细菌的感染与免疫专家讲座

1细菌感染与免疫BacterialInfectionandImmunity第三军医大学微生物学教研室胡福泉博士/教授细菌的感染与免疫第1页重点与难点重点：名词概念：正常菌群、机会性致病菌、菌群失调、菌血症、毒血症、败血症、脓毒血症、ID50、LD50、病原体相关分子模式、模式识别受体等概念。细菌致病性抗感染天然免疫与取得性免疫医院感染防控难点：名词概念细菌致病性：致病机理，内毒素，外毒素机体取得性免疫胞外菌感染、胞内菌感染及外毒素致病免疫特点

细菌的感染与免疫第2页细菌感染（infection）:是指细菌侵入宿主体内生长繁殖并与机体相互作用，引发一系列病理改变过程引发宿主感染细菌称为病原菌（pathogen）或致病菌(pathogenicbacterium)。病原菌从一个宿主到另一宿主体内并引发感染过程称为传染（infectionorcommunication）。有些细菌在正常情况下并不致病，只有在某特定些情况下才可引发致病，这类细菌称为机会致病菌（opportunisticpathogen）或条件致病菌（conditionedpathogen）。细菌的感染与免疫第3页抗感染免疫：是指微生物入侵宿主机体后，宿主免疫系统产生抗感染免疫应答,以抑制或防止微生物致病作用过程。

免疫系统这一功效被称为免疫防御。在宿主抗感染免疫压力下，微生物还会还会产生免疫逃逸现象,以逃避宿主免疫防御功效。微生物对机体感染与机体对微生物抗感染免疫，组成了一对基本矛盾。这一对矛盾力量消长决定着疾病发生、发展与结局。细菌的感染与免疫第4页第一节正常菌群与机会致病菌Normalfloraandopportunisticpathogen

正常菌群(normalflora)：是指正常借居在宿主体内，对宿主无害而有利微生物群总称。正常人体表和与外界相通腔道（如口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道等）表面都借居着不一样种类和数量微生物。表6-1列举了人体各部位常见正常菌群。一、正常菌群细菌的感染与免疫第5页表6－1细菌的感染与免疫第6页正常菌群生理学意义生物拮抗（biologicalantagonism)正常菌群在宿主体内正常借居能够妨碍或抵抗致病微生物侵入与繁殖，对宿主起着保护作用。营养作用正常菌群在宿主体内，对宿主摄入营养物质进行初步代谢、物质转化和合成代谢，形成一些有利于宿主吸收、利用物质，甚至合成一些宿主自己不能合成物质供宿主使用。细菌的感染与免疫第7页免疫作用宿主免疫系统有赖于抗原刺激才能发育与成熟。正常菌群作为抗原可促进宿主免疫器官发育，刺激免疫系统成熟与免疫应答。抗衰老作用研究表明，人一生不一样阶段，肠道正常菌群组成与数量是不一样，它们与人体发育、成熟与衰老有着一定关联。细菌的感染与免疫第8页正常微生物群还与它们存在环境（即宿主）之间存在相互依赖与相互制约状态。这种状态一直处于动态过程之中。只要这种动态过程不会引发疾病，就被称为微生态平衡(microeubiosis)。

当宿主（免疫、营养及代谢等）、正常微生物群（种类、数量、位置等）或外界环境（理化和生物）等原因改变打破了微生态平衡，就会造成微生态失调(microdysbiosis)，最常见是菌群失调(dysbacteriosis)。微生态学(microecology)：它是从细胞水平或分子水平上研究微生物与宿主、环境三者之间相互关系综合性学科。正常菌群几个延伸概念细菌的感染与免疫第9页当正常菌群与宿主间生态平衡失调时,一些正常菌群会成为

“机会致病菌”（opportunisticpathogen)而引发宿主发病，故机会致病菌也称为“条件致病菌”（conditionedpathogen)。常见情况主要有：

1.正常菌群借居部位改变2.宿主免疫功效低下3.菌群失调二、

机会致病菌细菌的感染与免疫第10页致病性(pathogenicity):细菌对宿主感染致病能力。毒力(virulence)用于表示细菌致病性强弱程度。普通常采取半数致死量（medianlethaldose,LD50）或半数感染量（medianinfectivedose,ID50）作为测定毒力指标。半数致死量（LD50）指即在一定条件下能引发50%试验动物死亡微生物数量或毒素剂量。半数感染量（ID50）是指能引发50%试验动物或组织培养细胞发生感染微生物数量。微生物毒力越强，LD50

或ID50数值越小。第二节细菌致病作用

PathogenicityofBacteria细菌的感染与免疫第11页病原菌毒力是由许多基因所决定。这些致病性相关基因在病原菌基因组内能够是散在存在，也能够是簇集存在。簇集存在与细菌致病性相关DNA序列称为致病岛(patho-genicityisland,PAI）。毒力岛GC平均含量往往较大地偏离于细菌基因组GC含量，提醒毒力岛可能是经过水平转移取得。细菌的感染与免疫第12页是指致病菌突破宿主皮肤、黏膜等生理屏障，进入机体并在体内定植和繁殖扩散能力。细菌侵袭力包含与黏附、定植和产生侵袭性相关物质能力。与侵袭力相关物质主要有黏附素、荚膜、侵袭素、侵袭性酶类和细菌生物被膜等。

(一）黏附素（adhensin）黏附素是一类存在于细菌表面与黏附相关物质，可分为菌毛黏附素和非菌毛黏附素两大类。表6-2列举了部分细菌黏附素及其靶细胞受体一、侵袭力（invasiveness）细菌的感染与免疫第13页参见表6－2细菌的感染与免疫第14页（二）细菌荚膜荚膜（capsule）是细菌菌体表面一个特殊结构。细菌M蛋白、Vi抗原、K抗原等称为微荚膜。它们在致病中作用表现为：1.抗吞噬细胞吞噬2.抵抗体液中杀菌物质：如抗体、补体等细菌的感染与免疫第15页（三）侵袭性酶类致病性葡萄球菌凝固酶，能使血浆中可溶性纤维蛋白原转变为固态纤维蛋白包绕在菌体表面，有利于抵抗宿主吞噬细胞吞噬。A群链球菌产生透明质酸酶可分解细胞间质透明质酸，利于细菌及其毒素扩散。淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、血链球菌、口腔链球菌、流感嗜血杆菌等可产生sIgA蛋白酶，分解免疫球蛋白IgA，破坏黏膜特异性防御功效。一些致病菌被吞噬细胞摄入后，可产生一些酶类物质抵抗杀灭作用，如葡萄球菌能产生过氧化氢酶，抵抗中性粒细胞髓过氧化物酶杀菌作用,有利于细菌随吞噬细胞在组织中播散。细菌的感染与免疫第16页

（四）侵袭素(invasin)

细菌这一侵袭能力受侵袭基因(invasivegene,inv)所控制。inv基因编码产生侵袭素(invasin)。含有侵袭素细菌：伤寒沙门菌、福氏志贺菌、侵袭性大肠埃希菌、淋病奈瑟菌、空肠弯曲菌等。（五）细菌生物被膜(biofilm)细菌生物被膜是由细菌及其所分泌胞外多聚物(胞外多糖或蛋白质)附着在有生命或无生命材料表面后形成膜状结构。细菌的感染与免疫第17页定植于静脉导管表面表皮葡萄球菌生物膜细菌的感染与免疫第18页二、

细菌毒素（bacterialtoxins)（一）外毒素（exotoxin）通常为蛋白质毒性作用强，对组织器官有选择性毒害作用普通不耐热，轻易被破坏抗原性强细菌的感染与免疫第19页外毒素可分为三大类神经毒素(neurotoxin)：对神经系统有毒性作用细胞毒素(cytotoxin)：致组织细胞变性、坏死肠毒素(entertoxin)：引发肠黏膜细胞分泌功效紊乱外毒素种类及其毒性作用详见表6-3细菌的感染与免疫第20页细菌的感染与免疫第21页多为G-菌细胞壁物质化学成份是脂多糖(LPS)理化性质稳定，耐热，LPS污染后不易被灭活不能用甲醛脱毒成类毒素毒性作用相对较弱且对组织无选择性（二）内毒素（endotoxin）细菌的感染与免疫第22页内毒素生物学作用致发烧反应引发白细胞数量改变内毒素血症与内毒素休克LPS生物学作用示意图细菌的感染与免疫第23页6-4细菌的感染与免疫第24页三、体内诱生抗原只有在细菌侵入宿主体内才诱导表示基因，称为体内诱生抗原（invivoinducedantigen,IVIA）。其中有些体内诱导基因与致病性亲密相关。研究表明绝大多数病原菌都有体内诱导表示基因存在。细菌的感染与免疫第25页四、超抗原超抗原（superantigen）是一类含有超强能力刺激淋巴细胞增殖和刺激产生过量T细胞及细胞因子特殊抗原，其刺激淋巴细胞增殖能力是植物凝集素数千倍。细菌的感染与免疫第26页五、免疫病理损伤

有些原来没有直接毒性抗原物质，有可能经过激活机体免疫应答，基于超敏反应机理引发组织细胞免疫病理性损伤，最终造成疾病。如长久或重复链球菌感染，可经过Ⅲ型变态反应引发肾小球肾炎、风湿性关节炎、风湿性心脏病等；结核杆菌可经过IV型变态反应引发免疫病理损伤。细菌的感染与免疫第27页第三节宿主抗感染免疫

Anti-infectionofhost

病原微生物或其产物进入机体时,机体首当其冲就面临一个对病原微生物及其产物识别。识别这些外来异物后，经过天然免疫（innateimmunity）机制和取得性免疫(acquiredimmunity)机制去除进入外来异物。这个过程称为机体抗感染免疫。天然免疫也称固有免疫（intrinsicimmunity）,取得性免疫也称适应性免疫（adaptiveimmunity）。细菌的感染与免疫第28页机体天然免疫系统对病原体识别是经过“病原体相关分子模式”(pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP)与宿主体内“模式识别受体”(patternrecognitionreceptor，PRR)之间特异性结合来实现，这种识别称模式识别。一、天然免疫中模式识别细菌的感染与免疫第29页（一）病原体相关分子模式（PAMP）病原体体内存在一些进化上非常保守、与致病性相关、能与宿主体内模式识别受体特异性结合结构称为“病原体相关分子模式”（PAMP)。PAMP往往不是完整分子，通常是一些病原体相关分子中一些片段或模体（motif)。细菌的感染与免疫第30页细菌细胞壁成份如肽聚糖(peptidoglycan,PGN)和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、细菌蛋白、细菌脂类以及细菌和病毒核酸残基等都可能成为PAMP。微生物种类繁多，它们抗原分子数不胜数。但若从分子结构中抽提出“分子模式”，就能够把无限抗原特异性种类归纳为有限“分子模式”。所以，PAMP数量是有限。模式识别是机体内一个经济识别方式。细菌的感染与免疫第31页（二）模式识别受体(PRR)PRR是存在于机体血清中、免疫细胞膜表面甚至细胞浆内与识别PAMPs相关受体。PRR在机体内特异性种类是有限。PRR对PAMP结合不是刚性和十分准确，只要二者在结合部位基本适合，就可结合且可经过分子振动提升结合适合度，实现柔性结合。PRR反抗原非钢性结合“模式识别”大大提升了机体对外来异物识别有效性。细菌的感染与免疫第32页（一）屏障结构

皮肤与黏膜（1）阻挡和排除作用（2）分泌各种抗菌物质:如乳酸、脂肪酸、溶菌酶等（3）正常菌群对外来菌拮抗作用

二、天然免疫组成与功效细菌的感染与免疫第33页

2.血脑屏障（blood-brainbarrier,BBB）血脑屏障由软脑膜、脉络膜、脑毛细血管和星状胶质细胞等组成。经过脑毛细血管内皮细胞层紧密连接和吞饮作用，阻挡病原体及其毒性产物从血流进入脑组织或脑脊液，从而保护中枢神经系统。细菌的感染与免疫第34页3.血胎屏障（blood-placentabarrier)由母体子宫内膜基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成。此屏障可预防母体内病原微生物进入胎儿体内，保护胎儿免受感染。细菌的感染与免疫第35页吞噬过程(phagocytosis)趋化：吸引吞噬细胞穿过毛细血管壁，聚集到局部炎症部位识别与黏附：吞噬细胞表面受体，识别病原表面分子吞入：吞噬细胞伸出伪足，吞入病原体形成吞噬体杀灭与消化：吞噬细胞内超氧阴离子（活性氧、活性氮）以及各种溶菌酶作用杀灭并消细菌（二）吞噬细胞细菌的感染与免疫第36页吞噬细胞对细菌吞噬和消化过程示意图吞噬作用结果：完全吞噬

抗原提呈组织损伤细菌的感染与免疫第37页（三）体液原因作用补体生物学活性溶解和杀伤作用：C56789攻膜复合物作用趋化作用:C3a,C5a等吸引吞噬细胞进入病灶促吞噬作用：经过C3b介导免疫黏附，促进吞噬细菌的感染与免疫第38页2.溶菌酶（lysozyme）血清、唾液、泪液、乳汁和黏膜分泌液中溶菌酶，可作用于革兰阳性菌胞壁肽聚糖，使细菌细胞壁裂解而溶菌。3.抗微生物肽（antimicrobialpeptide）抗微生物肽是一类富含碱性氨基酸小分子多肽，普通只有十多个到四十多个氨基酸。其杀菌机制是破坏细菌细胞膜完整性，使菌细胞溶解死亡。

细菌的感染与免疫第39页三、适应性免疫（adaptiveimmunity）适应性免疫也称取得性免疫，是机体在接触病原之后或接收抗原刺激之后形成免疫反应，其作用含有高度特异性和记忆性。取得性免疫包含体液免疫及细胞免疫，分别由B淋巴细胞和T淋巴细胞所介导。细菌的感染与免疫第40页（一）体液免疫经过抗体实现免疫作用:

1.抑制病原体黏附

2.调理吞噬作用：抗体与补体可激活吞噬细胞吞噬功效。

3.中和毒素毒性，故这类抗体也称为“抗毒素”。

4.抗体和补体联合溶菌作用

5.依赖抗体细胞毒作用细菌的感染与免疫第41页(二）细胞免疫1.细胞毒性T细胞（cytotoxicTlymphocyte,CTL)

经过穿孔素、颗粒酶、细胞凋亡机制杀伤靶细胞2.Th1细胞作用分泌一系列细胞因子，招引吞噬细胞浸润、增强吞噬功效细菌的感染与免疫第42页（三）黏膜免疫人体与外界接触黏膜表面，是病原微生物侵入主要门户。分布在消化道、呼吸道及其它部位黏膜下淋巴样组织，组成了机体局部黏膜防御系统，称为黏膜免疫系统细菌的感染与免疫第43页细菌的感染与免疫第44页四、抗胞内菌感染免疫

特异性抗体不能进入细胞内发挥作用，抗胞内菌感染主要依靠细胞免疫。

1.吞噬细胞、NK细胞在杀伤靶细胞中发挥主要作用。2.细胞免疫中各种细胞因子强化吞噬细胞功效。3.特异性抗体对胞内菌作用。细菌的感染与免疫第45页第四节感染发生发展与结局一、感染源与传输传染源：内源性：病人外源性：病人、带菌者、病畜及带菌动物传输路径：呼吸道、消化道、泌尿生殖道、性传输、皮肤创伤和节肢动物叮咬等细菌的感染与免疫第46页二、感染发生是否发生感染取决于三方面原因：1.机体免疫状态；2.细菌原因：细菌毒力、数量与侵入路径；3.环境和社会原因。细菌的感染与免疫第47页三、感染类型（一）隐性感染（inapparentinfection)（二）显性感染（apparentinfection)按病情缓急：急性感染（acuteinfection）慢性感染(chronicinfection）按感染部位：局部感染（localizedinfection）全身感染（systemicinfection）全身感染（systemicinfection）：毒血症（toxemia）内毒素血症（endotoxemia）菌血症（bacteremia）败血症（septicemia）脓毒血症（pyemia）

细菌的感染与免疫第48页医院感染(也称hospitalinfection）是指病人或医务人员在医院环境内发生感染。

一、医院感染特点：

（一）主要为机会致病菌（二）常含有耐药性（三）常发生种类变迁

第五节医院感染

NosocomialInfection细菌的感染与免疫第49页嗜6-7细菌的感染与免疫第50页二、医院感染危险原因诊疗技术侵入性(介入性)检验与治疗损害免疫系统原因其它危险原因细菌的感染与免疫第51页（一）消毒灭菌（二）隔离预防（三）合理使用抗菌药品另外，还应对医院重点部门亲密监测和预报。一次性使用医用器具、医院污物等应按照相关部门要求和要求来规范化管理或毁坏处理，以期切断医院感染传输路径，有效预防及控制医院感染。三、医院感染防控办法细菌的感染与免疫第52页参考书目与文件[1]Jawetz,Melnick,&Adelberg主编MedicalMicrobiology,第25版（电子版），第8-10章.[2]戚中田主编《医学微生物学》第三版第6章，科学出版社..[3]饶贤才，胡福泉主编《分子微生物学前沿》内与本章内容相关章节，科学出版社..[4]SharmaP,DubeD,SinhaMetal:Multiligandspecificityofpathogen-associatedmolecularpattern-bindingsiteinpeptidoglycanrecognitionprotein.JBiolChem,;286(36):31723-30.细菌的感染与免疫第53页复习思索题本章包括了哪些名词概念？怎样了解正常菌群对宿主利弊？细菌经过哪些物质、什么机制引发疾病？机体经过哪些机制抵抗微生物感染？怎样预防和控制医院感染细菌的感染与免疫第54页