解热镇痛抗炎药专题知识讲座专家讲座

第二十章解热镇痛抗炎药(Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs)新乡医学院药学院詹合琴解热镇痛抗炎药专题知识讲座第1页第二十章解热镇痛抗炎药(NSAID)

概念：

解热镇痛抗炎药是一类含有解热、镇痛，而且大多数还含有抗炎、抗风湿作用药品。---又称为非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs)。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第2页

19世纪20年代，一位瑞士化学家从合叶子属植物内提取到了有效止痛药--水杨酸，不过对胃黏膜刺激性很大。第一节概述解热镇痛抗炎药专题知识讲座第3页

1895年，化学家霍夫曼研制出一个经过转换水杨酸类似物，海因里希·德雷泽对药品进行研究，发觉其不但能够止痛，而且还含有减轻发烧和炎症反应作用。

第一节概述解热镇痛抗炎药专题知识讲座第4页第一节概述此种物质即为乙酰水杨酸，并命名为阿司匹林，是20世纪十大创造之一，第二年拜耳制药企业为其申请了专利。今后阿司匹林成为拜耳制药企业最畅销产品。为代表药，又称为阿司匹林类药品解热镇痛抗炎药专题知识讲座第5页第一节概述分为非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药致热致炎致痛解热镇痛抗炎药专题知识讲座第6页细胞磷脂膜代谢和炎症

过分炎症伤害机体本身组织，严重时会造成多器官衰竭。细胞膜磷脂代谢产物参加细胞炎症反应，抗炎药品经过抑制磷脂膜代谢各个步骤发挥抗炎作用。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第7页解热镇痛抗炎药专题知识讲座第8页COX-1（结构型）COX-2（诱导型）生成固有，存在于正常组织中诱导产生，存在于受损伤功效稳定细胞膜，保护胃肠、调整血小板聚集、外周血管阻力、肾血流分布等。含有强烈致炎、致痛作用。物理、化学、生物、细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8）；TNF；ICAM-1诱导表示被抑制后不良反应治疗作用环氧酶(COX)作用类型比较解热镇痛抗炎药专题知识讲座第9页解热镇痛抗炎药分类很多证据表明COX-1不但是结构酶，也是诱导酶，在发挥生理作用同时也发挥病理作用；而COX-2不但是诱导剂，也是结构酶，含有一定生理作用。水杨酸类苯胺类吡唑酮类其它有机酸类非选择性COX抑制药塞来昔布罗非昔布选择性COX-2抑制药吲哚类异丁芬酸类芳基乙酸类芳基丙酸类烯醇酸类烷酮类解热镇痛抗炎药专题知识讲座第10页一、NSAIDs药理作用与机制1.解热作用第一节概述仅影响散热过程解热镇痛抗炎药专题知识讲座第11页第一节概述一、NSAIDs药理作用与机制解热机制：抑制下丘脑体温调整中枢COX(PGs合成酶)活性,降低PG合成与释放,

增强散热过程,降低体温。对已经出现PG无作用。可能还有其它降温机制如终板血管器理论。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第12页第一节概述一、NSAIDs药理作用与机制2.镇痛作用（1）镇痛强度：中等镇痛，作用部位主要在外周。强度弱于哌替啶,对炎症和组织损伤引发疼痛尤为有效。对创伤剧痛、尖锐性疼痛和内脏绞痛无效。为非麻醉性镇痛药，无依赖性、耐受性和呼吸抑制。对慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛、产后痛及癌症骨转移痛等作用良好。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第13页第一节概述一、NSAIDs药理作用与机制（2）疼痛和镇痛机制:

解热镇痛抗炎药专题知识讲座第14页第一节概述一、NSAIDs药理作用与机制3.抗炎和抗风湿作用（1）除苯胺类(对乙酰氨基酚)外，其它药均可有效控制风湿和类风湿性关节炎。（2）NSAIDs可抑制体内环氧酶(COX)活性，使ＰG生成降低，炎症反应减弱；但不能根治也不能预防疾病发展。

解热镇痛抗炎药专题知识讲座第15页IL-1、6、8TNFICAM-1各种损伤性生物因子激活PLA2水解细胞膜磷脂生成花生四烯酸COX-2PGs炎症缓激肽血循环VCAM-1白细胞整合素--血管扩张、通透性增加；充血,组织水肿、疼痛；增强缓激肽致炎作用；直接刺激外周痛觉感受器。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第16页包含乙酰水杨酸(阿司匹林)和水杨酸钠，为非选择性COX抑制剂。阿司匹林(aspirin)第二节水杨酸类

（一）体内过程1.吸收：口服大部分在小肠上段吸收,可被酯酶水解为水杨酸,血药浓度低。半衰期15min。血浆蛋白结合率80%-90%，易发生药品相互作用。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第17页阿司匹林(aspirin)2.分布：以水杨酸盐形式快速分布到全身，包含关节腔、脑脊液和胎盘。解热镇痛有效血药浓度：20-100µg/ml;抗风湿有效血药浓度150-300µg/ml。3.代谢：肝脏代谢（能力有限），尿排泄。口服剂量<1g，一级动力学消除,T1/2约2-3h.口服剂量>1g，零级动力学消除;T1/2约15-30h.碱性尿可排85%，酸性尿仅排5%解热镇痛抗炎药专题知识讲座第18页阿司匹林(aspirin)

(二)药理作用及临床应用1.解热、镇痛及抗炎抗风湿（1）解热、镇痛疗效显著可靠,组成复方（复方阿司匹林，APC）,可用于治疗感冒发烧、头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛等慢性钝痛。（2）大剂量能快速缓解关节炎症状（24-48h),可做为急性风湿热判别诊疗依据。抗风湿最好用至最大耐受量，普通成人3-5g/日，分4次于饭后服用。

首选解热镇痛抗炎药专题知识讲座第19页普通情况下防止大量使用解热、镇痛药,以免病人大汗淋漓,虚脱,抵抗力下降。

解热镇痛抗炎药专题知识讲座第20页解热镇痛抗炎药专题知识讲座第21页解热镇痛抗炎药专题知识讲座第22页阿司匹林(aspirin)

2.抑制血小板聚集:

(1)小剂量（40-80mg)→抑制炎症部位血小板中TXA2生成→抑制血小板凝集→抗血栓。(2)大剂量（＞600mg/日）→

直接抑制血管壁中COX→降低前列环素(PGI2)合成→PGI2是TXA2生理拮抗剂。

PGI2降低,则TXA2相对占优势→引发血栓形成。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第23页阿司匹林(aspirin)(3)主要用于预防缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉漏或其它手术后血栓形成。3.治疗川崎病（粘膜皮肤淋巴综合征）4.其它：长久规律服用降低结肠癌风险，可缓解阿尔茨海默病，放射性腹泻及驱除胆道蛔虫病。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第24页阿司匹林(aspirin)肤粘膜淋巴结综合症（muco-cuta-meouslymphnodesyndrome，MCLS）是一个以全身血管炎变为主要病理急性发烧性出疹性小儿疾病。1967年日本川崎富作医生首次报道。因为本病可发生严重心血管病变，引发人们重视。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第25页膜磷脂花生四烯酸环内过氧化物PGI2扩张血管、抑制血小板聚集，抗凝PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发烧致痛扩张血管TXA2收缩血管血小板聚集促凝PLA2环氧酶

PGI2合成酶（血管内皮）

TXA2合成酶（血小板）(一)小剂量aspirin抗血栓形成(一)大剂量aspirin血栓形成PGI2呈动态平衡TXA2解热镇痛抗炎药专题知识讲座第26页

(三)不良反应

1.胃肠道反应：最常见。除普通反应外，可诱发和加重溃疡及无痛性出血，故溃疡病患者应禁用。

机制：对胃粘膜直接刺激作用；兴奋延脑CTZ抑制COX-1→抑制PGs对粘膜保护作用预防：大剂量应饭后服用；也可适用PGE1衍生物米索前列醇。阿司匹林(aspirin)解热镇痛抗炎药专题知识讲座第27页(三)不良反应2.凝血障碍阿司匹林可加重出血倾向，严重肝损害,凝血酶原过低,维生素K缺乏及血友病人应防止使用。术前一周及临产妇也不宜应用。维生素K可预防阿司匹林(aspirin)解热镇痛抗炎药专题知识讲座第28页阿司匹林(aspirin)3.水杨酸反应(1)剂量≥5g时可引发(2)患者表现为眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力下降等症状。严重者出现过分呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，昏迷，甚至精神错乱。

处理:停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药品排泄。

解热镇痛抗炎药专题知识讲座第29页4.过敏反应

(1)偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹者禁用。

阿司匹林(aspirin)皮疹荨麻疹剥脱性皮炎解热镇痛抗炎药专题知识讲座第30页(2)阿司匹林哮喘:

一些哮喘患者服用阿司匹林或其它解热镇痛药后诱发哮喘。哮喘机制：PG合成受阻，花生四烯酸在脂氧酶作用下,合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,造成支气管强烈痉挛引发。肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效,可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。

吗啡、肾上腺素、糖皮质激素适合用于哪种哮喘？为何？解热镇痛抗炎药专题知识讲座第31页膜磷脂花生四烯酸环内过氧化物PGI2扩张血管、抑制血小板聚集PGF2收缩血管收缩支气管PGE2诱发炎症发烧致痛扩张血管扩张支气管TXA2收缩血管血小板聚集PLA2环氧酶

PGI2合成酶（血管内皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.(一).aspirin

解热镇痛抗炎药专题知识讲座第32页5.Reye`s综合征(瑞夷综合征、雷耶综合征)(1)少数儿童和青年在病毒感染发烧后使用

aspirin，可引发肝脂肪变性—脑病综合征。(2)可能与抑制体内干扰素相关。(3)罕见，较严重,预后差。病毒感染者，禁用

aspirin，可用对乙酰氨基酚代替。阿司匹林(aspirin)水痘、流感和麻疹等解热镇痛抗炎药专题知识讲座第33页阿司匹林(aspirin)6.对肾脏影响

对正常肾功效无影响，但对于老年人和肝肾功效损伤者可引发水肿、多尿等肾小管受损症状。偶见间质性肾炎、肾病综合征和肾衰。机制：抑制了对肾脏血流量方面有主要作用因子生成如：PGE2和PGI2,取消了前列腺素代偿机制。可能有隐匿性肾损害或肾小球灌注不足。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第34页阿司匹林(aspirin)(四)药品相互作用1.可经过竞争与白蛋白结合提升游离血药浓度，引发相互作用。2.阿司匹林与香豆素类药品，磺酰脲类降糖药和肾上腺皮质激素适用，可提升后者游离血药浓度。3.与呋塞米、青霉素、甲氨喋呤等弱碱性药品适用，可竞争肾小管主动分泌载体，增加各自游离血药浓度。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第35页---对乙酰氨基酚（acetaminophen）

对乙酰氨基酚又名扑热息痛、醋氨酚;一、体内过程对乙酰氨基酚是非那西汀体内代谢物;二者含有相同药理作用，但毒性小。第三节苯胺类解热镇痛抗炎药专题知识讲座第36页非那西汀对氨基苯乙醚对乙酰氨基酚毒性代谢物→与谷光甘肽结合结合物肝脏毒性、肾脏损害、高铁血红蛋白症肾脏排泄去乙酰基肝（80%～90%去乙基）5%羟化乙酰苯醌亚胺长久用药或过量中毒，体内谷胱甘肽耗竭时，毒性中间体与细胞大分子结合，引发肝肾毒性。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第37页---对乙酰氨基酚一、体内过程大剂量对乙酰氨基酚→羟化毒性代谢物与肝细胞上大分子蛋白结合↑→肝脏损害。乙醇可降低体内谷光甘肽水平：羟化毒性代谢物与谷光甘肽结合↓→肾脏排泄↓；促使羟化毒性代谢物与肝细胞上大分子蛋白结合↑→加重肝脏损害；二、苯胺类

解热镇痛抗炎药专题知识讲座第38页

——对乙酰氨基酚

二、作用特点1.解热镇痛作用缓解而持久，强度似aspirin2.抗炎抗风湿作用弱，无抗炎应用价值3.抑制中枢PG合成酶，外周作用弱4.用于对aspirin过敏或不能耐受者，组成复方应用5.临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者感冒发烧、神经痛、关节痛、肌肉痛等。是小儿退热首选药。二、苯胺类解热镇痛抗炎药专题知识讲座第39页

——对乙酰氨基酚三、不良反应(1)治疗量:不良反应少而轻，常见消化道反应，较少引发胃溃疡、出血及穿孔。偶见过敏、高铁血红蛋白血症、粒细胞缺乏症、贫血、药热和黏膜损害等。(2)过量（10-15g/次):可致肝损害；肾绞痛、肾衰等。

二、苯胺类急性中毒：洗胃、催吐，应用乙酰半胱氨酸或硫乙胺补充谷胱甘肽储存。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第40页非选择性COX抑制剂其它类药品介绍吲哚美辛（吲哚类）：又称消炎痛，是最强COX抑制药之一，含有显著地抗炎抗风湿和解热镇痛作用。抗炎作用比阿司匹林强10-40倍。可用于恶性肿瘤引发发烧及其它难以控制发烧或其它药品疗效不显著地病例。有阿司匹林哮喘者禁用。布洛芬（芳基丙酸类）：有显著解热、镇痛、抗炎作用，主要用于风湿及类风湿性关节病，能消除晨僵及疼痛，改进握力和关节屈伸。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第41页

第四节选择性环氧酶-2抑制药---塞来昔布、罗非昔布和尼美舒利特点：

(1)对环氧酶(COX-2)含有选择性抑制作用

→因而其抗炎作用强(2)不抑制环加氧酶(COX-1)→副作用小(3)适应证：风湿、类风湿性关节炎等。(4)当前临床用不多，有质疑。消化道反应发生率低，但心血管疾病发生危险性增高。解热镇痛抗炎药专题知识讲座第42页

解热和降温区分：药品：阿司匹林

氯丙嗪对正常体温：---

+物理降温：无须需必需降至正常以下：不

可机制：抑制PG生成抑制体温调整中枢

路径：增加出汗体温调整失灵用途：退烧低温、人工冬眠解热镇痛抗炎药专题知识讲座第43页吗啡与阿司匹林镇痛作用比较（一）药品：吗啡

阿司匹林主要作用部位：CNS外周机制：激活阿片受体抑制PG合成锐痛：有效无效钝痛：更佳有效效能：强