G+、G-菌、厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体、分枝杆菌。G-菌：大肠、痢疾、变形、淋球—强；绿脓—环丙沙星最强；

G+菌：金葡、链球—敏感其它：分枝杆菌、支原体、衣原体、立克次体敏感[作用机制]抑制细菌DNA回旋酶（G－菌）抑制拓扑异构酶Ⅳ（G＋菌）抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导DNA的错误复制，抗菌后效应。

通过DNA回旋酶形成负超螺旋的模式图正超螺旋结（+）（-）

1切开后片段（-）

2封住前侧切口（-）

（-）

31、酶与DNA2个片段结合，形成一个正超螺旋结。2、酶在DNA中切开一双链切口，通过切开移动前面片段。3、封住切开，形成一负超螺旋。喹诺酮抑制回旋酶开口及封口活性。拓扑异构酶IV的解环连作用解环连[耐药性]细菌靶位突变:GyrA/PacC亚基突变，药物与酶亲和力↓。外膜通透性：OmpF的基因失活（大肠杆菌），导致膜通道关闭，菌体内药浓↓。主动外排：金葡菌norA基因高表达，主动排出机制增强。本类药物间有交叉耐药[药动学特征]吸收：口服吸收好，诺氟沙星除外。分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑等达治疗浓度;代谢与排泄：培氟-肝脏代谢，胆汁排泄；氧氟、左氧氟、洛美，70%原形肾排泄;[临床应用]泌尿生殖道感染：单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎；环丙（绿脓杆菌首选）；呼吸系统感染：肺炎链球菌、支原体、衣原体、嗜肺军团菌引起肺部及支气管感染。肠道感染与伤寒：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤绿脓杆菌感染：环丙、氧氟、左氧氟[不良反应]胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐、中枢神经系统毒性：皮肤反应及光敏反应：药疹、红斑、光敏性皮炎（司氟、氟罗、洛美）心脏毒性软骨损伤：可能引起骨关节病（幼龄动物），儿童可致关节痛和水肿，孕妇、乳母避免用。

环丙沙星致光敏性皮炎和过敏性紫癜[禁忌症及药物相互作用]孕妇、儿童、哺乳期妇禁用。不宜用于有精神病或癫痫病史者。避免与抗酸药、富含Fe2+、Ca2+

、Mg2+物质合用。慎与茶碱类和NSAID合用。避免日照，过敏者禁用。共同特点1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）PAE较长2、口服吸收良好，通透性较好，体内分布广3、不良反应较小，耐受良好常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星（氟哌酸）主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染。对衣原体、支原体、军团菌无效。环丙沙星抗菌活性高于多数。氨基糖苷类及第三代头孢菌素的耐药株对其仍敏感。铜绿假单胞菌首选多数厌氧菌不敏感。常用氟喹诺酮类药物氧氟沙星尿、胆汁浓度高。此类中第一个抗结核。对衣原体及部分厌氧菌有效。左氧氟沙星生物利用度100%。广谱，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。不良反应在三代中最低。常用氟喹诺酮类药物洛美沙星光毒性大氟罗沙星生物利用度高、t1/2长