无菌产品生产检查专家讲座

无菌产品生产检验SpecificAreasofConcernsIanThrussell,MHRA,UKManufactureofsterilemedicines–AdvancedworkshopforSFDAGMPinspectors,Nanjing,November无菌产品生产检查第1页内容为接下来介绍做一个铺垫为何无菌产品不一样于其它产品什么是无菌产品GMP特殊性?一些关于无菌产品历史问题对于行业和检验员挑战是什么?最感兴趣热点问题是什么?无菌产品生产检查第2页为何无菌产品不一样于其它产品?

无菌产品意味着“完全无菌”不过即使你检测了每一桶也无法证实真正无菌历史告诉我们，当GMP执行不利时，注射没有灭菌产品时是致命!无菌产品生产检查第3页为何无菌产品不一样于其它产品?

在成品检验中是无法检测每批无菌性。经过“无菌测试”不代表该批是无菌每批无菌性能够经过一个完善“污染控制”计划和完善过程来确保。无菌产品生产检查第4页概述1最终灭菌对罐装后最终容器进行灭菌选择最低风险无菌产品生产方式

无菌过程在罐装前全部成份，产品和接触设备都要进行灭菌产品可能会被加热方式“污染控制”所破坏无菌产品生产检查第5页可能污染4种潜在污染:活细胞/微生物无活性/不可见粒子化学品热原(多数通常为内毒素)无菌产品生产检查第6页污染物–概述2微生物

温暖,养料&湿度低温,清洁&干燥环境生存环境不论哪一个环境水土壤皮肤胃&肠三类细菌(球菌,杆菌,弧菌,螺旋菌)霉菌&酵母病毒无菌产品生产检查第7页污染物–概述3无活性污染物灰尘衣物纤维漆片金属屑橡胶玻璃无菌产品生产检查第8页污染物–概述4无菌产品生产检查第9页污染物–概述5无活性污染物可转移空气中微生物，所以需要严格控制和监测GMP中要求了0.5μm和5.0μm粒子监测要求

无菌产品生产检查第10页污染物–概述6化学品以下情况可造成交叉污染:不恰当去除或错误使用清洁&消毒剂和原料混合热原假如注射会造成病人发高烧热原主要包括内毒素无菌产品生产检查第11页生产–概述1 厂房和设备设计是生产中两个主要原因，在确保优质污染控制中饰演主要角色。无菌产品生产检查第12页监测–概述1人员是无菌产品最大污染源:>80%

空气污染来自于人员环境微生物监测沉降法(连续在空气中暴露，每4小时改变下)接触盘法

(监测一些区域表面)空气采样法(在碟子上将空气取样到微生物数数来检测污染)无菌产品生产检查第13页监测–概述2再怎么监测也不嫌多–改进生产环境和…….实际上，在无菌生产过程中实施监测引入了一个污染风险!在一个设计良好无菌过程中，关键区域污染中有80%是由监测引发!良好微生物检测数据并不意味着没有问题！无菌产品生产检查第14页人员&无菌生产–Overview1以下健康问题禁止进入无菌区域大面积开口损伤或烧伤（伤风发烧时）唇疱疹严重头皮屑皮炎,湿疹晒伤(起皮)痤疮真菌/细菌感染咳嗽流鼻涕或者打喷嚏结膜炎无菌产品生产检查第15页人员&无菌生产–概述1动作-“在无菌区域特殊工作方式”着装正确衣服尺寸不能混同衣服类别(一次性&非一次性)穿戴未损坏衣服不能戴珠宝(包含结婚戒指)不能化装不涂指甲油(包含假指甲)不戴手表无菌产品生产检查第16页人员&无菌生产–概述3手套用70%异丙醇有规律喷洗手在碰到任何物体前和后都需要喷洗在继续进行操作前使双手干燥(约10秒)在进行手指微生物监测前不要对手套进行消毒损坏手套必须在无菌区域外马上替换眼睛保护在无菌区域几乎全部时间都需要配戴护目镜，不能戴在头部，配戴时不能有角度。在更衣室用异丙醇擦拭来对护目镜进行除雾允许在护目镜下配戴近视/远视镜无菌产品生产检查第17页人员&无菌生产–概述4姿势不能靠在表面上不要挤压工作服使身体远离产品身体站直以最小化破坏气流保持手臂在腰线或以上动作深思熟虑,迟缓，平滑不能奔跑防止无须要动作当不参加工艺操作时，操作者应站或坐无菌产品生产检查第18页人员&无菌生产–概述9讲话无无须要谈话不能大声呼叫除非确实需要不能经过洞口，进出口

或气闸进行交流假如打喷嚏远离产品行为不能触摸地板。当有物品跌落，假如不会产生风险话能够在日清洁结束时去除。关键区域设备在离开该区域后，在重新进入生产状态时需要再灭菌或再清洁，如有需要。如有需要使用灭菌工具。无菌产品生产检查第19页清洁&消毒–概述全部产品接触部分必须清洁，干燥然后消毒或灭菌CIP&SIP(在线清洁&在线灭菌)状态标识防止已清洁和未清洁物品潜在混同全部员工都必须时刻按照SOP定义程序进行操作无菌产品生产检查第20页制备&处理–概论1灭菌物品应经双门高压灭菌器进入无菌区验证时间间隔洗涤干燥灭菌溶液制备最终无菌灭菌培养基（蒸汽）质量好是否，是否能到达设备所需要全部部分？或不能？…无菌产品生产检查第21页英国，埃文斯医疗企业1971.04.06星期二,输液厂生产5%葡萄糖溶液批号D1192所以静脉注射液要求无菌最终无菌，115°C，30分钟德文波特事故无菌产品生产检查第22页免责申明在那时，埃文斯医疗企业是葛兰素子企业，是英国生产普通药品最大生产商之一。与埃文斯医疗企业有贸易其它企业，即使是从属企业，也决不与现有埃文斯医疗企业在操作和管理上相关联。无菌产品生产检查第23页1971.04.06 批号D1192/C生产1971.05 批号D1192/C发货1972.02.29: 在德文波特医院2名患者死亡1972.03.01: 另有2名患者在德文波特死亡1972.03.02: 另有1名患者在德文波特死亡1972.03.06: 开启调查1972.06.12: 公布最终调查汇报德文波特事故无菌产品生产检查第24页5%葡萄糖灭菌过程蒸汽1.7BarT排水口P1.7Bar115°C，1.7Bar

，30分钟T刻度盘图115°C115°C无菌产品生产检查第25页D1192/C批灭菌蒸汽1.7BarT排水P1.7Bar47°C115°C图47°CT刻度盘115°C无菌产品生产检查第26页委员会汇报中指定调查周围环境，包含生产，造成在普利茅斯大众医院德文波特部分使用了污染注射液。PresentedtoParliamentbytheSecretaryofStateforSocialServicesbyCommandofHerMajestyJuly1972主席C.M.CLOTHIER,ESQ.,Q.C.,B.C.L.,M.A.Oxon.无菌产品生产检查第27页1.委员会总结出，在埃文斯医药机构所引发这起灾难，基本原因是人为失误，源于简单疏忽和糟糕人员，工厂管理.委员会听说了在生产静脉注射液领域内技术进步不那么迫切，造成员工认为自己工作无须要。委员会认为，太多人相信无菌液体经过简单人员操作和最小化管理很轻易到达，这么观点，从任何一个角度来看都是错误。委员会认为，过去教训很轻易被遗忘，公众安全中相关这方面许多其它技术领域最终取决于工业和政府警觉。业内规则经过许可证和检验本身并不能确保相同灾难不发生。结论标准无菌产品生产检查第28页调查汇报发觉糟糕人员培训不足程序/缺乏程序没有有效批统计回顾不适当设备/设施不充分设备清洁缺乏有效仪器校验缺乏维修活动/缺乏维修日志无菌产品生产检查第29页调查汇报影响确保关键仪器功效和定时校准确保SOP正确性确保操作人员已接收培训测试和证实程序可一次次重复统计工作中真实过程验证成为基本要求无菌产品生产检查第30页消毒设备和部件时只有一个目标

明确知道全部部分负载，需承受干饱和蒸汽所需温度和所需时间无菌产品生产检查第31页预真空工艺灭菌工艺过程中，空气从腔室去除采取真空泵或其它机械系统方式，在暴露阶段开始前。此方法尤其适合于防气阀装载，如，管装，过滤和灌装机械部件无菌产品生产检查第32页无菌过程依据标准是，腔室内冷空气比输入蒸汽更重，所以冷空气将沉入腔室底部。当蒸汽进入腔室，空气将被排挤至底部排水口和出口，与冷凝水，经过蒸汽输水阀。重力位移过程无菌产品生产检查第33页平衡时间平衡时间是指，到达腔室内最小指定灭菌温度（腔内相关温度-具代表性是在排水口）和到达装载时最小灭菌温度时间差。可经过慢热窜透探测仪测量。这期间用于表明，空气去除至加热能力。无菌产品生产检查第34页无菌工艺开发EquilibrationTime

无菌产品生产检查第35页1预真空

–

高密度聚乙烯包装物料l无菌产品生产检查第36页然后……..适当预真空和预处理装载（除去空气和加热），可缩短平衡时间.经过适当装载预处理，任何表面温度测量方法可产生可接收结果。经过最小装载预处理，由高压灭菌器覆盖热窜透探测仪受影响最大。无菌产品生产检查第37页验证–培养基灌装介质灌装或过程模拟是证实专业操作者，设备，设施和系统能力。微生物生产介质（TSB或大豆胰蛋白肉汤)可代替产品标准是零污染。全部日常或计划事件必须经过培养基潜在影响评定进行模拟。培养基灌装实施以日常为基础，依据在线和/或工艺成功培养基灌装不应